NO166757B - Fremgangsmaate for fremstilling av en blanding basert paa finoppdelt aktiv bestanddel med liten opploeselighet. - Google Patents

Abstract

En fremgangsmåte for fremstilling av et preparat basert på. finoppdelt aktivt stoff som er lite oppløselig i vann og ment til dispergering i vann uten å danne en avsetning.Det aktive stoff blandes i en mengde av 0,4 til 10% med ikke-fett melkefaststoffer, fortrinnsvis skummetmelkepulver, og partiklene av blandingen underkastes bevegelse ved en temperatur oppover 40 *C.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en blanding basert på finoppdelt aktiv bestnaddel med liten oppløselighet i vann og ment for dispergering i vann uten å danne en avsetning.

Avsetning eller sedimentering av et aktivt stoff som er i det vesentlige uoppløselig i vann under rekonstituering i vann er et velkjent problem. Det er også et spesielt akutt problem, fremfor alt når det gjelder medikamenter. Dette fordi pasienten som ønsker å ta medikamentet må følge den posologi den behandlende doktor har fastlagt. Hvis, under rekonsti-tueringen i vann, en del av det aktive stoffet forblir på bunnen av glasset og hvis operasjonen gjentas flere ganger daglig, er det en betydelig risiko for ineffektiv behandling. Forskjellige løsninger er foreslått med henblikk på å overvinne dette problem. For eksempel tilsettes emulgerings-midler eller dispergeringsmidler til de farmasøytiske eller matvareblandinger av den angjeldende type for å lette suspensjon av det aktive stoff. Imidlertid er innarbeiding av slike additiver ikke alltid tillatt ifølge myndighetenes bestemmelser, slik at blandingen av preparatene er forskjellige i henhold til de land der de skal markedsføres. På den annen side øker slike tilsetninger prisen for de angjeldende preparater.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen muliggjør at manglene ved innarbeiding av ytterligere stoffer i en blanding ment for dispergering i vann elimineres, mens dispergerbarheten i vann forbedres.

I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte av den innledningsvis nevnte art og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at den aktive bestanddel blandes i en mengde fra 0,4 til 10 vekt-# med et skummet melk pulver, fortrinnsvis et "instant" skummet melk pulver med et vanninnhold fra 2 - 4 % og at partiklene i blandingen underkastes bevegelse ved en temperatur over 40°C, idet den aktive bestanddel har et partikkelstørrelsesområde fra 0,2 til 40 pm.

Ifølge oppfinnelsen er sammenfallet av bevegelsen av partiklene av blandingen og varmebehandlingen vesentlig.

Det vannuoppløselige aktive stoff som behandles er ikke kritisk. Det kan være et hvilket som helst pulverformig stoff som er i det vesentlige uoppløselig i vann og brukbart i form av en dispersjon i vann. Det kan være et farmasøytisk aktivt stoff eller en forbindelse som er brukbar for næringsmiddel-formål. Farmasøytiske aktive stoffer er spesielt systemiske antiinflamatoriske stoffer som de i henhold til DE-OS 25 37 070 eller homologer derav, spesielt produkter kjent som "Tenoxicam",. eller de i henhold til US-PS 3 591 854 og disses homologer, spesielt "Piroxicam".

Næringsaktive stoffer som benyttes ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis kakao- og Johannesbærbønner.

I oppfinnelsens kontekst er "finoppdelt" ment å bety partikler innen området 0,2 til 40 pm i størrelse.

Problemet med sedimentering av lite oppløselige produkter forsterkes ytterligere hvis produkter med høy spesifikk vekt benyttes. Dette er spesielt tilfelle med ""Tenoxicam". Det aktive stoff sedimenterer hurtigere mot bunnen av beholderen, noe som ytterligere øker risikoen for gal posologi. I tillegg er det med et farmasøytisk aktivt stoff kjent at dette kan forårsake maveubehageligeter hos pasienter. Melkepulver er allerede foreslått med henblikk på å redusere denne ubehage-lighet, idet "instant" skummetmelkepulver med et vanninnhold fra 2 til 4# fortrinnsvis benyttes.

Temperaturen ved hvilken partiklene i blandingen underkastes bevegelse er kritisk for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Dette er fordi at hvis temperaturen er for lav er det ingen "innfanging" eller "adsorpsjon" av det aktive stoff av melkepulveret. Hvis på den annen side temperaturen er for høy fremmer dette "utbrenning" av melkepulveret. Behandlingstem-peraturen er derfor fortrinnsvis i området 60 til 90<*>C.

Når kakao er det aktive stoff blir hele mengden "instant" skummetmelkepulver fortrinnsvis blandet direkte med kakao. I dette tilfelle blir fra 5 til 10 vekt-56 kakao blandet med melkepulveret.

Når det aktive stoff er et farmakologisk aktivt stoff blandes dette i en mengde av 0,4 til 10 vekt-56 med melkepulveret og skummetmelkepulveret tilsettes så for å oppnå en konsentrasjon av aktivt stoff på fra 0,1 til 1 vekt-5É.

Denne utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres i to trinn. I det første trinn blir den aktive forbindelse blandet med en del av melkepulveret og den resulterende blanding underkastes varmebehandling. I det andre trinnet blir resten av melkepulveret tilsatt for å oppnå den ønskede konsentrasjon av aktiv forbindelse.

Det er klart at utførelsesformen med næringsaktive stoffer kan benyttes for farmasøytisk aktive stoffer og vice versa.

Ved siden av varmebehandlingen er det viktig Ifølge oppfinnelsen å underkaste partiklene i blandingen, bevegelse. Partiklene underkastes enten en brå og hurtig behandling eller en lang og mild behandling.

I den første utførelsesform blir partiklene ifølge oppfinnelsen beveget på mekanisk måte, fortrinnsvis ved hjelp av en elektrisk bladmølle, for eksempel en elektrisk blander. Denne blanding varer i 15 til 120 sekunder. I lys av oppvarmingen av motoren undergår blandingen samtidig en varmebehandling ved en temperatur fra 60 til 90°C.

I den andre utførelsesform blir blandingen beveget ved omrøringsmidler1, for eksempel et magnetisk rørverk. I dette tilfelle blir blandingen av partikler anbragt i et vannbad ved en temperatur fra 50 til 80°C og behandlingen varer i 15 tilf20 minutter.

Når prosessen ifølge oppfinnelsen anvendes oppnås det et pulver hvori melkepartiklene i det minste delvis har innkapslet det aktive stoff, noe som under rekonstituering i vann gjør det mulig å oppnå en suspensjon som forblir tilstrekkelig stabil i lengere tid enn det tidsrom inntak av suspensjonen tar. Det kan også tilføyes at pulveret som oppnås lett kan lagres i lengre tid på samme måte som melkepulver alene.

Produktet som oppnås ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte foreligger i form av pulver eller tabletter. Når det gjelder det næringsaktive stoff foretrekkes pulverformen mens når det gjelder farmasøytisk aktivt stoff er produktet fortrinnsvis i

tablettform.

Uansett hvorvidt produktet er i pulver- eller tablettform kan det også inneholde ethvert additiv som er kjent i denne teknikk, for eksempel smaksstoffer, søtningsmidler som sukker, aspartam og andre eller hvilke som helst av de kjente drøyemidler som benyttes for farmasøytiske preparater slik som de som benyttes for eksempel for antllnflamatoriske preparater. Disse additiver kan benyttes 1 de mengder i hvilke de vanligvis benyttes i denne teknikk.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen illustreres ved de følgende eksempler 1 forbindelse med de ledsagende tegninger der figurene 1 og 2 representerer sedimentering som en funksjon av tiden, analysert med et spektrokolorimeter og ved Imhofprøven.

Eksempel 1

27 g "instant" skummetmelkepulver innføres med 3 g kakaopulver inneholdende 17% lipider til en høyhastighets elektrisk bladmølle. Efter 90 sek. er .temperaturen i pulveret 82° C. Primærstrukturen for melkepulveret gir, selv om den sterkt er modifisert, hurtig oppløsning 1 vann og gir kakaoen muligheten til å forbil suspendert i meget lengere tid enn i referansen.

For å demosntrere dette ble det gjennomført en sedimen-ter ingsprøve ved bruk av et spektrokolorimeter. Prinsippet ved denne prøve er basert på måling av lysintensiteten for en reflektert lysstråle efter at den har passert gjennom prøven som studeres.

Faktoren L angir denne reflekterte lysintensitet. Det benyttede spektrokolorimeter, nemlig en Pye-Unicam modell SP-8/100, kalibreres med helmelk som gis verdien L=100%. Verdien L=0 ville være det totale fravær av refleksjon, nemlig med et sort legeme. Den innfalne stråle har en bølgelengde på 546 nm.

Fig. 1 viser variasjonen av faktor L som funksjon av tiden for referansen, kurve a, og ifølge eksempel 1, kurve b. Referansen omfatter 10% kakao koldblandet med "instant" skummetmelkepulver. Blandingen ifølge foreliggende eksempel inneholder den samme mengde kakao men er behandlet Ifølge oppfinnelsen. En lav verdi L betyr at partiklene er i suspensjon mens en høy L verdi angir sedimentering.

En hurtig økning av verdien for L kan klart sees for referansen mens faktor L kun varierer i liten grad for prøven ifølge eksempel 1. I det første tilfelle er det derfor en hurtig sedimentering av kakaoen mens for den andre prøve ifølge oppfinnelsen er det meget lite sedimentering efter to timer.

Imhof-prøven muliggjør også at sedimenteringen av et suspendert produkt kan demonstreres. I dette tilfelle blir 100 g tørrstoff blandet med 90 ml vann og sedimenteringen S i ml studeres i et uttrukket prøverør. Fig. 2 viser resultatene av denne prøve for referansen, kurve a, og for prøven ifølge oppfinnelsen, kurve b. Forskjellen er meget klar: referansen viser en sedimentering på 40% efter 5 timer mens prøven ifølge oppfinnelsen kun viser 10% sedimenmtering efter samme tidsrom.

Eksempel 2.

90 g "instant" skummetmelkepulver og 10 g kakaopulver innføres samtidig i en glassbeholder utstyrt med magnetisk rørverk og satt i hastighet med 180 omdr./min. Det hele kontrolleres termostatisk i et vannbad ved 60 'C, omrørt under de beskrevne betingelser i 20 minutter.

Produktet som således oppnås har i det vesentlige bibeholdt sin sturktur selv om, under rekonstituering i vann, uopp-løselig kakao holdes I suspensjon som i eksempel 1.

Eksempel 3

3 g "Tenoxicam" behandles med 27 g "instant" skummetmelkepulver under de betingelser som er beskrevet i eksempel 1. Efter 90 sekunders behandling er temperaturen 85'C og det er oppnådd et ekstremt homogent og fint pulver. Tørrblanding av 4 g av dette pulver med 96 g "instant" skummetmelkepulver gir ett gult/fløtefarvet granulært preparat inneholdende 20 mg "Tenoxicam" pr. 5. g dose (terapeutisk dose) med egenskapen perfekt stabilitet av suspensjonen under dispergering av preparatet i vann. Den bitterhet som induseres av den Intense dispergering av det bitteraktive stoff kan reduseres ved å benytte aspartam i en mengde av 25 mg/dose, smakstoffer som vanillin i en mengde av 10 mg/dose og eventuelt 1% gelatine-ringsmiddel (Hercules Powders karboksymetylcellulose). I den ubehandlede referansen har 45% av det tilstedeværende "Tenoxicam" sedimentert etter 15 minutter og 95% efter 20 minutters supensjon i vann.

Eksempel 4.

8 g "Piroxicam" med en partikkelstørrelse mellom 0,2 og 4 pm ble innført i en glassreaktor med 92 g "instant" skummetmelkepulver. Efter behandling i 20 minutter under mild magnestisk røring som i eksempel 2 i et vannbad ved 70°C ble det oppnådd en sterkt farvet granulær blanding og, efter fortynning ved vanlig tørrblanding i 600 g "instant" skummetmelkepulver og 300 g kasein kondensert med formol ("Plasvita" fra dynamitt Nobel), tabletteres det hele på vanlig måte idet en 2,5 g tablett inneholder 20 mg fin-dispergert aktivt stoff.

Å bringe tablettene i kontakt med vann resulterer i hurtig dispergering og det farvede aktive stoff sedimenterer ikke, selv efter lengere tid. Et søtningsmiddel og et smaksstoff benyttes som 1 eksempel 3.

I alle de ovenfor angitte eksempler var vanninnholdet i dette "instant" skummetmelkepulver 3,5%.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en blanding basert på finoppdelt aktiv bestanddel med liten oppløselighet i vann og ment for dispergering i vann uten å danne en avsetning, karakterisert ved at den aktive bestanddel blandes i en mengde fra 0,4 til 10 vekt-% med et skummet melk pulver, fortrinnsvis et "instant" skummet melk pulver med et vanninnhold fra 2-4 % og at partiklene i blandingen underkastes bevegelse ved en temperatur over 40°C, idet den aktive bestanddel har et partikkelstørrelsesområde fra 0,2 til 40 pm.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den aktive bestanddel er valgt blant gruppen omfattende kakao- eller Johannesbrød-bønner eller en farma-søytisk aktiv bestanddel som et syntetisk anti-inflammatorisk middel.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det systemiske antiinflamatoriske middel er valgt blant "Tenoxicam", 4-hydroksy-2-metyl-N-2-pyridinyl-2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,l-dioksyd, "Piroxicam" 3,4-dihydro-2-metyl-4-okso-N-2-pyridyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd og homologer derav.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakteri sert ved at partiklene i blandingen underkastes bevegelse ved en temperatur fra 60 til 90°C.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at fra 5 til 10% kakao blandes med skummetmelkepulveret.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 2 eller 3, karakteri sert ved at fra 0,4 til 10 vekt-% farmakologisk aktiv bestanddel blandes med skummetmelkpulveret og at skummetmelkpulver så tilsettes for å oppnå en konsentrasjon av aktiv bestanddel fra 0,1 til 1 vekt-%.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakteri sert ved at partiklene underkastes bevegelse ved hjelp av en elektrisk bladmølle i mellom 15 og 120 sekunder.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakteri sert ved at partiklene i blandingen underkastes bevegelse ved moderat agitering i mellom 15 og 120 minutter.