DD246481A5 - Verfahren zur herstellung einer zusammensetzung auf der basis eines feinverteilten wirkstoffes von geringer wasserloeslichkeit - Google Patents
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Abstract
Das erfindungsgemaesse Verfahren kann angewandt werden zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, beispielsweise von entzuendungshemmenden systemischen Wirkstoffen oder von Nahrungs- und Genussmitteln, beispielsweise von Kakao. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer derartigen Zusammensetzung, die in Wasser ohne Ausbildung eines Niederschlages dispergiert werden kann. Erfindungsgemaess wird der Wirkstoff in einem Verhaeltnis von 0,4 bis 10% mit nichtfetten Milchfeststoffen vermischt, vorzugsweise mit Magermilchpulver, und die Teilchen dieses Gemisches werden bei einer oberhalb von 40C liegenden Temperatur in Bewegung versetzt.
Description
Hierzu 2 Seiten Zeichnungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung auf der Basis eines Wirkstoffes, der eine geringe Wasserlöslichkeit aufweist und fein verteilt ist, welche Zusammensetzung zur Dispergierung in Wasser ohne Ausbildung eines Niederschlages geeignet ist. 4
Das Problem der Niederschlagsbildung oder Sedimentation eines im wesentlichen wasserunlöslichen Wirkstoffes bei seiner Rekonstitution in Wasser ist bereits seit langem bekannt. Es stellt sich mit besonderer Schärfe insbesondere dann, wenn es sich um Medikamente handelt. Der Patient, der ein Medikament einnehmen will, muß der Vorschreibung seines behandelnden Arztes folgen. Wenn bei der Rekonstitution in Wasser ein Anteil des Wirkstoffes am Boden des Glases zurückbleibt und wenn sich diesesr Vorgang mehrmals pro Tag wiederholt, besteht ein großes Risiko, daß die beabsichtigte Behandlung wirkungslos bleibt. Um diesen Nachteil zu beseitigen, sind bereits zahlreiche Lösungsvorschläge gemacht worden. Beispielsweise werden solchen pharmazeutischen Zusammensetzungen oder Nahrungsmittelzusammensetzungen Emulgatoren oder Dispergiermittel zugesetzt, welche die Überführung des Wirkstoffes in eine Suspension begünstigen. Ein Zusatz dieser Additive wird jedoch durch die Gesetzgebung nicht in allen Ländern gestattet, so daß verschiedene Präparate entsprechend den Ländern bereitet werden müssen, in denen ein Verkauf beabsichtigt wird. Andererseits erhöht dieser Zusatz den Preis der vorgesehenen Zusammensetzung.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer neuartigen Zusammensetzung auf der Basis eines fein verteilten Wirkstoffes von geringer Wasserlöslichkeit, die in Wasser ohne Ausbildung eines Niederschlages dispergiert werden kann.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung auf der Basis eines fein verteilten Wirkstoffes von geringer Wasserlöslichkeit mit den gewünschten Eigenschaften zur Verfügung zu stellen. Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung auf der Basis eines fei η verteilten Wirkstoffes zur Verfügung gestellt, das den Nachteil überwinden läßt, einen Zusatzstoff in eine Zusammensetzung einbringen zu müssen, die zur Dispersion in Wasser vorgesehen ist, wobei gleichzeitig die Dispergierbarkeit in Wasser verbessert wird. Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung auf der Basis eines fein verteilten Wirkstoffes von geringer Wasserlöslichkeit, die in Wasser ohne Ausbildung eines Niederschlags dispergiert werden kann, in welchem Verfahren der Wirkstoff in einem Verhältnis von 0,4 bis 10Gew.-% mit fettfreien Milchfeststoffen, vorzugsweise mit Magermilchpulver, vermischt wird und die Teilchen dieses Gemisches bei einer über 40°C liegenden Temperatur in Bewegung gesetzt werden.
Gemäß der Erfindung ist es wichtig, daß die Bewegung der Teilchen des Gemisches gleichzeitig mitderthermischen Behandlung erfolgt.
Die Art des behandelten wasserunlöslichen Wirkstoffes ist nicht kritisch. Es kann sich um jede pulverförmige Substanz handeln, die im wesentlichen im Wasser unlöslich ist und die in Form einer Dispersion in Wasser verwendbar ist. Hierbei kann es sich umeinen pharmazeutisch wirksamen Stoff oder um eine für Nahrungsmittelzwecke verwendbare Verbindung handeln. Als pharmazeutisch wirksamer Stoff werden insbesondere entzündungshemmende systemische Wirkstoffe in Betracht gezogen, wie jene, die Gegenstand der DE-OS 2537 070 sind, oder deren Homologe, insbesondere das als Tenoxicam bezeichnete Produkt, oder jene Wirkstoffe, die Gegenstand der US-PS 3591 584 sind, oder deren Homologe, insbesondere Piroxicam. Als Nahrungsmittelwirkstoff wird erfindungsgemäß vorzugsweise Kakao oder Johannisbrot verwendet. Unter feinverteilt werden Teilchen verstanden, die Abmessungen zwischen etwa 0,2 und 40 Mikron (/im) aufweisen. Das Problem der Sedimentation von schwach wasserlöslichen Produkten wird noch vergrößert, wenn Produkte mit einem hohen spezifischen Gewicht verwendet werden. Dies ist insbesondere bei dem vorstehend genannten Tenoxicam der Fall. Der Wirkstoff lagert sich somit noch rascher am Boden des Behälters ab, wodurch das Risiko einer falschen Dosierung noch vergrößert wird. Überdies ist bei pharmazeutischen Wirkstoffen auch bereits bekannt, daß diese bei den Patienten Magenbeschwerden hervorrufen können. Es ist bereits vorgeschlagen worden, Milchpulver zu verwenden, um diese Unverträglichkeit zu dämpfen. Vorzugsweise wird sofortlösliches Magermilchpulver mit einem Wassergehalt zwischen 2 und 4% verwendet. Im Verfahren gemäß der Erfindung ist die Temperatur, bei welcher die Teilchen des Gemisches in Bewegung versetzt werden, kritisch. Wenn nämlich die Temperatur zu niedrig ist, tritt das Phänomen des „Einfangens" oder der „Adsorption" des Wirkstoffes durch das Milchpulver nicht ein. Ist hingegen die Temperatur zu hoch, wird ein „Anbrennen" des Milchpulvers gefördert. Vorzugsweise liegt die Behandlungstemperatur zwischen 60 und 90°C· Wenn Kakao der Wirkstoff ist, wird vorzugsweise die Gesamtmenge des sofortlöslichen Magermilchpulvers mit dem Kakao direkt vermischt; es werden somit 5 bis 10Gew.-% Kakao mit dem Milchpulver vermischt.
Wenn der Wirkstoff eine Substanz mit pharmakologischer Aktivität ist, wird diese in einem Verhältnis von 0,4 bis 10Gew.-% mit dem Milchpulver vermischt, und anschließend wird soviel Magermilchpulver zugesetzt, bis eine Wirkstoffkonzentration von 0,1 bis 1 Gew.-% erreicht wird.
Nach dieser Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in zwei Stufen vorgegangen: in der ersten Stufe wird der Wirkstoff mit einem Teil desMilchpuivers vermischt, und das Gemisch wird der Wärmebehandlung unterzogen, und in der zweiten Stufe wird die Ergänzungsmenge des Milchpulvers zugefügt, um die gewünschte Wirkstoffkonzentration zu erzielen. Es versteht sich, daß die angewandte Ausführungsform für den Nahrungsmittelwirkstoff in Betracht gezogen werden kann und umgekehrt.
Neben der Temperatur der Behandlung ist es gemäß der Erfindung von Bedeutung, die Teilchen des Gemisches in Bewegung zu versetzen; diese Teilchen werden entweder einer rohen und kurzen oder einer sanften und langen Behandlung unterzogen. Gemäß der ersten Ausführungsform werden die Teilchen des Gemisches mit Hilfe eines mechanischen Mittels in Bewegung versetzt, vorzugsweise mit einer elektrischen Flügelmühle, beispielsweise mit einer elektrischen Schlagkreuzmühle. Diese Behandlung dauert von 15 bis 120 Sekunden; in Anbetracht der Erhitzung des Motors erfährt das^Gemisch eine gleichzeitige thermische Behandlung bei einer Temperatur zwischen 60 und 900C.
Gemäß der zweiten Ausführungsform wird dasGemisch mit einem Rührmittel in Bewegung versetzt, beispielsweise mit einem Magnetrührer. In diesem Fall wird das Gemisch derTeilchen in ein Wasserbad bei einerTemperatur von 50 bis 800C eingebracht, und die Behandlung-dauert von 15 bis 120 Minuten.
Wird entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren gearbeitet, so erhält man ein Pulver, in welchem die Milchteilchen wenigstens zum Teil die Wirksubstanz eingekapselt haben, wodurch bei der Rekonstruktion in Wasser eine Suspension erzielt wird, die während einer deutlich längeren Zeit ausreichend stabil bleibt als sie zur Einnahme der genannten Suspension vorgesehen ist. Es ist auch anzumerken, daß sich das erhaltene Pulver gut zu einer Lagerung für eine Zeitdauer eignet, die jener des Milchpulvers allein äquivalent ist.
Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf das gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltene Produkt. Dieses Produkt liegt in Form eines Pulvers oder von Tabletten vor. Im Falle eines Nahrungsmittelwirkstoffes wird die Pulverform bevorzugt, wogegen im Falle eines pharmazeutischen Wirkstoffes das Produkt meistens in Form von Tabletten vorliegt. Unabhängig davon, ob das Produkt in Form eines Pulvers oder von Tabletten vorliegt, kann es zusätzlich jedes in der Technik bekannte Additiv enthalten, beispielsweise Aromatisierungsmittel, Süßungsmittel wie verschiedene Zucker, Aspartame und andere oder alle bekannten und in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendbaren Exzipientien, wie jene, die beispielsweise in entzündungshemmenden Zusammensetzungen verwendet werden. Die Menge dieser verwendeten Additive ist jene, die in der Technik hierfür bekannt ist.
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.
In der nachfolgenden Beschreibung wird auf die Beispiele und auf die Zeichnung Bezug genommen, in welchen die Fig. 1 und 2 die Sedimentation in Abhängigkeit von der Zeit darstellen, analysiert mit einem Sp'ektrokolorimeter und nach dem Imhof-Test.
27 g sofortlösliches Magermilchpulver werden zusammen mit3g Kakaopulver, das 17% Lipide enthält, in eine elektrische, rasch laufende Flügelmühle eingebracht. Nach 90 Sekunden Betriebsdauer beträgt die Temperatur des Pulvers 82°C; die Primärstruktur des Milchpulvers, obwohl stark modifiziert, ermöglicht ein rasches Auflösen in Wasser und verleiht dem Kakao die Fähigkeit, einen deutlich längeren Zeitraum in Suspension zu bleiben als in der Vergleichsprobe.
Um diesen Zeitraum darzustellen, wird ein Sedimentationstest am Spektrokolorimeter ausgeführt. Das Prinzip dieses Versuches beruht auf der Messung der Lichtintensität eines Lichtstrahles, der nach Durchdringen des zu überprüfenden Musters reflektiert
Der Faktor L bezeichnet diese reflektierte Lichtintensität. Das verwandte Spektrokolorimeter, nämlich ein Apparat PYE-UNICAM Mod. SP-8/100, wird mit Vollmilch geeicht und dieser der Wert L = 100% zugeteilt. Der Wert L = 0 würde das vollständige Fehlen einer Reflexion anzeigen, nämlich mit einem schwarzen Körper. Dereinfallende Lichtstrahl hat eine Wellenlänge von 546 nm.
Die Fig. 1 zeigt die Änderung des Faktors L in Abhängigkeit von der Zeit für die Vergleichsprobe (Kurve a) und für das Beispiel 1 (Kurve b). Die Vergleichsprobe enthält 10% Kakao mit sofortlöslichem Magermilchpulver, gemischt in der Kälte. Das Gemisch gemäß dem vorliegenden Beispiel enthält die gleiche Kakaomenge, ist aber gemäß der Erfindung behandelt worden. Ein kleiner Wert L zeigt an, daß die Teilchen in Suspension vorliegen, wogegen ein hoher Wert L eine Sedimentation anzeigt. Für die Vergleichssubstanz ist deutlich ein rascher Anstieg des Wertes von L zu ersehen, wogegen für das Muster gemäß Beispiel 1 der Faktor L sich nur sehr wenig ändert. Im ersten Fall tritt somit eine rasche Sedimentation des Kakaos ein, wogegen für das Muster gemäß der Erfindung nach Ablauf von 2 Stunden nur eine sehr geringe Sedimentation vorliegt. Der Imhof-Test ermöglicht gleichfalls, die Sedimentation eines in Suspension befindlichen Produktes aufzuzeigen. In diesem Fall werden 100g des trockenen Materials mit 900 ml Wasser vermischt, und die Sedimentation S wird in ml in einem spitz zulaufenden Proberöhrchen bestimmt. Die Fig. 2 zeigt die Ergebnisse dieses Versuches für die Vergleichssubstanz (Kurve a) und für das Muster gemäß der Erfindung (Kurve b). Der Unterschied ist besonders deutlich: Die Vergleichssubstanz wird zu einer Sedimentation von 40% nach 5 Stunden, wogegen die Sedimentation nur 10% für das Muster gemäß der Erfindung beträgt.
90g sofortlösliches Magermilchpulver und 10g Kakaopulver werden gleichzeitig in einen Glasbehälter eingebracht, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet ist, der mit einer Geschwindigkeit von 180 Umdrehungen je Minute umläuft. Das Ganze wird in einem Wasserbad von 600C thermostatisiert und unter den angegebenen Bedingungen 20 Minuten lang gerührt. Das erhaltene Produkt hat praktisch seine Struktur beibehalten, doch wird im Zuge der Rekonstitution in Wasser der unlösliche Kakao wie in Beispiel 1 in Suspension gehalten.
3g Tenoxicam werden mit 27g sofortlöslichem Magermilchpulver unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen behandelt. Nach 90 Sekunden Behandlung wird eine Temperatur von 85°C gemessen, und es wird ein sehr homogenes und feines Pulver erhalten. Durch trockenes Mischen von 4g dieses Pulvers mit 96g sofortlöslichem Magermilchpulver wird ein granuliertes gelb/cremefarbenes Präparat erhalten, das 20mg Tenoxicam je Dosis von 5g (therapeutische Dosis) mit der Besonderheit einer vollkommenen Beständigkeit der Suspension bei der.Dispersion des Präparats in Wasser enthält. Der durch die starke Verteilung des bitteren Wirkstoffes hervorgerufene bittere Geschmack kann durch die Verwendung von Aspartame (25mg/Dosis), eines Aromatisierungsmittels (10mg Vanillin/Dosis) und von ungefähr 1 % eines Geliermittels (Carboxymethylcellulose) abgeschwächt werden.
In der unbehandelten Vergleichsprobe ist das Tenoxicam zu 45% nach 15 Minuten und zu 95% nach 30 Minuten ab der Bereitung der Suspension in Wasser sedimentiert.
8g Piroxicam (Teilchengröße zwischen 0,2 und 4/xm) werden mit 92g sofortlöslichem Magermilchpulver in einen Glasreaktor eingebracht. Nach 20 Minuten langer Behandlung unter mildem Rühren mit dem Magnetrührer (wie im Beispiel 2) in einem Wasserbad bei 7O0C erhält man ein stark gefärbtes granuliertes Gemisch, das nach üblichem trockenem Vermischen mit 600g sofortlöslichem Magermilchpulver und 300g mit Formol kondensiertem Casein nach üblichen Methoden tablettiert wird, wobei eine Tablette von 2,5g einen Gehalt von 20 mg feinverteiltem Wirkstoff aufweist.
Das Inberührungbringen der Tablette mit Wasser führt zu einer raschen Ausbildung einer Dispersion, und der gefärbte Wirkstoff sedimentiert nicht, selbst nicht nach längerer Zeit. Wie im Beispiel 3 wird ein Süßungsmittel und ein Aromatisierungsmittel verwendet.
In allen vorstehend angeführten Beispielen betrug der Wassergehalt des sofortlöslichen Magermilchpulvers 3,5%.
Claims (9)
- Erfindungsanspruch:1. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung auf der Basis eines feinverteilten Wirkstoffes von geringer Wasserlöslichkeit, die in Wasser ohne Ausbildung eines Niederschlages dispergiert werden kann, gekennzeichnet dadurch, daß man den Wirkstoff in einem Verhältnis von 0,4 bis 10Gew.-% mit fettfreien Michfeststoffen, vorzugsweise mit Magermilchpulver, vermischt und daß man die Teilchen diese Gemisches bei einer Temperatur von über40°Cin Bewegung versetzt.
- 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß der Wirkstoff aus einer Gruppe ausgewählt wird, die aus Kakao und Johannisbrot und einem pharmazeutischen Wirkstoff wie einem entzündungshemmenden systemischen Wirkstoff besteht.
- 3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß der entzündungshemmende systemische Wirkstoff aus der aus Tenoxicam, Piroxicam und deren Homologen gebildeten Gruppe ausgewählt wird.
- 4. Verfahren nach einem der Punkte 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Teilchen des Gemisches bei eienr Temperatur von 60 bis 90°C in Bewegung versetzt.
- 5. Verfahren nach einem der Punkte 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man ein sofortlösliches Magermilchpulver mit einem Wassergehalt von 2 bis 4% einsetzt.
- 6. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man 5 bis 10% Kakao mit dem Magermilchpulver vermischt.
- 7. Verfahren nach einem der Punkte 2 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß man 0,4 bis 10Gew.-%des pharmazeutischen Wirkstoffes mit dem Magermilchpulver vermischt und anschließend soviel Magermilchpulver zusetzt, daß man eine Wirkstoff konzentration von 0,1 bis 1 Gew.-% erreicht.
- 8. Verfahren nach einem der Punkte 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Teilchen des Gemisches mit einer elektrischen Flügelmühle 15 bis 120 Sekunden lang in Bewegung versetzt.
- 9. Verfahren nach einem der Punkte 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Teilchen des Gemisches mit Hilfe eines Mittels für ein mäßiges Rühren während einer Zeit von 15 bis 120 Minuten in Bewegung versetzt.
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