DE1617369A1 - Zur Zahnpflege verwendbare Stoffzusammensetzung und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Zur Zahnpflege verwendbare Stoffzusammensetzung und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Inabesonder· siebt die Erfindung oral verabreiohbar·
Stoffzusammensetzungen vor, die löslich·, ungiftig· und schmackhaft· komplex· Assoziationen von Kalziumzuckerpbospbaten
und an organ is ob «in Kalziumpboaphat zweoks Verhinderung
der Wirkung kariogener Nahrungsmittel auf die Zähne enthalten. Der Begriff "kariogene Nahrungsmittel1·, welcher
bier verwendet wird, bezeichnet ein Lebensmittel, das aus einem Kohlehydrat hergestellt ist oder dieses enthält.
Einige Faktoren, die den kariogenen Effekt betreffen,
sind in der Zahnheilkunde allgemein anerkannt und akzeptiert worden. Unter diesen sind folgende die Hauptfaktoren:
1. Bakterien, welche Säuren erzeugen (z.B. Bakterien der Art Iacto-bacillus, welche Milchsäure erzeugen), sind
bei vorherrschender Zahnkaries in großer Anzahl in der Mundhöhle vorbanden.
2. Teilchen kariogener Nahrungsmittel, die auf die Zahnoberfläche
einwirken, sorgen für ein günstiges Substrat zur Säurebildung in der Mundhöhle.
3. In der Mundhöhle gebildete Säuren greifen einige der wesentlichen Bestandteile der Zähne, insbesondere
Hydroxyapatit (ein Kalsiuephoephat, das den Großteil dta
Zabnaobmelaee bildet), an und 1σ*·#η tie auf, wobei sit
di· Zähne für Erosion und lari·· anfälliger naohen.
BADORH3/NAL
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Säuren ergibt slob aus dem direkten trad gewöhnlich fortgesetztem Kontakt zwischen den Säuren und der Zabnoberflache.
Sie Autoritäten auf diesem Gebiet stimmen hinsichtlich des genauen Mechanismus des karlogenen Effektes nicht vollständig
überein, aber es ist bekannt, daß diese Sturen Im Hund oder in vitro eine Erweichung und Erosion des Zahnschmelzes
verursachen - ein destruktiver Prozeß, der ein Vorläufer der Zahnkaries 1st.
Es ist ebenfalls bekannt, daß der kariogene Effekt
dieser Säuren bei Anwesenheit gewisser Substanzen, welche hier als "kariostatisohe Substanzen" bezeichnet werden,
verhindert wird. Einige kariostatisohe Effekte, die in der Zahnheilkunde anerkannt worden sind, sind folgende:
1. Lösungen, die bestimmte lösliche anorganische Phosphate, z.B. Natrium- oder Ammoniumphosphat,
enthalten, verhindern Säureangriffe·
2. Metastabile Lösungen, die sowohl gelöstes Kalzium als auch Phosphat enthalten, härten
wieder einen duroh Säure erweichten menschlichen Zahnsohmelz; PIuorid beschleunigt diesen Prozeß. -
Diese karlostatisohenEffekte sind dafür bekannt,
daß sie in Kund oder in vitro stattfinden und, während der Mechanismus ungewiß ist, vollzieht sich dort offenkundig
eine lokale pbysikaliecb-cbeBieobe Reaktion, an der die
karioatatisoht Substanz und dl·Zahnobtrfläch« beteiligt
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sind. Aus dies·« Grunde kann die größtmögliche Verhinderung
der Zahnkaries dann erwartet werden, wenn karioetatieohe
Substanzen gleichzeitig ait den kariogenen Substanzen der Zahnoberfläohe zugeführt werden.
Idealerweise sollten daher kariostatisohe Substanzen
kariogenen Nahrungsmitteln einverleibt werden. B*ur dann können
Bio aariohtigen Ort zur richtigen Zeit gegenwärtig sein,
um den kariogenen Effekt am erfolgreichsten zu verhindern. Nichtsdestoweniger ist offensichtlich, daß die kariostatiecben
Substanzen, da ja eine zeitliche Verzögerung zwischen der Aufbringung der kariogenen Nahrungsmittel auf die Zähne,
der Säurebildung in der Mundhöhle und den Einsetzen des kariogenen Effektes vorhanden ist, ebenfalls wirkungsvoll
sein müssen (obgleich mit geringeres als den größtaögliohen
Hutβen), wenn sie den Zähnen in Zahnpasten und anderen
ηioht-kariogenen Irägersnbstanzen zugeführt werden.
Aus dea einen oder anderen arund können die' meisten
(wenn nioht alle) der eheaale bekannten kariostatisohen Substanzen für die Einverleibung in Nahrungsmittel nioht in Betracht
gezogen werden. So haben fluoride einen bekannt kariostatisohen
Effekt, sind aber in allgemeinen toxisch und ihr Konzentrationegrad in Fabrungsaitteln auß genau und sorgfältig
kontrolliert werden. Die Toxieität der Fluoride ist wieder ein or und, warum die Fluoridierung von Trinkwasser welche
auf einen praktisch unendlich kleinen Fluoridgehalt
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hinausläuft (t p.p.m.) - keine allgemeine Annahme erfahren
hat. Die löslichen Phosphate von u.a. Natrium, Ammonium und Magnesium wiederum sind wegen ihres starken und eigentümlichen
Geschmackes nicht zufriedenstellend. Es ergibt sioh, daS die geschmacklichen Eigenschaften abträglich beeinflußt
werden, wenn diese Verbindungen in Nahrungsmitteln in karlostatisoh
wirksamen Konzentrationen vorhanden sind. Gleichfalls haben stabile formen von Kalziumphosphat - die unter gewissen
Bedingungen möglicherweise wirktam sind - zwei Nachteile,
welche geeignet sind, deren erfolgreiche Verwendung in Lebensmitteln zu verhindern:
(1) sie haben, wie z.B. Natriumpbosphat, einen unangenehmen
Geschmack, x
(2) sie sind in Wasser unter physiologischen Bedingungen des pH-Wertes nur geringfügig löslich.
Aktz. C 27 415 IVa/50b) beinhaltet eine Diskussion des
kariostatisohen Verhaltens von bestimmten Substanzen, u.a. der
Kalziumsalze von Zuokerphospbaten, welche löslich, ungiftig und
schmackhaft sind und nicht durch die Nachteile der vorher bekannten kariostatisohen Substanzen gekennzeichnet sind.
Rohe Kohlehydrate beinhalten fast beständig Kalzium und Phosphor in Form einer Assoziation von sowohl
organischen ale auch anorganischen Kalziumphosphaten. Z.B. enthalten Zuokerrohrbalee und Zuoktrrüben etwa 0,15 Gew.Ji
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Kalzium und etwa 0,15 Gew.5* Phosphor (die Prozentsätze beziehen
sieb auf das Gewicht der Saccharose, die sie enthalten). Der Großteil dieses Kalziums und Phosphors ist wasserlöslich
und etwa ein Drittel des Phosphors liegt in Form organischer Phosphate vor.
Mehr als 95 1· der jeweils natürlioh vorkommenden
Kalzium- und Phosphorkomponenten werden während der Herstellung von raffiniertem Zucker entfernt. Ähnlich hohe
Prozentsätze an Kalzium und Phosphor geben während der Veredelung von Weizen zu Weißmehi: verloren. Veredelte Kohlehydrate
werden im allgemeinen für kariogener angesehen als
unverarbeitete Kohlehydrate und ein Grund dafür liegt möglicherweise im Verlust von Kalzium und Phosphor, welcher
während des Raffinationsprozesses auftritt.
Bs wurde nunmehr gefunden, daß kariostatisohes
Kalzium und Phosphat durch eine komplexe Assoziation von Kalziumzuckerphosphaten und anorganischem Kalziumphospbat
hergestellt werden können, die einige Eigenheiten aufweist, die sieb von denen der Einzelkomponenten merklich unterscheiden
. Diese Kombination von Verbindungen ist löslich, ungiftig und sobmaokbaft und kann kariogenen oder
ungiftigen Trägersubstanzen einverleibt werden, ohne das Aroma oder andere Eigenschaften der frägersubstans
merkbar su beeinflussen. Wenn die Kombination raffinierten
KoblebTdratnabrungemitteln sugesetit wird, reichert sie diese
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it
Nahrungsmittel mit Kalzium und Phosphor in einer löslichen,
gesobmaoklosen Form an, die derjenigen ähnlich ist, in der
diese Elemente in rohen Kohlehydraten -vorkommen.
Assoziationen in wässerigen Lösungen, ionisierte Arten eingeschlossen, können von relativ einfacher Komplexbildung
bis zu komplizierten ionischen Wechselwirkungen reioben, wie sie in komplexer Coacervation und komplexer
Flocculation vorkommen. Diese letzteren Weohselwirkungepbänomena
sind bis jetzt nur in geringem Ausmaß begriffen worden, aber man glaubt, daß sie in bobem Grad von Faktoren,
wie pH, Konzentrationen der wecbseIwirksamen Species (sowohl
absolut als auob relativ), der Ionenstärke und der Eigentümlichkeit der Wechselwirkung abhängen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf eine oral verabreiobbare Stoffzusammeneetzung, die eine
karlostatisob wirksame Menge einer löslichen, ungiftigen und schmackhaften kariöstatlachen Substanz In inniger
Mischung mit einer Tragersubstanz dafür enthält, wie im
folgenden beschrieben wird: die kariostatisobe Substanz
besteht aus einer komplexen Assoziation von zwei Komponenten (a) und (b), wobei die Komponente (a) aus einem oder mehreren
Kalziumzuokerphospbaten und die Komponente (b) aus einem
anorganischen Kalslumphoepbat besteht; die besagte Assoziation
1st dergestalt, daß wenigstens 2 Gew.* der Komponente (b),
bezogen auf da« Gewicht der Komponente (a), in Wasser unter
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den Uagebungsbedlngungen, wenn das sur G an «se aufgelöste
laliiUBEuokerphospbat und das mnorganisohe lalEiuaphospbat
5 Ttilt pro 100 Gewichteteil· Wasser übersteigen, löelioh
sind.
fragersubstanzen für den erfindungsgeaäßen Zweck
können kariogen oder nioht-kariogen sein und werden aas
Zahnpasten, Zahnpulvern, flüsβigen Zabnpflegeaitteln, Mundwässern,
eßbaren pharaaseutischen Präparaten (b.B. prophylaktische
Tabletten und Lutechpastillen)» HabrungMitteln
oder Getränken ausgewählt.
Die kariostatisohaaSubatansen und Ihre Herstellung
Wie weiter unten naher ausgeführt werden wird, können die komplexen kariostatischen Substaneen, welobe
Gegenstand dar terliegeaden Erfindung sind» nur durch beet
Ih te Verfahren hergestellt werden, deren Auswahl i«
Hinblick auf ihr« loaponenten aus den bestehenden Wissenssohat«
niobte_rsiohtlioh ist.
lalmiuaeuokerphoephate sind bekannte Verbindunfen,
daran Herstellung u.a. ton Veuberg in der deutsohen Patentschrift
Ir. 247 809 beschrieben wurde. Pur Tergleiohssweoke
■it den komplexen Produkten, die Gegenstand der rorliefenden
Erfindung sind, wurde ein laliiuesaoobarosephoipbatprodukt
■ittels dar Phosphorylierunfseethode, die in diaier dautsohen
Patentschrift beschrieben ist, hergestellt und «i wird
la folgenden darauf al* Produkt (A) Besag fenomen.
/ BADORiGlNAL
161739S
Bei Anwendung übliober Verfahren wurde gefunden, daß die Teilanalyse einer bestimmten Menge von Produkt (A)
wie folgt war (die Prozenzangaben bezieben siob auf das
Trockengewicht des Produktes):
Kalzium 8,1 ji
anorganischer Phosphor 0,05 fi
Das Produkt enthält so nur etwa 0,25 fl des Trockengewichtes
eines anorganischen Kalziumphospbats. Es ist in Wasser leicht löslich und die Lösung ist in fast allen
Konzentrationen stabil.
Wenn Polyhydroxyverbindungen, wie Zucker, phospboryliert
werden, kann jede oder eine Anzahl der Hydroxylgruppen wahrscheinlich verestert werden und - wie im folgenden gezeigt
wird - ist die Saoobarosepbosphatkomponente des Produktes (A) außerordentlich komplex.
Zonenäektrophorese (Papier) ist ein wichtiges Verfahren,
welches angewendet wurde, um die Identifizierung sowohl der Komponenten des Produktes (A) als auob der gemäß
der vorliegenden Erfindung verwendbaren komplexen karios*atisoben
Substanzen zu unterstützen. Das Verfahren kann mit einer Vielzahl von Puffern, pH-Werten, Konzentrationen
und Spannunfigradienten durchgeführt werden. Sie relative
Btwtgliobkeit der verschiedenen Komponenten bangt von diesen
Parametern ab und typiaobe Bedingungen, welobe für
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zweckmäßig gefunden wurden, sind folgende:
in Wasser, pH = 6,0
Die Lokalisierung der Komponenten am Papier naoh dem Trooknen wird zweokmäßlg durch Anwendung eines Ammoniummolybdatreagens
angezeigt, das in Gegenwart von Phosphat eine Blaufärbung ergibt.
Sie fig. 1 und 2 der Zeichnung zeigen vergleichbare
elektropboretische Muster, wenn eine Anzahl von verschiedenen
Produkten - Produkt (A) und einige komplexe Produkte (Z), (T) und (Z), welche im folgenden beschrieben
werden - der Elektrophorese in gleichen Mengen (bei Anwendung der ob-igen Bedingungen) unterworfen wird· Es zeigt
sioh, daß jedes Produkt ein charakteristisches Muster von
elektrophoretischen Banden besitzt, welobes dazu dient,
es von den anderen Produkten zu unterscheiden.
Die Methoden, welche zur Charakterisierung der vor- . sohiedenen Banden angewendet wurden, umfassen die herkömmliche
Analyse, Chromatographie, Infrarotspektropbotometrie,
Neutronenaktivierungsanalyse, die Bestimmung der Pormelgewiohte
und dl« BestInnung der Natur der anorganischen
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Phosphate, die siob ergeben, wenn die Substanzen bei 8000C
kalEiniert werden, mittels Runtgenstrahlenbeugung.
Soloherart wurde nachgewiesen, daß die Banden, die
in der Zeichnung nit 1 bis 4 numeriert Bind, in allen
Fällen für verschiedene Saooharoeephosphatkomponenten
typisch sind. Die allgemeine Bestätigung dieser Tatsache ergibt sioh durch Elulerung dieser Banden von derelektrophoretisohen
!Trennung, gefolgt durch kontrollierte Hydrolyse in wässeriger lösung (durch Säuren, Alkalien oder
Enzyme), un freies anorganisches Phosphat und die freien Zucker oder deren Hydrolyseprodukte zu erhalten*
Die detaillierten Bestimmungen, die an den Saccharosephosphatkomponenten
durchgeführt wurden, lassen vermuten, daß für das besondere Produkt (A) die tier Banden 1 bis 4
von den folgenden Arten des Saocharoeephosphats, das in
besonderen Verhältnissen vorbanden let, herzustammen scheinen.
Sie Bande 1 starnet von etwa 2 Jt dee Gesaattrookengewichtes
des Produktes und sobelnt aus Sieaoobaroeephosphatanionen
der Type
0
Ii
R-O-P-O - E (I>,
Ii
R-O-P-O - E (I>,
o ■·■.' ■ ' ■ - V-- -
BU bestehen, worin R da· Saooharoseeolekül weniger einer
Hydroxylgruppe bedeutet.
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Die Bande 2 stammt aus etwa 64 £ des Geeamttrockengewiobtes
dee Produktes und echtint aus Saoobarosenonopbospbatanionen
der Type
β
R-O-P-O (II)
R-O-P-O (II)
zu beeteben, wobei R wieder das SaoobaroseBolekül weniger
einer Hydroxylgruppe bedeutet. Die Saocbaroeeaonophpspbatanionen
eobeinen an die Stelle der Glukose-2 Stellung des
Saoobaroseaoleküls zu treten.
Die Bande 3 stammt aus etwa 20 i» des Gesaattrookengewiobtes
des Produktes und sobeint aus einer Misobung der
xwei Saoobarosepbospbatanionen zu besteben, wobei eines
davon,ein Saoöbaroseaonopbospbatanion ibnliob der type (II)
und das andere ein zyklisches Saccbaroeeaonophospbatanion
der Type
Cm)
ist, wobei R* das Saoobarosevolekül weniger zwei Hydroxylgruppen
bedeutet.
Die Bande 4 βtarnt au« etwa 14 t des Oeeaettrooktngewiobte·
des Produkte· und soheint au· Saoobaroseaono-
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phosphatanionen äbnlioh der Type (II) zu besteben. In
diesem Falle scheint die Pbosphatgruppe an die Stelle der
Fruktose-6 Stellung des SaooharosemolekUls zu treten·
Es veretebt sich, daß diese Banden sieb niobt notwendigerweise
auf die einfachen reinen Verbindungen bezieben. Beispielsweise können sie in einigen Fällen aus
mehreren isomeren Saoobarosepbosphaten besteben. Die Komplex!·
zität des Fbosphorylierungsproduktes hat eine rolletändige
Identifizierung der Molekularstruktur jeder Komponente verhindert.
Methoden, um spezifische efazelne Zuckerphosphate
herzustellen sind bekannt, sind jedoch zu teuer, um kommerziell
angewendet werden zu können. Dies ergibt sioh aui der
Tatsache, daß die selektive Veresterung von Zuckern nur möglich 1st, wenn besondere Methoden angewendet werden, z.B.
Methoden, die die Verwendung von Enzymen oder die Reaktion von substituierten Pboepborylohloriden mit Zuokermolekülen,
die gesohützte Hydroxylgruppen in entsprechenden Stellungen tragen, umfassen·
Ss ist bekannt, daß anorganische Kalzium-ortopbosphate
entweder in Wasser relativ unlöslich sind oder sioh darin
inkongruent lttstn (d.h. die Lösung ist von tlntr Reaktion
begleitet). Sin Beispiel für inkongruintt Lösung ist duroh
Monokal*iu«pbospbat gegeben, das siob in Wasser löst, aber
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dann einer Hydrolyse unterliegt, wobei sieb das weniger
lösliche Dikalziumphosphat bildet. Im allgemeinen wurde gefunden, daß längere Behandlung jedes KalziumprtbophasphateB
mit einem Überschuß an Wasser zur Bildung eines unlösliohen
Apatits führt.
Andererseits ist bekannt, daß Kalziumzuokerphospbate
eine vergleichsweise hohe löslichkeit in Wasser besitzen. Diese höbe Löslichkeit ist wahrscheinlich auf die hydrophile
Natur des Zuokeranteils zurückzuführen, die den Phosphatgruppen
anhaftet. Allgemein kann gesagt werden, daß, je höher das Verhältnis von Hydroxyl zu Phosphat im Zuokermolekül
ist, desto höher die Wasserlöslichkeit des Salzes iet. Zum Beispiel sind die Kalziumsalze der Saocharosemonophospbate
in Wasser außerordentlich löslich, die Grenze ihrer löslichkeit ist offensichtlich nur durch den sehr
großen Viskositätsanstieg,der bei hohen Konzentrationen
(z.B. Lösungen, die mehr als etwa 250 g Salz pro 100 g Wasser enthalten) vorkommt, gezogen. Die Kalziumsalze der Glukosemooopbtsphate
sind ebenfalls in. Wasser leicht löslich, jedoob etwas weniger gut als die Salze der Saoobarosemonophospbate.
Jedoob sind die Kalsiuasalze der Hexosed!phosphate,
z.B. Fruktοae-1,6-d!phosphat, «rbebliob weniger löslioh,
Wenn ein Produkt, das im wesentlichen aus Kalzium saoobarostphoaphaten
besteht, durch Zerkleinerung
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innig nit einem anorganischen Kalziumpbosphat vermischt
wird, zeigt das entstandene Material ein Löslichkeitsverhalten
in Wasser, das siob nioht merklich von den bekannten
Verhaltensweisen der Komponenten unterscheidet« Sie Kalziumsaooharosephosphatkomponente
lust sich auf und die anorganische Kalziumpbosphatkomponente bleibt entweder ungelöst oder
löst sioh anfänglich, üb schließlich ausgefällt zu werden.
Das anorganische Kalzlumphosphat kann durch Ansäuern
dieser wässerigen Mischung gelöst werden, aber es wurde überraschenderweise gefunden, daß - wenn die Konzentrationen
der beiden Komponenten Innerhalb der weiter oben definierten Grenzen liegen - sorgfältige neutralisation der angesäuerten
Mischung nioht die Ausfällung des anorganischen Kalziumphosphates zur Folge hat. Es wurde auch gefunden, daß die
Ausfällung sogar dann nioht stattfindet, wenn der pH-Wert mehr als 7 beträgt. Biese neutralisierten lösungen sind
bei Konzentrationen der Kalziumsaccharosephoephate, die etwa
5 Gew.# Wasser übersteigen, und bei Konzentrationen des anorganischen
Kalzlumpbosphats Innerhalb des Bereiobes von
etwa 2 bis 25 Gew.jt, bezogen auf das Gewicht der Kalzium- :
saoobarosephospbate, für lange Zeiträume stabil. Dieses Ergebnis
ist unerwartet, da bekannt ist, daß anorganisches Kalziumphosphat in neutralen und alkali·ohen Lösungen ausgefällt
wird.
?:■-■' 109329/1689
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Verdünnung der Lösung kann die langsame Ausfällung
des anorganischen Kalziunpbosphats verbunden alt einigen
Kalziunsaooharosephospbaten bewirken. Bas ausgefällte Material
ist in hohe« Grad· dispergiert und ia wesentlichen
amorph; in Abhängigkeit von den Konzentrationsfaktoren kann es ein Gel oder eine viskose trübe Lösung bilden. Rekonzentration
der Lösung löst den Niederschlag wieder.
Die oben beschriebene neutralisierte Lösung enthält eine geaäß der Erfindung verwendbare kariostatisohe Substanz,
näalioh eine koaplext Assoziation von Kalziuasaooharosephosphaten
und noraalerweise wasserunlösliohea anorganische«
Kalziuaphosphat«neutralisierte Lösungen, die koapleze
Assoziationen von anorganisohea Kalziumpbospbat und anderen
Xalziuazuokerphospbaten (z.B. Kalziuaglukosspbospbaten) enthalten,
können auf ähnliche Weise hergestellt werden·
So wurde allgeπβin gefunden» dafl die beschriebenen
koaplezen Assoziationen durch eine Methode, welche hier als
Ansäuerungsaetbode* beselohnet wird, gebildet werden können,
die den Terfahrenssohrlit des Zusetsena einer geeigneten
Base Bu einer angesäuerten wasserIgen Lösung, die ein Suckerphosphat
und ein anorganische* Phosphation enthält, ein»
soblieet. Bas lalziuekation kann entweder durch die Base
oder durch die angesäuerte Lösung geliefert werden.
/ - ■■:.
BADORiGlNAL Λ
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komponente bei hoben Konzentrationen der Zuokerphosphatkomponente
in Wasser löslicher ist als bei niedrigen Konzentrationen. Vergleichende Studien haben ebenfalls gezeigt,
daß die anorganische Komponente in Gegenwart von einigen Kalziumzuokerphosphaten (z.B. wenn der Zucker Saccharose
ist) lösliober ist als in Gegenwart einer gleichen Gewiohtsmenge
einiger anderer Kalziumzuokerpbospbate (i.B. wenn der
Zucker Glukose ist)·
Dies sind die Gründe, warum bei Definition der gemäß
der Erfindung verwendbaren kariostatisoben Substanzen
die Löslichkeit der Komponente (b) wenigstens auf den Fall bezogen worden ist, bei welchem das insgesamt gelöste
Phosphat 5 Teile pro 100 Gewiobtsteile Wasser übersteigt·
Hur einige der komplexen Assoziationen, die von der Natur des Zuckerphosphate oder der Zuokerphosphatmisobung abhängig
sind, sind dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens 2 Gew.#
der Komponente (b), bezogen auf das Gewicht der Komponente
(a), in Wasser unter Umgebungsbedingungen löslich sind, wenn der *ur Ganz· gelöste Fbospbatgehalt der Lösung 5 Teile
pro 100 Gew.Teile Wasser nioht übersteigt; alle komplexen
Assoziationen entsprechen allerdings der angegebenen Bed ingung.
Im allgemeinen kann keine endgültige obere Grenze für das Gewichtβverhältnis der Komponente (b), die in
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1 ρ 17 3 β 9
Wasser unter Umgebungsbedingungen löslioh ist, wenn das
zur Gänze gelöste Kalziumzuckerphospbat und das anorganische
Kalziumpbospbat 5 Teile pro 100 Gew. Teile Wasser übersteigen.,
bestimmt werden; gewöhnlich übersteigt das Verhältnis der gelösten Komponente (b) nicht 25 Gew.^, bezogen auf das Gewicht
der gelösten Komponente(a). Sas von der Konzentration abhängige
löeliohlceitsverhalten der beschriebenen komplexen Assoziationen
bringt offensichtlich komplexe Wechselwirkung zwischen den Ionenarten mit sich.
Ss sei darauf hingewiesen, daß die beschriebenen komplexen Assoziationen duroh einige Methoden (z.B. doppelte
Umsetzungsreaktionen in Lösung) nicht hergestellt werden können, welche andernfalls durch die bestehende Kenntnis
der individuellen Eigenheiten der Komponenten vorgezogen
werden würden. So kann die Ausfällung des anorganischen Kalziunphospbats (in alkalischer Lösung) durch Lösen eines
Zuokerphospbatsalzea in Wasser und gleichseitiges tropfenweises Zusetzen von getrennten wässerigen Lösungen unter
heftige« Rühren, welche Lösungen folgende Bestandteile enthalten:
1) ein lösliches anorganisches Phospbatealz,
2) ein lösliches anorganisches Niobtpboapbatials von
KalaiuB,
niobt vermieden werden» Die Ausfällung des anorganischen
Kalsiuapbospbats (in alkalischer Lösung) kann auoh nicht
109829/1689
Texmieden werden durch Lösung des Zuokerpbosphatsalzes
eines Kations in Wasser, dessen anorganisches Phosphat (z.B. Natrium, Kalium, Ammonium) gewöhnlich in Wasser löslioh
ist, zusammen alt dta entsprechenden löslichen anorganischen Phosphataalz, und tropfenweiaes Zusetzen einer
wässerigen Lösung unter heftigem Rühren, welche Lösung ein lösliches anorganisches Nicbtpbospbatsalz τοη Kalzium
enthält.
In einer der Ansäuerungssethode alternativen Methode
wurde gefunden, daß die beschriebenen komplexen Assoziationen durob Phosphorylierung eines Zuckers unter geeigneten Bedingungen in Anwesenheit einer geeigneten Kalziumbase gebildet
werden können. Eine herkömmliche und wirtschaftliche Methode umfaßt die Schritte, Zucker Bit Wasser und einer
anorganischen Kaiζiumoxyverbindung aus der Gruppe Kalziumoxyd,
Kalziumhydroxyd und Kalziumkarbonat, zu Bischen, die Mischung bei niedriger Temperatur Bit Phosphorozycblorid
zu pbosphorylieren und die beschriebene komplexe Assoziation
aus der ReaktionsBisobung wiederzugewinnen; das Verfahren
ist dadurch gekennzeichnet, daß der Zucker, die anorganische
Kalziuaoxyverbindung und das Phoephoroxyohlorid in Molverhältn!ssen
τοη etwa 1 : 2*5 : 1 -verwendet «»den.
Bei der Phosphorylierung τοη Zuckern gemäß dem letzteren Terfahren wurde gefunden, daß das Verhältnis des
109829/168
anorganischen Phosphate ία Produkt während der Herstellung
duroh Veränderung der folgenden Faktoren kontrolliert
werden kann: Konsentrationen und Zusateverhältnisee der
Reaktlonskoorponenten, Reactionstemperatur, Agitationsgrad
und Verfahren sur Wiedergewinnung dee Produktes. Z.B. führt bei Phosphorylierung der Sacohaose in wässeriger Lösung
in Gegenwart von Kalk duroh Pbospboroxyohlorid, gelöst in
Triohloräthylen, die Kontrolle der Variablen auf folgende
Weise su eine« Ansteigen des Verhältnisses von anorganische» Phosphat in Produkt:
1. Konsentrationsanstieg des Phosphoroxyoblorids in Trichlorethylen,
2. sunebaendes Zusatsverhältnie von Phosphoroxyohlorid
in Triohloräthylen während der Reaktion,
3. Anstieg der Reaktionsteeperatur «wischen
0 und 25° 0,
4* Abnahae des Agitationsgrades während der Reaktion»
Ia folgenden werden besondere Beispiele nach dieser Methode sur Herstellung von drei Produkten» die hler als
(X), (T) und (Z) beseiohnet werden, angegeben, welche
Produkte komplexe Assosiationen von Kalsiuasuokerpbospbaten
und anorganische· Kalsiusphospbat, die geeäß der vorliegenden
Erfindung als kariostatisohe Substansen verwendbar sind,
enthalten. Wie aus der Herstellung von (X) und (T) ersichtlich,
BAD ORIGINAL 109829/1689 ^ :
kanu das Verhältnis des anorganischen Phosphats ie Produkt
auch durch Variierung des Verfahrens zur Wiedergewinnung aus der Reaktionsmisobung verändert werden.
PRODUKT ( I )
Eine lösung aus 127 kg Saccharose in 63,5 1 Wasser wurde alt 295 1 Wasser und 68 kg gelöschtem Kalk in eines
Reaktionskessel gemischt. Zusätzliches Wasser wurde züge- ' setzt, un das Voluaen auf 591 1 zu bringen. Die Lösung
wurde auf 50O abgekühlt und bei dieser Temperatur während
8 Stunden gebalten, während welcher Zeit 54,5 kg Phosphoroiyohlorid,
gelöst in 54,5 kg Triohlorätbylen, unter heftigem
Rübren stufenweise zugesetzt wurden. Als die Reaktion
beendet war, wurde die Mischung zentrifugiert, um suspendierte
Feststoffe und Triohlorätbylen zu entfernen, und
dann in einen Glasbehälter gepumpt, wo 2000 1 denaturierter absoluter Alkohol unter Rübren zugesetzt wurden, un ein
Robprodukt, welcbeseine komplexe Assoziation von Kalziumeaoobarosephospbaten
und anorganischem Kalziumpbosphat
enthält, auszufällen. Der erhaltene niederschlag wurde abgetrennt und Tiermal mit 80 ^igem ithanol ausgelaugt, ehe
er in einer Zentrifuge gesammelt und zu einem feinen weiden
Pulver, fern !Endprodukt, getrocknet wurde.
Bei Anwendung herkömmlicher Terfahren wurde gefunden,
d*d die Teilanalyse einer besonderen Charge des Produktes
!09829/1889
(X)wie folgt war (Prozentsätze beziehen siob auf das
Trockengewicht dee Produktes):
Kalzium 12,5 %
anorganischer Phosphor 2,8 56
Trocknen 11,0 i»
Glühen 63,0 *
Das Produkt 1st eine komplexe Assoziation τοπ
Kalziumsaooharosephospbaten und löslich gemaobteo anorganisobem
Kalzlumphospbat zusammen mit geringeren Bestandteilen, welohe für die Reaktion charakteristisch sind
(z.B. Spuren von Kaliumchlorid).
Durch Verfahren, welohe im vorhergehenden angegeben wurden, zeigte sich, daß dieses Produkt im wesentlichen
aus den folgenden Komponenten in annähern den angebenen Verbältnissen besteht (Gew.#, bezogen auf das Trookengewioht
des Produktes): 85 + im wesentlichen amorphe Kalzium·
safese mehrerer Saoobarosepbosphate, 15 "h anorganisches
Kalziumpbosphat, das im festen Zustand im wesentlichen als
ein amorphes Trikalziumortophosphat vorliegt, Spuren von
freier Saccharose und Kaliumchlorid.
Im HinbUok auf die Fig. 1 oder 2 ist ersiohtliob,
daß das Produkt (Z) an fünf elektrophoretisch«) Banden
109829/1689
kenntlich ist. Ton diesen 1st die Bande 5 die sloh am
schnellsten bewegende und entspricht dem anorganischen Phosphat. Es zeigt sich, daß die verbleibenden Banden
1 bis 4 je aus den vorher beschriebenen Saocharosepbosphatanionentypen
bestehen und aus folgenden Prozentsätzen des Gesauttrookengewiobtes des Produktes stammen: Bande 1 etwa
5 jt> Bande 2 - etwa 35 £, Bande 3 - etwa 10 Jt,
Bande 4 - etwa 35 £·
Das Produkt ist in Wasser leicht löslioh und stabile
viskose Lösungen können hergestellt werden, die soviel wie 70 Gew.^C gelöste Feststoffe enthalten. Diese Lösungen
enthalten etwa 19 Gew.ji gelöstes anorganische« Kalziumphosphat
(bezogen auf das Gewicht der anwesenden Kalziumsaooharosephospbate)
und haben pH-Werte von mehr als 7.
Wenn <3 ie Lösungen mit Wasser auf weniger ale etwa
10 Teile gesamt gelöste Phosphate pro 100 Gew. Seile Wasser verdünnt werden, können «nlösliohe Stoffe, die aus anorganischem
Kalziumphosphat in Verbindung mit einigen Kalziumsaooharosephosphaten
bestehen, langsam ausgefällt werden. Die Form und Zusammensetsung des ausgefällten Materials, ·
die Menge der Ausfällung und das Verhältnis der Ausfällung sind alle abhängig u.a. von der Konzentration der Lösung.
PRODUKT (Y)
10 9829/16B9
Pbosphorylierungsverfabren , wie es für das Produkt (X) beschrieben
wurde, hergestellt. Anstelle der Ausfällung des Reaktionsproduktes nach Zentrifugieren der Reaktionsoisohung
wurde eine dem in der Reaktionsmisehung verbleibenden freien Chlorid äquivalente Menge Dinatriumhydrogenphosphat zu»
gesetzt· Die so erhaltene Lösung wurde dann zur Trockene eingedampft.
Bei Anwendung herkömmlicher Techniken wurde gefunden,
daß die Teilanalyse einer bestimmten Charge des Produktes (T) wie folgt war (die Prozentsätze beziehen sich auf das
Trockengewicht des Produktes):
Kalzium 10,5 #
Gesamtphosphor 8,6 #
anorganischer Phosphor 5,7 #
Es zeigte sich (durch vorher beschriebene Verfahren), daß das Produkt (Y) im wesentlichen aus den folgenden
Komponenten in annähernd den angegebenen Verhältnissen besteht (Gewicbtsprozentflätze, bezogen auf das Trookengewioht
des Produkts): 35 J* Kalziumsaooharoeephoepkate,
29 i» Trikalziumpbosphat, 17 i» freie Saccharose und 19 %
Natriumchlorid.
Etwa 57 f>
dieses Produktes sind in Wasser bei einem Gesamtgewiohtsverhältnis der Feststoffe zu Wasser
von 1 : 5 löslich. Die zwei Phasen haben die folgende
109829/1689
56 löslich | % unlöslich |
18,9 | 15,7 |
1,5 | 27,3 |
17,4 | - |
19.2 | - |
- 25 annähernde Zusammensetsung:
Kalziumsaocharosepbosphate
Trikalziumphosphat freie Saccharose Natriumchlorid
total 57 43
Etwa 8 % Trikalsiumphospbat, bezogen auf das Gewicht
der löslichen Kalziumsaoobarosephospbate, sind in
Wasser bei einer Konzentration von etwa 4 # gesamtlöBlioher
anorganischer und Saccharose-Phosphate lösliob.
Hinsichtlich der Fig. 1 zeigt sioh,da0 das Produkt (Y) im wesentlichen an fünf elektropboretisohen Banden,
1 bis 5, kenntlich ist. Diese Analyse ist ahnIioh den
elektropboretiBohen Banden 1 bis 5 für Produkt (X). Xn
der Zeichnung für Produkt (7) entspricht die schwache Bande unter Bande 1 der freien Saccharose.
PRODUKT (Z)
90 g Glulcos· wurden in 1,5 1 Wasser gelöst und
hernach wurden 92,5 g Kaliiuabydroxyd der Lösung sugesetst.
Bit Mischung wurde sodann auf 0° G abgekühlt und auf dieser
Ttaperatur gehalten, wobei stufenweise unter heftiger Bewegung
46 al Phoaphoroiyohlorid, gelöst in 75 «1 Triohlor-
109829/1689
äthylen, zugesetzt wurden. Die Reaktionsmiscbung wurde dann
eine Stunde lang gerührt, ehe sie zweoks Entfernung etwaigen
ungelösten Materials zentrifugiert wurde. Die so erhaltene Flüssigkeit wurde dann auf annähernd 40 3* feststoffe konzentriert
und das Reaktionsprodukt durch Zusatz tob Äthanol
bis zu einer Konzentration von etwa 90 Gew.ji, bezogen auf
das Gewicht der Flüssigkeit, ausgefällt. Das Produkt wurde vieraal unter ähnlichen Bedingungen isoliert, wiedergelöst
und wiederausgefällt, um lösliche Verunreinigungen zu entfernen (z.B. Kaliumchlorid).
Bei Anwendung herkömmlicher Techniken wurde gefunden,
daß die Teilanalyse einer bestimmten Charge des Produktes
(Z) wie folgt war (Prozentsätze beziehen sich auf das Trockengewicht des Produktes):
Kalzium 10,7 S*
anorganischer Phosphor 1,32 Ji.
Sas Produkt enthält im wesentlichen «ine komplexe Assoziation von Kaliiu«jglukoe«phospbaten und löslich g·-
naobten anorganischen Kalziuephosphat,
Ei zeigte sieh (durch vorher beschrieben· Verfahren),
daß diese Assoziation in wesentlichen au· d«n folgenden
Komponenten la annähernd dtn gegebenen Verhältnis·« besteht
(Prozentsatz« beziehen eich auf dme Trookengewioht
1098 29/1689
dee Produktes): 90 £ im wesentlichen amorphe Kalziumsalze
von mehreren Glukosepbosphaten und 7 # anorganisches
Kalziumphosphat, das in festem Zustand in wesentlichen als ein amorphes Trikalziumortophosphat vorliegt.
Die Fig. 2 der Zeichnung zeigt vergleichbare elektrophoretiache
Muster für die Produkte (X) und (Z). Sie Huster sind verschieden» zeigen aber beide dieselbe sieb am
schnellsten bewegende Bande des anorganischen Phosphate, identifiziert als Bande 4« für (Z).
Im Falle des Produktes (Z) kann durch Anwendung von früher in Terbindung Bit Saooharosephoepbaten erwähnten
Techniken gezeigt werden, daß die verbleibenden Banden 1* bis 3' den Glukosephosphatkomponenten entsprechen. Es
zeigt sich, daß die größere Gruppe der im Produkt anwesenden (und der Bande 2* entsprechend) Glukosephosphate aus
Glukosemonophosphaten zusammengesetzt ist.
Das Produkt (Z) lust sich in Wasser vollständig, vorausgesetzt daß die erhaltene Lösung hinreichend konzentriert
ist (z.B. 50 Gew.^ Gesamtfeststoffe). Sie Lösung
enthält etwa 8 i» der anorganischen Kalziumphosphatkomponente,
bezogen auf das Gewicht der anwesenden Kalziumglukosephosphate und besitzt einen pH-Wert von etwa 7. Wenn die Lösung auf
etwa 1 Gew. feil gesamtgelöster Phosphate pro 100 Gew. Teile
Wasser verdünnt wird, wird sie äußerst schnell wolkig infolge der Ausfällung von feindispersem unlöslichen Material.
BADORfQfNAL 109829/1689
Bei dtr Herstellung der oben beschriebenen kariostatisohen
Substanzen staamt die Zuokerphosphatkoaponente
aus Saccharose oder Glukose. Se versteht oioh jedoch, daß
genau vergleichbare Metboden angewendet werden können, um kariostatiscbe Substanzen, die Kalziumzuokerphosphate
enthalten, welobe von anderen Zuckern stammen, z.B. Arabinoee, Riboee, Xylose, Fruktoae, Galaktose« Laktose,
Maltose, Raffinose oder Mischungen hiervon, herzustellen.
Bei Experimenten, die zur vorliegenden Erfindung führten, wurde ein umfassendes Porsobungsprograiim durchgeführt,
um das kariostatisohe Verhalten von (u.a.) Kalziumzuokerphoephaten
und komplexen Assoziationen von Kalziuazuokerphospbaten
und anorganisohea Kalziumphospbat zu untersuchen.
In dieses Program« sind Experimente inbegriffen, die die Wirkung dieser Substanzen auf
1) die Löslichkeit und das löslichkeitsverhaitnie von
Hydroxyapatit und Zahnsobaelz,
2) die Erweichung und Wiederhärtung des Zahnschmelzes,
3} das Auftreten der Zahnkaries bei Ratten, erstens wenn
die Substanzen in einer Zahnpaste auf die Zähne auigebraoht
wurden, und zweitens wenn die Substanzen in Nahrungsmitteln verabreicht wurden, ermittelten.
BAD ORIGINAL 109829/1689
1617389
Einige der aus diesen Laboratoriurasversuchen erhaltenen
Ergebnisse werden im nachstehenden angegeben.
Der kariogene Effekt besteht letztlich in der Dekalzifikmtion
des Zahnschmelzes duroh Lösung des Hydroxyapatita
in der Zahnoberfläche. So kann von jeder Verbindung, von der nachgewiesen werden kann, daß sie diesen Lösungsprozeß
verbindert, ebenso nachgewiesen werden, daß sie prophylaktische kariostatisohe Aktivität besitzt.
Die Auflösung von Hydroxyapatitpellets in einer
Lösung mit einem pH von 4,0 (Kaliumazetatpuffer) unter
ständigem Rübren wurde sowohl in Gegenwart als auch in
Abwesenheit von verschiedenen Zuckerpbosphatanionen untersucht. Kaliuazuokerpbospbate, die frei von anorganische»
Phosphat waren, wurden in allen fällen verwendet, so daß
die tatsächliche Wirkung des Anions, abgesehen von der Verhinderung der Auflösung, die bekanntlich von Kalziun-
und Phosphatieren bewirkt wird, beobachtet werden konnte.
Die Gegenwart dieser verschiedenen Kaliumtuokerphosphat·
in der Lösung vermindert· den Auflösungsanttil
von Hydrosy apatit ua die bezügliohea Faktoren, die in
Tabelle 1 angegeben sind.
BAD RIGIN^
109829/1689
T a "be lie 1
+ ) Zusatz
nil
Dikaliumglukose-6-phosphat
Dikaliumglukose-1-phosphat
Tetrakaliumfruktose-1,6-diphoaphat
Dikaliumsaooharosephosphat
Paktor
1,00 1,75 1,75 2,00
2,54
+) in einer Konzentration von 1,0 χ 10 molar vorliegend
Das Einsetzen der Zahnkaries wird durch Bekalzifikation
des Zahnschmelzes unter der Oberfläche angezeigt. Biese Dekalzifikaüon vermindert die Härte der
Zahnober*läohe, wie duroh herkömmliche Härteteste (z.B.
das Knoop-Verfahren) gemessen wurde. So könnte jede Verbindung,
von der sich zeigt, daß sie ein Material in den dekalziflzierten erweichten Zaansohmelz einlagert, und so
den Zahnsohmelz wieder härtet, sehr gut sowohl prophylaktische als auch heilende kariostatisohe Aktivität bteitztn.
Wenn das Produkt (X) in einer Konseatration von
0,5 Gew.# einem wässerigen Xestaitt·!, welohts Milohsäurβ
enthält, einverleibt wird, verhindert es bedeutend dit Erweichung des geglätteten Zahnsoheeleea bei tinea derart niedrigen pH-Wert von 3,8. . ...-
109829/1689
BEISPIEL· 5 s ,
Wenn polierter Zahnschmelz 6 Stunden lang in
eine Löaung mit einem pH-Wert von 4,5 (KaIziumaoetatpuff
er) eingetaucht wurde, zeigte sich eine Erweiohung
bis zu 140 KHZ-Einheiten (Knoop'sohe Härtezahl). In ähnlichen
Lösungen, die 0,05 1» und 0,5 Gew.# des Produktes
(X) enthielten, waxen die entapreohenden Erweiohungsgrade
nach 6 Stunden 52 dew. 20 EHZ-Einheiten«
BEISPIEL 4:
Stüoke von polierten ZahneohneIb wurden zuerst
duroh Eintauchen in eine Lösung Bit einem pH von 4,5
(Kaliunaoe tatpuff er) erwe loht und dann in AufaohlännBungen
eingetaucht, die Dispersionen einer herkömnllohen Zahnpaste
in ¥asser9 denen eine Vielzahl von Zusätzen einverleibt war, enthielten (Diaperaionsfaktor: 1 g Zahnpaste
in 5 ml Wasser). .
Die Zahnpaste enthielt die folgenden Bestandteile (Gew.Teile)i
dlbasisohes Kalziumphosphat 40 Glycerin 16
BADOBfGJNAL
109829/1689
Sie Tabelle 2 gibt die Beschaffenheit des Zusatzes,
die Härte der bezüglichen Zahnsoheelzstttoke naoh der Erweichung,
den Grad dieser vorhergehenden Erweichung und den Grad der Wiedererhärtung naoh dem Eintauchen in die
Auieohläsraaung an· Die Härtezahlen werden in dieser Beschreibung
durohwege in KHZ-Einhtiten angegeben.
I a b e 1 1 e 2
O | Zusatz | Härte naoh |
Abnahm· der Härte |
Bereich des Härteanstiegeβ |
|
ohung | |||||
nil | 206 | 133 | +2 bis +7 | ||
10 | * | Kalium nitrat |
201 | 121 | -1 bis +6 |
10 | * | Dinatrium- hydrogen- phosphat |
188 | 129 | +3 bis +6 |
10 | Dikaliua- saooharose- phosphate ' |
183 | 112 | +2 bis +6 | |
10 | Kalzium- saooharose- phosphate |
199 | 127 | +9 bis +20 | |
5 | Produkt (X) | 219 | 128 | +9 bis +15 | |
10 | * | Produkt (X) | 213 | 126 | +16 bis + 26 |
20 | * | Produkt (X) | 214 | 121 | +28 bis +35 |
20 | Produkt (τ) | 183 | 150 | +15 bis +32 |
+) Sie Konzentration des Zusatzes wird als Gewichts·
1,
10982971689
. - 33 BEISPIEL· 5;
Stüoke voQ poliertem Zahnsohmelz wurden wie in
Beispiel 4 behandelt und der Wiedererhärtungsgrad für
drei verschiedene Konzentrationen eines Zusatzes, der aus Produkt (X) bestand, bestimmt«
Die Tabelle 3 gibt die Konzentrationen des Zusatzes in den drei Aufschlämmungen (1), (2) und (3)»
die Härte der bezüglichen Zahnsohmelzatüoke nach der Erweichung und den G-rad der vorhergehenden Erweichung
Ta be 1 1 e
+) Produkt (X), Konzentration in der Auf schlämmung |
Härte naoh der Erweichung |
Abnahme der Härte I |
(D 5* (2) 10 5t (3> 20 * |
213 235 215 |
140 100 130 |
+) Di· Konsentration dta Produktes (Z) ist in «inta
Gewicht aproient sat β der Zahnpaste auegedrüokt.
Die Tabelle 4 gibt den Grad der Wiedererhärtung an, welcher naoh verschiedenen Perioden des Eintauohena
in die beeugliohen AufsohlMoraungen auftrat, Es wurde be-
«erkt, dad in allen fällen während kurser Zeitperioden
bedeutende Wiedererhärtungsgrade erreicht wurden.
10 9 8 2 9/1689
1 | Här-tezuwaohe | 3 | 4 | 5 | im Zeitintervall | 8 | 9 | 10 | (min) | 15 | |
Aufschläm mung |
2 | 8 | - | - | 6 | - | 11 | — | 12 | 12 | |
(D | - | - | - | 13 | - | 13 | 22 | - | 19 | 14 | 21 |
(2) | 8 | 6 | 23 | 34 | 35 | 16 | - | — | — | - | 35 |
(3) | 12 | - | - | ||||||||
Wenn polierter Zahnschmelz, der zuerst duroh Eintauchen
in eine Lösung mit einen pH von 4f5 (Kaliuaaoβtatpuff
er) erweicht worden war, in wässerige Lösungen, die das Produkt (X) oder das Produkt (Z) in verschiedenen
Konzentrationen innerhalb des Bereiches von 1 bis 20 Gew.jG
enthielten, eingetaucht wurde, zeigte sich, dad er in allen Fällen wiedererhaltet. Sie Tabelle 5 gifct die Beschaffenheit
des Zusatzes, die Härte der bezüglichen Zahnsohmelzstttokc
naoh de« Erweichent den Grad dieser vorhergehenden Erweichung und das Auimaß der nachfolgenden
Wiedererhärtung an.
109829/1689
S a b e 1 1 e
Zusatz | Härte nach Erweichung |
Abnahme der Härte |
Bereich des Harte zuwachseβ |
Produkt (X) | |||
20 $ | 213 | 100 | +30 bis +40 |
10 $ | 214 | 97 | +20 bis +30 |
5* | 231 | 91 | +20 bis +30 |
2* | 225 | 106 | +15 bis +25 |
1 * | 229 | 112 | +15 t>is +25 |
Produkt (Z) | - | ||
20 $ | 219 | 108 | +10 bis +25 |
261 | 59 | +10 bis +25 | |
BEISPIEL· 7 t
Ea wurde gefunden, daß der Zahnschmelz sich wiedererhärtet , wenn ein menschlicher Zahn» dessen Schmelz durch
die Wirkung von Milchsäure geringfügig erweicht worden war, 6 Sage lang in eine Lösung von 1 Gew.^ des Produktes (Z)
in Speiohel eingetaucht wurde« Speiohel härtete den erweichten Zahn in Abwesenheit des Produktes (X) nicht
wieder. ^
10 9 8 29
1617389
- 36 -
- 36 -
Stüoke polierten Zahnschmelzes wurden wie in Beispiel
4 behandelt mit der Ausnähmet daß die Aufsohlämmungen,
die ausgewählte Zusätze enthielten, mit Speichel (einer Zusammensetzung, die von vier Menschen stammte) anstelle
von Wasser aufbereitet wurden.
Einzelheiten über den Zusatz und die Härtebestimmungen
sind in Tabelle 6 angegeben.
Tab eile 6
+) Zusatz | Härte nach Erweichung |
Abnahme der Härte |
Bereioh des Härtezuwachses |
nil | 220 | 115 | +6 bis +8 |
10 io Kalzium nitrat |
231 | 117 | +16 bis +23 |
10 56 Dinatrium- hydrogen- phosphat |
163 | 158 | +10 bis +20 |
10 96 Dikalium- hydrogen- phosphat |
190 | 136 | 0 bis +4 |
10 $> Produkt (X) | 197 | 114 | +32 bis +37 |
+) Sie Konzentration des Zusatzes ist als Gewiohtaprozentsatz
der Zahnpaste angegeben.
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- 37 BBISPIEI. 9:
Stücke eines niohterweiohten polierten Zahnschmelzes
wurden mit drei Materialien gebürstet (elektrische Zahnbürste):
1) destilliertem Wasser,
2) einer Lösung, die aus 20 Gew.# Produkt (X) in destilliertem
Wasser bestand,
3) einer Aufschlämmung, die aus einer Dispersion von 1 g
einer herkömmlichen Zahnpaste in 5 ml destilliertem Wasser, dem das Produkt (X) einverleibt war, bestand·
Der Anteil des Produktes (X) in der Aufschlämmung betrug
20 Gew.3&, bezogen auf das Gewioht der Zahnpaste, und die
Zahnpaste war die gleiche wie die in Beispiel 4 beschriebene.
Die Tabelle 7 gibt die anfängliche Härte des Zahnschmelzes,
den HärteZuwachs nach den verschiedenen Bürstperioden
und den beobachteten umfang des Härtezuwaohses an.
Tabelle 7
Material
anfängliche
Härte
Härte
Härtezuwaohs im Zeitintervall (min)
2 4 6
, Bereich des Härtezuwaohses
(t)
(2)
(3)
(2)
(3)
357
323
323
313
+2 +6 -8
20 +10 +24
42 +31 +42
-8 bis +6 +10 bis +25 +30 bis +40
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Sie Wirkung der Zuckerphosphate auf die Befcalzifikation
und Wiedererhärtung des Zahnsohmelses (dl· durch, obige Experimente demonstriert wurde) deutet darauf hin,
daß das Auftreten von Karies bei kariesanfälligeii Batten
entweder durch das Bürsten der Zahne mit eine» Zahnputzraittel,
dem die beschriebenen komplexen Assoziationen gemäß der vorliegenden Erfindung einverleibt sind, oder duroh
Fütterung der Ratten mit einem nahrungsmittel, de« derartige komplexe Assoziationen einverleibt sind, eingeschränkt
werden dürfte. Die Beispiele 10 und 11 veransohauliohen die Richtigkeit dieser Hypothese.
BEISPIEL· 10;
Es zeigte sioh, daß eine auf die Zähne von Batten
gebürstete Zahnpaste» die 10 Ctew.£ des Produktes (Z) enthielt,
eine Herabsetzung der Stärk· der Karies vm 27 £»
verglichen mit einer Kontrollzahnpaste, die diese Substanz
nioht enthielt (die herkömmliche Zahnp&stenforael ist
in Beispiel 4 beschrieben), bewirkte· BEISPIEL· 11:
Eine Osborne-Meiidel-Art von Ratten (diese sind für
Zahnkaries anfällig, wenn sie mit einer Hahrung, die reich
an raffinierten Kohlehydraten ist, gefüttert werden) wurde verwendet, um die Wirksamkeit dieser kariostatiaehen
Substanzen darauf zu prüfen, inwieweit sie das Auftreten
109629/1689
der Karies, wenn sie in verschiedenen Konzentrationen der
Fahrung zugesetzt werden, vermindern,
Die Grundnahrung hatte einen hohen Anteil an
raffiniertes Kohlehydrat, sie besaß jedooh einen adäquaten Phoaphoxanteil int Hinblick auf die Nahrhaftigkeit und bestand
aus folgenden Komponenten (Gew.!Peile):
Zucker (Saccharose) 59
Alphalpha 3
Alle Komponenten der Nahrung waren frei von bemerkenswerten Mengen fluorid. Als diese Nahrung über
einen Zeitraum von etwa 6 Wochen an Kontrollgruppen von Batten verfüttert wurde, entstand bei den Tieren Karies.
Den Testgruppen der Batten wurde diese Grundnahrung jedoch
mit einem Zusatz verschiedener Mengen von kariostatisohen
Substanzen aus Produkt (A), Produkt (X) und Produkt (T) eingegeben.
Die Tabelle 8 zeigt die Ergebnisse von drei Testserien (jede verglichen mit der gleichen Kontrollgruppe), '
die mit dem angegebenen, der Nahrung einverleibten Zusatz (1 Gew.£ der Gesamtnahrung) durchgeführt wurden.
109829/1689
1517369
- 40 seile
8
Zusatz | Verminderung der Karies bei glatter Oberfläche |
Verminderung der gesamten Kariea |
Produkt (A) Produkt (X) Produkt (Y) |
89 65 58 |
25 21 29 |
Es zeigte sloh, daß alle Zuaätze unter diesen
Bedingungen bei Ratten kariostatisoh waren, wobei die Wirkung auf Karies bei glatter Oberfläche größer war als auf Karies, die bei nicht oder aohwer zugänglicher Oberfläohe auftrat.
Bedingungen bei Ratten kariostatisoh waren, wobei die Wirkung auf Karies bei glatter Oberfläche größer war als auf Karies, die bei nicht oder aohwer zugänglicher Oberfläohe auftrat.
Andere kariostatisohen Substanzen, die durch
in vitro-Experimente (etwa wie in Beispiel 2) oder durch in vivo-Erperiraente (etwa wie in Beispiel 11) getestet wurden, enthalten Kalziumzuokerphosphate und die beschriebenen komplexen Assoziationen von Kalziumsuokerphosphaten und anorganischem Kalziumphosphat, wobei der Zuckeranteil von einem Zucker stammt, der folgender Gruppe angehört: Fruktose, Glukose, Maltose und Laktose. Alle diese Substanzen zeigten einen Hemmeffekt, entweder im Hinblick auf den Angriff der Milchsäure auf menschlichen ZahnsohrneIz oder im Hinblick auf das Auftreten von Zahnkaries bei kariesanfälligen Ratten.
in vitro-Experimente (etwa wie in Beispiel 2) oder durch in vivo-Erperiraente (etwa wie in Beispiel 11) getestet wurden, enthalten Kalziumzuokerphosphate und die beschriebenen komplexen Assoziationen von Kalziumsuokerphosphaten und anorganischem Kalziumphosphat, wobei der Zuckeranteil von einem Zucker stammt, der folgender Gruppe angehört: Fruktose, Glukose, Maltose und Laktose. Alle diese Substanzen zeigten einen Hemmeffekt, entweder im Hinblick auf den Angriff der Milchsäure auf menschlichen ZahnsohrneIz oder im Hinblick auf das Auftreten von Zahnkaries bei kariesanfälligen Ratten.
1U9829MG89
Die Beschaffenheit der Zahnkaries ist so, daß es niobt möglioh ist, die relative Wirksamkeit all dieser
Substanzen quantitativ vorherzusagen, während andererseits
die beschriebenen Experimente auf deren Nützlichkeit bei der Verhinderung der Zahnkaries bei Mensohen hindeuten·
Ea wurde duroh Laboratoriumsexperimente gezeigt,
daß wenigstens drei mögliche karioatatisohe Mechanismen wirksam werden könnten, wenn Stoffzusammensetzungen, die
die beschriebenen erfindungagemäßen komplexen Assoziationen
enthalten, in vivo auf menschliche Zähne angewendet werden. Diese sind:
1· Die Verhinderung der Lösung des Hydroxyapatits
vom Zahnschmelz, welohe in Gegenwart von Kalziumionen
und anorganischen Phosphaten (allgemeiner Ioneneffekt) auftritt.
2. Unter entsprechenden Bedingungen die Ausfällung
von Kalziumionen und Phosphationen am Hydroxyapatit des Zahnsohmelzes, wobei er gehärtet wird.
3. Die Absorption der Zuoktrphosphatanionen am
Hydroxyapatit des Zahnsohmelzes, wobei der Verlust
von Kalziumionen und anorganischen Phoaphationen
unter sauren Bedingungen verhindert wird.
Die relative Wichtigkeit dieser drei Effekte und deren Bedeutung hinsiohtlioh der Zahnkaries bei Menschen
109829/1689
kann man - bei diesem Stand - nur mutmaßen. Es 1st jedoch
offensichtlich, daß die Mechanismen 1,2 und 3 alle möglich
sind, wenn die fragliohenteriostatlachen Substanzen
die beschriebenen komplexen Assoziationen gemäß der vorliegenden Erfindung sind. Andererseits, wenn die kariostatlschen
Substanzen Kalziumzuokerphosphate an sich sind,
sind die einzigen wirksamen und auch möglichen Mechanismen die Mechanismen 1 (zum Teil) und 3. Aus diesem Grunde haben
die beschriebenen komplexen Assoziationen wahrscheinlich eine höhere kariostatisohe Aktivität bei Menschen als
Zuckerphosphate an sich.
BEISPIEL 12;
BEISPIEL 12;
Das Produkt (X) wurde bis zu 5 Grew.^ der in Beispiel
4 beschriebenen Zahnpaste einverleibt und diese wurde in einem ausgedehnten Versuch an Schulkindern gegenüber
einer Kontrollzahnpaste, der der Zusatz nioht einverleibt war, getestet. Es wurde gefunden, daß das Verhältnis
der angefaulten, fehlenden oder gefüllten Zahnoberflächen bei Kindern, die die Zahnpaste mit dem Produkt (X) verwendeten,
erheblich geringer war, als das Verhältnis bei Kindern, die die Kontrollzahopaste verwendeten (die Untersohlede
zwischen den lest- und Kontrollgruppen waren statistisch bedeutsam bei einem Hivtau von 0,1 ?6).
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Die karioetatisohen Substanzen können mit kario-'
genen Trageraubatanzen auf jede herkömmliche Weiae (als
Featetoffe oder als Lösung), die vorzugsweise sicherstellt,
daß deren Verteilung so einheitlich wie möglich ist, vereinigt
werden*
Die Substanzen können mit Hahrungamittelträgern
derart vereinigt werden, daß sie den Rohmaterialien, aus denen daa Nahrungsmittel hergestellt ist, einverleibt
werden, oder daß sie dem Halbfabrikat oder Endprodukt einverleibt werden· Sie können direkt Zuoker, Hehl und
Getreide (z.B. HaIs9 Weizen, Reis, Hafer, Gerste, Soja)
und verschiedenen Hiaohungen (z.B. Brot- und Kuohenmisohungen) einverleibt werden, welche dann zur Herateilung
von Endprodukten mit kariostatisohen Eigenschaften (z.B. Brot oder Kuchen) verwendet werden können. Sie können
ebenso direkt verschiedenartigem Konfekt, Zuckerwaren, Getränken, Siruparten, Dosennahrungsmitteln, Eiscreme,
Gelatine od. dgl. einverleibt werden.
Vorzugsweise liegt die Konzentration der Substanzen in Nahrungsmitteln im Bereich von 0,1 bis 6,0 Gew.#» bezogen
auf das Nahrungsmittel. Höhere Konzentrationen ala diese in Nahrungsmitteln, welche als Teil der normalen
Nahrung konsumiert werden, sind zum Schutz gegen Zahnkaries nicht notwendig. Jedooh können höhere Konzentrationen
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in eßbaren pharmazeutisohen Präparaten verwendet werden
(z.B. prophylaktische Tabletten und Lutsohpastillen).
Die folgenden Beispiele erläutern die Einverleibung des besohriebenen Produktes (X) in eine Vielzahl von kariogenen
Trägersubstanzen. Andere kariostatieohe Substanzen gemäß der vorliegenden Erfindung können auf ähnliohe Weise
denselben Trägersubstanzen einverleibt werden und verglelohbare
Verfahren können für die Einverleibung soloher Substanzen in alternative Trägersubstanzen verwendet werden.
Zuokerkristalle wurden mit dem Produkt (X) überzogen,
um eine Zusammensetzung, die 1 Gew.# des Komplexes
enthielt, zu ergeben.
Dies wurde duroh verschiedene Vorgangsweisen erreicht,
wie:
(1) Aufsprühen einer Lösung des Produktes (X) in Wasser auf die Zuokerkristalle in einem Rotationstrockner;
(2) Besprühen der Kristalle mit einer wässerigen Lösung des Produktes (i), ehe sie im Verlaufe der Zuokerherste
llung von den Zentrifugen entnommen werden;
(5) Vermischen von trockenem Zuoker und Produkt (X) unter schwacher Wasserbesprühung·
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mit Hehl In einer Mischeinrichtung für Trockensubstanzen
vermischt.
Ein Nährmittel aus Getreide "oorn flakes" (Maisflocken)
wurde mit einer Lösung des Produktes (X) in Wasser besprüht. Die Flocken wurden sodann zu einem Endprodukt, welches
1 $> des Produktes (X) enthielt, getrocknet.
2 Gew.# des Produktes (X) wurden zu Mehl während des Misohens der Bestandteile für die Herstellung von
Brot zugesetzt.
1 Gew.^ des Produktes (X) wurde den trookenen
Bestandteilen» die zur Herstellung einer Kuqhenmisohung
verwendet werden, zugesetzt.
Ein flüssiger Zucker wurde hergestellt, der folgende Bestandteile enthält:
Saooharose 65,0 Gew.#
Produkt (X) 0,5 "
Wasser 34»5 "
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wurden 2 Gew.# des Produktea (X) den Zuckerbestandteilen
zugesetzt.
Bei der Herstellung einer Keksmisohung wurden
2 Gew.# des Produktes (X) den trookenen Bestandteilen
während des Hisohens zugesetzt.
Aus flüssigem Zucker, in welchem 1 Gew.^ des Produktes (X) aufgelöst worden waren, wurde ein Getränk
hergestellt.
Eine TaEbtte wurde hergestellt, die 10 Gew.56 des
Produktes (X) zusammen mit Exzipienten, z.B. Zucker, Aromastoff und Bindemittel, enthielt.
Bei der Herstellung von bestimmten Zahnpflegemitteln
und Hundwässern, die innerhalb des Bereiches der vorliegenden Erfindung liegen, wird die ausgewählt· kariostatisohe
Substanz auf jede geeignete Weise der Trägersubstanz einverleibt, u.zw. in Abhängigkeit davon, ob ein Pulver,
eine Paste oder ein flüssiges Präparat hergestellt werden ■oll. Geeignete Präparate anderer Bestandteile (z.B. oberflächenaktiv·
Mittel, Bindemittel, Schleifmitt·!, Aroma-
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stoffe und ander« Exsipienten) werden ebenfalle in den
Träger einverleibt, um die erwtinsohte lOrm des Zahnpflegemittels
oder Handwassers zu erhalten.
Die Menge der karloetatisohen Substanz, die gewöhnlioh
in nioht-kariogenen Irägern verwendet wird, ist in allgemeinen so, daß die Konzentration nioht weniger als
1 £ew.£ der gesamten Zusammensetzung beträgt. Es gibt kein
Soleranzproblem, so daß auoh viel höhere Konzentrationen mit großem Erfolg in Zahnpflegemitteln und Mundwässern
verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß ein bekanntes Schleifmittel, welches in Zahnpflegemitteln verwendbar ist, durch weitere
Phosphorylierung des Produktes (X) hergestellt werdenfcann,
um ein weniger lösliches Material, das hier als Produkt
(X1) bezeichnet wird, zu ergeben. Dies kann durch Verwendung
von zusätzlichen Quantitäten von Phosphorozyohlorid und
Kalk bei der Reaktion, welche im vorhergehenden für die
Herstellung des Produktes (X) beschrieben wurde, bewerkstelligt werden; alternativ kann auoh das isolierte Frodukt
(X) in einer Lösung in Anwesenheit von Kalk duroh Zusatz von Phosphoroxyohlorid weiter phosphoryliert werden.
Bio erhaltene Substanz, das Produkt (X1)» besteht
aus anorganischem Kalziumphosphat und Kalziumsaooharosephosphaten,
ist aber erheblich weniger löslioh als das Produkt (X). Es wurde weiterhin gefunden, daß es Sohleif-
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mitteleigensohaften besitzt, welches es für den Gebrauoh
in Zahnpflegemitteln in Verbindung tnit oder anstelle von bekannten Zahnsohle if mitteln, wie Dilcalziumphoaphat, geeignet
maohen. Sie Verwendung des Produktes (X1) wird
nachstehend in den Beispielen (n), (o), (r), (e), (t) erläutert«
Eine Zahnpaste wurde hergestellt, welche die folgenden Komponenten (Gew,#) enthält:
Produkt (X) 5tO 56
dibasisohes Kalziumphosphat 35,0 56
Wasser _ 36,8 <f>
Der pulverisierte Xraganthgummi, Methyl-p.hydroxybenzoat,
Aroma- und Farbkomponenten wurden in Glyoerin
dispergiert. Das Saooharin, Hatriumlaurylsulfat und
Produkt (X) wurden zum XeIl in Wasser gelöst und diese
wässerige Lösung wurde der Glyoerindispersion zugefügt
und durohgemisoht. Dieser Misohung wurde dann, wieder
unter Durohmisohen, die Kalziumphosphatkomponente, die
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vorher im verbleibenden Wasser angefeuchtet worden war,
zugesetzt.
Bas Präparat gemäß Beispiel (k) wurde wiederholt, jedooh unter Einverleibung von 2 Gew.# Katriumfluorid,
Bas Präparat gemäß Beispiel (k) wurde wiederholt, jedooh unter Einverleibung von 0,4 Gew.# stannofluorid.
Bas Präparat gemäß Beispiel (k) wurde wiederholt, jedooh wurde das gesamte dibasisohe Kalziumphosphat durch
das Produkt (X1) im gleiohen Gtawiohtsauamaß ersetzt.
Bas Verfahren gemäß Beispiel (k) wurde wiederholt, jedooh wurden 50 Gew.56 des dibasisohen Kalziumphosphates
duroh das Produkt (X1) im gleiohen G·wichtsausmaß ersetzt.
Folgende Zubereitung wurde hergestellt (Gew.sO:
Produkt (X) 5,0 #
Saccharin (löalioh) 0,1 i»
farbstoff Spur
dibaaiaohes Kalziumphosphat 94,9 $>
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Einer Zubereitung gemäß Beispiel (p) wurde 1 Gew.
Natriumfluorid einverleibt·
Eine Zubereitung wurde hergestellt, welche aus folgenden Komponenten besteht (Gew.sQ:
Farbstoff Spur
Saooharin (löslioh) 0,1 # Aromastoff Spur
Produkt (X) 5 i>
Produkt (X·) 94,
Eine Zubereitung wurde hergestellt, welche aus folgenden Komponenten besteht (Gew.56):
Hatrlumalginat 1,5 ί>
Produkt (X») 5,0 $
Natriumlaurylsulfat 1,0 56
Produkt (X) 5,0 56
Wasser 87,5 Ί»
Der Farbstoff und der Aromastoff wurden des Produkt (X1)
zugesetzt, welches zusammen mit dem Alginat dann in Wasser,
welohea das Laurylsulfat enthielt, diapergiert wurde.
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Produkt (X) wurde zugesetzt und die Dispersion wurde mit
Wasser bis zra richtigen Volumen verdünnt. Der pH-Wert der
Lösung wurde auf 6,0 eingestellt.
jrid einverleibt.
* ist offensichtlich, daß die obigen zwanzig Bei-
<le nur öle eögliohen Variationen, für weIohe die
erfincrangsgeBäßen Stoffzusammensetzungen anwendbar sind,
erläutern, jedoch in Ininer Weise die unzähligen Kombinationen von Icarioatatisohen Substanzen und herkömmlichen
kariogenen oder nioht-kariogenen Trägersubatanzen, welohe
möglicherweise angewendet werden können, erschöpfend behandeln.
Die Erfindung wurde im Hinbliok auf Stoffzusammensetzungen
beschrieben, denen anfänglich komplexe Assoziationen,
von KJalsimzuokerphosphaten und anorganischem Ealzltmphoaphat einverleibt waren. Es ist jedooh einzusehen«
daß freie Zuokerphospbatester in solchen Zusammensetzungen
anstelle ihrer Kalziumsalze angewendet werden können» da ale notwendigerweise in solche Salze (u.a.)
durch lokale la Mund stattfindende Reaktionen umgewandelt
werden. Ähnlich kann die Xalziumzuokerphosphatkomponente durch lokale Reaktion im Hund aus Zuokerphosphatsalzen
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anderer Kationen» z.B. Natrium oder Magnesium, st aminen.
Aus Gründen der Sohmaokhaftigkeit (u.a.) wird jedoch vorgezogen, Stoffzusammensetzungen, denen anfänglieh Kalziumealse
einverleibt würden, zu verwenden.
She Colonial Sugar Refining Company Limited
duroh:
Claims (1)
1. Zur Zahnpflege verwendbare Stoffzusammensetzung,
di'e eine kariostatisch wirksame Menge einer löslichen, ungiftigen und schmackhaften kariostatisehen Substanz in inniger
Mischung mit einem kariogenen oder nicht-kariogenen Trägerstoff
hierfür, der aus Zahnpasten, Zahnpulvern, flüssigen Zahnpflegemitteln, Mundwässern, eßbaren pharmazeutischen Präparaten,
Nahrungsmitteln und Getränken ausgewählt ist, enthält, dadurch gekennzeichnet, daß die kariostatische Substanz aus
einer komplexen Assoziation von zwei Komponenten (a) und (b) besteht, wobei die Komponente (a) aus einem oder mehreren
Kalziumzuckerphosphaten und die Komponente (b) aus einem anorganischen
Kalziumphosphat bestellt, wobei die Assoziation derart ist, daß wenigstens 2 Gew.$ der Komponente (b), bezogen
auf das Gewicht der Komponente (a), in Wasser unter TJmgebungsbedingungen
löslich sind, wenn das gesamt gelöste Kalziumzuckerphos£hat
und anorganische Kalziumphosphat 5 Teile pro 100 Gew.Te^le Wasser Übersteigt. :
L·
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