DE68902764T2 - Antibakterielle zusammensetzung zur oralen verabreichung. - Google Patents

Antibakterielle zusammensetzung zur oralen verabreichung.

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Description

  • Die Erfindung betrifft eine antibakterielle Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, enthaltend Pivaloyloxymethyl-(6R,- 7R)-7[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3- [(Z)-2-(4-methylthiazol-5-yl)ethenyl]cephem-4-carboxylat(im folgenden als Substanz ME1207 bezeichnet), β-Cyclodextrin und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die Substanz ME1207 ist ein Cephem Antibiotikum zur inneren Verwendung und ist ein Arzneimittel (Prodrug), das bei oraler Verarbreichung intestin absorbiert und durch Esterase in der Intestinalwand hydrolysiert wird, wobei (6R,7R)-7[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-[(Z)-2-(4-methylthiazol-5-yl)ethenyl]cephem-4-carboxylsäure (im folgenden als Substanz ME1206 bezeichnet) mit antibakterieller Wirksamkeit gebildet wird. Diese Substanz ME1206 hat ein breites antibakterielles Spektrum gegen gram- positive und gram-negative Bakterien und ist höchst geeignet zur Behandlung und Verhinderung bakterieller infektöser Erkrangungen (cf. EP-A-175610).
  • Die Substanz ME1207 jedoch weist den wesentlichen Nachteil auf, daß bei oraler Verabreichung an einen hungrigen Emfpänger in Form einer Präparation für orale Verabreichung, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulat, feine Granule oder trockener Sirup, die Substanz ME1207 sehr niedere Absorbierbarkeit im Vergleich mit Verabreichung nach Mahlzeiten aufweist. Es ist allgemeine bekannt, daß eine Mahlzeit einer der Faktoren ist, der die Absorbierbarkeit eines Arzneimittels durch den Verdauungstrakt beeinflußt (cf. Y. Nakai und M. Hanano, "Seizaigaku (Pharmaceutics)", Nanzando). Mahlzeiten verlangern namlich die gastritische Entleerungszeit und die Passagezeit eines Arzneimittels an der Absorbtionsstelle und Erhöhen die Säuresekretion. Hierdurch wird die Absorbtion des Arzneimittels in Abhängigkeit von deren physiko-chemischen und bio-pharmazeutischen Eigenschaften erhöht oder unterdrückt.
  • Andererseits ist bekannt, daß eine fettlösliche Cephalosporinverbindung zur oralen Verabreichung in Wasser kaum löslich ist und ein Öl/Wasser Trennungsverhältnis von 100 bis 1000 hat, mit der Folge niederer Absorbierbarkeit durch den Verdauungstrakt. Es wird berichtet, daß bezüglich der Verbesserung der Absorbierbarkeit von fettlöslichem Cephalosporin die Zugabe von Cyclodextrinen, insbesondere α-Cyclodextrin in Mengen von etwa 10 bis 70 Gew.%, bezogen auf das Gewicht von Cephalosporin die Wasserlöslichkeit erhöhen kann [cf. JP-A-60-233012 und 63-20713 ("JP-A" ist eine ungeprüft veröffentlichte japanische Patentanmeldung) die dem US Patent 4,616,008 oder der EP-A-163433 entspricht].
  • Aufgabe der Erfindung ist es, eine Cephalosporinver bindung zur Verfügung zu stellen, die ein Öl/Wasser Teilungsverhältnis von weniger als 100 hat, um durch den Verdauungstrakt bei oraler Verabreichung an einen hungrigen Empfänger absorbiert zu werden.
  • Um diese Aufgabe zu lösen, wurden extensive Studien unter pharmazeutischen Gesichtspunkten durchgeführt und die folgenden Ergebnisse erreicht.
  • (1) Wenn die Substanz ME1207 einer hungrigen Person verabreicht wurde, zeigt sie schlechte Dispersibilität im leeren Magen, wodurch die Absorbierbarkeit gering ist.
  • (2) Die Dispersibilitat der Substanz ME1207 in leerem Magen und im Verdauungstrakt kann verbessert werden, indem der Substanz ME1207 mit einem Öl/Wasser Teilungsverhältnis von etwa 40 bis 60 Cyclodextrine, insbesonder β-Cyclodextrin zugesetzt wird, das kaum, im Vergleich mit α-Cyclodextrin und γ-Cyclodextrin, in Wasser löslich ist, in einer Menge von 1 bis 16 Gewichtsteilen, vorzugsweise 1 bis 3 Gewichtsteile je Gewichtsteil der Substanz ME1207 zugesetzt wird. Auf diese Weise kann die Absorbierbarkeit der Substanz ME1207 erhöht werden.
  • Um die Dispersibilität und die Absorbierbarkeit der Substanz ME1207 zu erhöhen, kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung zusätzlich beispielsweise ein ionisches oberflächenaktives Mittel wie Natrium-di-2-ethylhexylsulfosuccinat (OTP-100 NIKKOL ) oder Natriumlaurylsulfat, ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel wie Polyoxyethylen hydriertes Castoröl (HCO-60 NIKKOL ), Polyoxyethylenalkyläther (BL-9EX NIKKOL ) oder Polyethylenglycolfettsäureester (MYS-40 NIKKOL ) (die Handelsnamen der oberflächenaktiven Mittel entsprechen den von der Firma Nikko Chemicals hergestellten Produkte) oder Lecithin zugesetzt werden, das der Hauptbestandteil einer Biomembran ist und Oberflächenaktivität aufweist. Diese oberflächenaktiven Mittel werden in Mengen von etwa 1 bis 100 Gewichts%, vorzugsweise 2 bis 20 Gewichts%, bezogen auf das Gewicht der Substanz ME1207, zugesetzt. Unter diesen wird Polyethylenglycolfettsaureester vorzugsweise in Mengen von 2 bis 4 Gew.%, bezogen auf das Gewicht der Substanz ME1207 zugesetzt. Die Substanz ME1207 ist in wässriger Lösung mit einem pH-Wert von 6 oder darüber instabil. Entsprechend kann darüberhinaus eine Substanz zur Erniedrigung des pH-Wertes mit dem Ziel zugesetzt werden, die Zersetzung der Substanz ME1207 zu verhindern und ihre Absorbierbarkeit zu erhohen. Beispiele dieser Substanzen sind organische Sauren wie Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure oder Ascorbinsäure. Diese Substanzen können in Mengen von etwa 10 bis 300 Gew.%, vorzugsweise 50 bis 150 Gew.%, bezogen auf das Gewicht der Substanz ME1207 zugesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann darüberhinaus einen pharmazeutisch vertraglichen Binder, Träger, Desintegrierungsmittel, Edulkorant, Perfum, Farbstoff und/oder Gleitstoffe enthalten. Die auf diese Weise erhaltene Zusammensetzung kann beispielsweise zu Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulat, feinen Granulen oder trockenen Sirups in an sich bekannter Weise formuliert werden.
  • Die Substanz ME1207 wird einem Patienten in einer Dosis von etwa 50 bis 500 mg zwei oder dreimal pro Tag verabreicht.
  • Die folgenden Beispiele und Referenzbeispiele erläutern, beschränken jedoch nicht die vorliegende Erfindung.
    • Beispiel 1
  • 130 g der Substanz ME1207, 260 g β-Cyclodextrin und 5 g Hydroxypropylmethylzellulose wurden homogen vermischt und in üblicher Weise feucht granuliert. Getrennt hiervon wurden 60 g Laktose und 6 g leichtes Kieselsäureanhydrid miteinander homogenisiert. Diese beiden Pulver wurden gemischt und mit 6 g Magnesiumstearat versetzt. Diese Mischung wurde in üblicher Weise zu Tabletten der folgenden Zusammensetzung tablettiert:
  • Substanz ME1207 130 mg
  • β-Cyclodextrin 260 mg
  • Hydroxypropylmethylzellulose 5 mg
  • Laktose 60 mg
  • leichtes Kieselsäureanhydrid 6 mg
  • Magnesiumstearat 6 mg
  • Gesamt 467 mg
    • Beispiel 2
  • 130 g der Substanz ME1207, 130 g β-Cyclodextrin und 5 g Hydroxypropylmethylzellulose wurden homogen miteinander vermischt und in üblicher Weise feucht granuliert. Getrennt hiervon wurden 10 g Hydroxypropylzellulose mit niederem Substitutionsgrad und 150 g Zitronensäure miteinander homogenisiert. Diese beiden Pulver wurden gemischt und mit 6 g Magnesiumstearat versetzt. Die gebildete Mischung wurde in üblicher Weise zu Tabletten der folgenden Zusammensetzung tablettiert:
  • Substanz ME1207 130 mg
  • β-Cyclodextrin 130 mg
  • Hydroxypropylmethylzellulose 5 mg
  • Hydroxypropylzellulose niederen Substitutionsgrades 10 mg
  • Zitronensäure 150 mg
  • Magnesiumstearat 6 mg
  • Gesamt 431 mg
    • Beispiel 3
  • 130 g der Substanz ME1207, 130 g β-Cyclodextrin, 5 g Hydroxypropylmethylzellulose und 5 g Hydroxypropylmethylzellulose und 50 g Natrium-di-2-ethylhexylsulfosuccinat wurden homogen miteinander vermischt und in an sich bekannter Weise feucht granuliert. Gentrennt hiervon wurden 40 g Hydroxypropylzellulose niederen Substitutionsgrades und 6 g Kieselsäureanhydrid miteinander homogenisiert. Diese beiden Pulver wurden gemischt und mit 6 g Magnesiumstearat versetzt. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde in üblicher Weise zu Tabletten folgender Zusammensetzung tablettiert:
  • Substanz ME1207 130 mg
  • β-Cyclodextrin 130 mg
  • Hydroxypropylmethylzellulose 5 mg
  • Natrium-di-2-ethylhexylsulfosuccinat 5 mg
  • Hydroxypropylzellulose niederen Substitutionsgrades 40 mg
  • Kieselsäureanhydrid 6 mg
  • Magnesiumstearat 6 mg
  • Gesamt 322 mg
    • Beispiel 4
  • 130 g der Substanz ME1207, 200 g β-Cyclodextrin, 26 g Lecithin und 50 g Maisstärke wurden homogen miteinander vermischt und in üblicher Weise feucht granuliert. Getrennt hiervon wurden 50 g Laktose und 70 g Succinsäure miteinander homogenisiert. Diese beiden Pulver wurden gemischt und mit 6 g Magnesiumstearat versetzt. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde in üblicher Weise zu Tabletten folgender Zusammensetzung tablettiert:
  • Substanz ME1207 130 mg
  • β-Cyclodextrin 200 mg
  • Lecithin 26 mg
  • Maisstärke 50 mg
  • Laktose 50 mg
  • Succinsäure 70 mg
  • Magnesiumstearat 6 mg
  • Gesamt 532 mg
    • Beispiel 5
  • 130 g der Substanz ME1207, 130 g β-Cyclodextrin, 5 g Hydroxypropylmethylzellulose und 7 g polyoxyethylen hydriertes Castoröl (HCO-60 NIKKOL ) wurden homogen vermischt und in üblicher Weise feucht granuliert. Es wurden 6 g Magnesiumstearat hinzugefügt. Die gebildete Mischung wurde in üblicher Weise zu Kapseln der folgenden Zusammensetzung verarbeitet:
  • Substanz ME1207 130 mg
  • β-Cyclodextrin 130 mg
  • Hydroxypropylmethylzellulose 5 mg
  • Polyoxyethylen hydriertes Castoröl (HCO-60 NIKKOL ) 7 mg
  • Magnesiumstearat 6 mg
  • Gesamt 278 mg
    • Beispiel 6
  • 130 g der Substanz ME1207, 260 g β-Cyclodextrin, 5 g Hydroxypropylmethylzellulose, 103 g D-Mannitol, 195 g Apfelsäure und 7 g Polyethylenglycolfettsäureester (MYS-40 NIKKOL ) wurden homogen gemischt. Das gebildete Puder wurde in üblicher Weise feucht granuliert und dann zu feinen Granulen der folgenden Zusammensetzung je 700 mg verarbeitet:
  • Substanz ME1207 130 mg
  • β-Cyclodextrin 260 mg
  • Hydroxypropylmethylzellulose 5 mg
  • D-Mannitol 103 mg
  • Apfelsäure 195 mg
  • Polyethylenglycolfettsäureester (MYS-40 NIKKOL ) 7 mg
  • Gesamt 700 mg
    • Vergleichsbeispiel 1
  • 130 g der Substanz ME1207 und 5 g Hydroxypropylmethylzellulose wurden homogen vermischt und in an sich bekannter Weise feucht granuliert. Getrennt hiervon wurden 60 g Laktose und 6 g leichtes Kieselsäureanhydrid miteinander homogenisiert. Diese beiden Pulver wurden gemischt und mit 6 g Magnesiumstearat versetzt. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde in üblicher Weise zu Tabletten folgender Zusammensetzung tablettiert:
  • Substanz ME1207 130 mg
  • Hydroxypropylmethylzellulose 5 mg
  • Laktose 60 mg
  • leichtes Kieselsäureanhydrid 6 mg
  • Magnesiumstearat 6 mg
  • Gesamt 207 mg
    • Vergleichsbeispiel 2
  • 130 g der Substanz ME1207 und 5 g Hydroxypropylmethylzellulose wurden homogen miteinander vermischt und in üblicher Weise feucht granuliert. Getrennt hiervon wurden 10 g Hydroxypropylzellulose niederen Substitutionsgrades und 150 g Zitronensäure miteinander homogenisiert. Diese beiden Pulver wurden gemischt und mit 6 g Magnesiumstearat versetzt. Die gebildete Mischung wurde in üblicher Weise zu Tabletten der folgenden Zusammensetzung tablettiert:
  • Substanz ME1207 130 mg
  • Hydroxypropylmethylzellulose 5 mg
  • Hydroxypropylzellulose niederen Substitutionsgrades 10 mg
  • Zitronensaure 150 mg
  • Magnesiumstearat 6 mg
  • Gesamt 301 mg
    • Vergleichsbeispiel 3
  • 130 g der Substanz ME1207, 5 g Hydroxypropylmethylzellulose und 7 g polyoxyethylen hydriertes Castoröl (HCO-60 NIKKOL ) wurden homogen miteinander vermischt und in an sich bekannter Weise feucht granuliert. Es wurden 6 g Magnesiumstearat hinzugesetzt. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde in üblicher Weise zu Kapseln folgender Zusammensetzung verarbeitet:
  • Substanz ME1207 130 mg
  • Hydroxypropylmethylzellulose 5 mg
  • Polyoxyethylen hydriertes Castoröl (HCO-60 NIKKOL ) 7 mg
  • Magnesiumstearat 6 mg
  • Gesamt 148 mg
    • Testbeispiel 1
  • Die Dispergierbarkeit jeder Zusammensetzung gemäß obigen Beispielen 1 bis 6 und gemäß den Vergleichsbeispielen 1 bis 3 wurde in folgender Weise bewertet:
    • Testmethode:
  • 200 ml Wasser wurden in jeweils einen von 9 Elrenmayerkolben (200 ml) eingebracht und bei 37ºC gehalten. Jedes Arzneimittel wurde in einen Kolben eingefüllt und 30 min. stehen gelassen. Nach 10maligem Schütteln wurden sie weitere 10 min. stehen gelassen. Dann wurde 1 ml der Suspension 1 cm unterhalb der Oberfläche mit einer Pipette entnommen. Der gebildeten Suspension wurde 1 ml Acetonitril zugesetzt, und das Arzneimittel wurde vollständig gelost. Die Konzentration der Substanz ME1207 in der Probe wurde durch hochauflösende Flüssigchromatographie bestimmt. Wenn der Gehalt an β-Cyclodextrin in der Präparation kleiner als die zweifache Menge der Substanz ME1207 war, wurde β-Cyclodextrin zu 200 ml des Wassers zur Gleichstellung der β-Cyclodextrinkonzentrationen in allen Proben zugefügt.
  • Tabelle 1 gibt die Ergebnisse der Bestimmung der Substanz ME1207 Konzentrationen in den Suspensionen wieder. Tabelle 1 Beispiel Substanz ME1207 Konzentration in Suspension (ug/ml) Vergleichsbeispiel
    • Testbeispiel 2
  • Die Absorbierbarkeit der Zusammensetzung gemäß Erfindung wurde durch folgende Methode bestimmt:
    • Testmethode:
  • Zwei Tabletten gemäß Beispiel 1 und Vergleichsbeispiel 3 und 1,4 g Granulen von Beispiel 6, jeweils 260 mg der Substanz ME1207 enthalten, wurden zusammen mit 30 ml Wasser oral sechs weiblichen Beageln mit einem Gewicht von etwa 10 kg verabreicht. 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 und 8 Std. nach der Verabreichung wurde die Konzentration der Substanz ME1207 im Plasma jedes Tieres durch hochauflösende Flüssigchromatographie bestimmt; der Bereich unter der Plasma-Arzneimittelkonzentrantionskurve (AUC) wurde nach der trapezoidalen Methode bestimmt. Diese drei Präparationen wurden nach 24 stündigem Fasten und 30 min. nach Mahlzeiten gemäß Protokoll nach Tabelle 2 verabreicht. Zwischen den Testperioden wurde eine Ruhezeit von 2 Wochen eingehalten. Tabelle 2 Verabreichungsplan Tier Nr. Bemerkung: a: Präparation aus Beispiel 1 b: Präparation aus Beispiel 6 c: Präparation aus Vergleichsbeispiel 3 ( ): In hungrigem Zustand verabreicht
  • Tabelle 3 zeigt die Konzentrationen der Substanz ME1207 im Plasma und AUC im Fall der Verabreichung in hungrigem Zustand, und Tabelle 4 zeigt diese im Fall der Verabreichung nach Mahlzeiten. Tabelle 3 Substanz ME1207 Konzentration (uq/ml) Probe Beispiel Vergleichsbeispiel Bemerkung: Der Wert in der oberen Linie ist ein Haupt- oder Mittelwert, während der Wert in Klammern der unteren Linie S.E. ist Tabelle 4 Substanz ME1207 Konzentration (uq/ml) Probe Beispiel Vergleichsbeispiel Bemerkung: Der Wert in der oberen Linie ist ein Haupt- oder Mittelwert, während der Wert in Klammern der unteren Linie S.E. ist
  • Aus den Ergebnissen in Tabelle 3 und 4 geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen erhöhte Absorbierbarkeit der Substanz ME1207 im Fall der oralen Verabreichung an einen hungrigen Empfänger in einem Maß aufweisen, das mit dem im Fall der Verabreichung nach Mahlzeiten vergleichbar ist. Demnach ist die Verfügbarkeit der Substanz ME1207 wesentlich erhöht.

Claims (7)

1. Antibakterielle Zusammensetzung zur oralen Verabreichung mit Gehalt an Pivaloyloxymethyl-(6R,7R)-7[(Z)-2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-[(Z)-2-(4-methylthiazol-5-yl)ethenyl]cephem-4-carboxylat (im folgenden als Substanz ME1207 bezeichnet), β-Cyclodextrin und einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
2. Antibakterielle Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das β-Cyclodextrin in Mengen von 1 bis 16 Gewichtsteilen je Gewichtsteil der Substanz ME1207 enthalten ist.
3. Antibakterielle Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das β-Cyclodextrin in Mengen von 1 bis 3 Gewichtsteilen je Gewichtsteil der Substanz ME1207 enthalten ist.
4. Antibakterielle Zusammensetzung nach Anspruch 1, die eines der oberflächenaktiven Mittel Natrium-di-2-ethylhexylsulfosuccinat, Natriumlaurylsulfat, polyoxyethylen-hydriertes Castoröl, Polyoxyethylenalkyläther, Polyethylenglykolfettsäureester und/oder Lecithin enthält.
5. Antibakterielle Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das oberflächenaktive Mittel in Mengen von etwa 1 bis 100 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Substanz ME1207, enthalten ist.
6. Antibakterielle Zusammensetzung nach Anspruch 1, die eine Substanz zur Erniedrigung des pH-Wertes enthält, nämlich Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Succinsäure, Maleinsäure und/oder Ascorbinsäure.
7. Antibakterielle Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die Substanz in Mengen von etwa 10 bis 300 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Substanz ME1207, enthalten ist.
DE8989107040T 1988-04-19 1989-04-19 Antibakterielle zusammensetzung zur oralen verabreichung. Expired - Lifetime DE68902764T2 (de)

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