FI87623C - Foerfarande foer framstaellning av en pao i vatten svagt loeslig finfoerdelat aktivaemne baserad blandning - Google Patents

Description

1 87623

Menetelmä veteen niukkaliukoiseen hienojakoiseen aktiiviai-neeseen perustuvan seoksen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av en pä i vatten svagt löslig finfördelat 5 aktivämne baserad blandning Tämän keksinnön kohteena on menetelmä seoksen valmistamiseksi, joka perustuu hienojakoiseen aktiiviaineeseen, joka liukenee heikoniaisesti veteen ja on tarkoitettu dispergoi-10 tavaksi veteen ilman sakan muodostusta.

Aktiiviaine, joka on pääasiallisesti veteen liukenematon rekonstituution aikana vedessä, saostuminen tai sedimentoituminen on hyvin tunnettu probleema. Se on myöskin erityi-15 sesti vaikea probleema, ennen kaikkea lääkkeiden tapauksessa. Tämä johtuu siitä, että potilaan, joka toivoo saavan lääkettä, on seurattava häntä hoitavan lääkärin määräämää annostusta. Jos rekonstituution aikana vedessä aktiiviai-neen osa jää lasin pohjalle ja jos toiminta toistetaan 20 useita kertoja päivässä, on olemassa tarkastellun käsittelyn kelvottomuuden huomattava vaara. Erilaisia liuoksia on ehdotettu tarkoituksena poistaa tämä probleema. Esimerkiksi emulgoimisaineita tai dispergoimisaineita on lisätty kysymyksessä olevan tyyppisiin farmaseuttisiin tai ravinneseok-25 siin helpottamaan aktiiviaineen suspendoitumista. Kuiten-. . kaan lisäaineiden, sellaisten kuin nämä, lisäys aina ei ole sallittu laillisesti, niin että valmisteiden koostumus eroaa niiden maiden mukaan, joissa niitä on markkinoitava. Toisaalta tällaiset lisäaineet kohottavat kysymyksessä - 30 olevan valmisteen hintaa.

Tämän keksinnön mukainen menetelmä pystyy poistamaan lisäaineen seokseen liittyvän epäkohdan, joka seos on tarkoitettu dispersiota varten vedessä, samalla kun samaan aikaan : 35 paranee mainittu dispergoituvuus veteen.

2 87623 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä seoksen valmistamiseksi, jossa seoksen hiukkaset ovat pääasiassa veteen liukenemattomia mutta dispergoituvat veteen ilman sakan muodostusta että 0,4-10 paino-% vaikuttava aine sekoitetaan 5 rasvattoman maitojauheen kanssa, ja että seoksen hiukkasia liikutetaan lämpötilassa yli 40°C mutta lämpötilassa, jossa rasvaton maitokiintoaines ei pala, jolloin mainitun vaikuttavan aineen hiukkaskoko on välillä 0,2 ja 40 pm.

10 Keksinnön mukaan yhteisyys seoksen osasten liikkeen ja lämpökäsittelyn välillä on olennainen.

Käsitelty veteen liukenematon aktiiviaine ei ole kriittinen. Se voi olla mikä tahansa jauheen muodossa oleva aine, 15 joka on pääasiallisesti veteen liukenematon ja käyttökelpoinen dispersion muodossa vedessä. Se voi olla farmaseuttisesti aktiiviaine tai yhdiste, joka on käyttökelpoinen ravinnetarkoituksia varten. Farmaseuttisesti aktiiviainei-siin kuuluvat erityisesti systeemiset ei-tulenarat aineet, 20 esim. saksalaisen patenttihakemuksen DE-OS 25 37 070 mukaiset aineet tai niiden homologit, erityisesti tuote, joka tunnetaan kauppanimellä Tenoxicam tai US-PS 3 591 584 mukaiset aineet tai niiden homologit, erityisesti Piroxicam.

25 Ravinneaktiivisena aktiiviaineena, jota käytetään tämän keksinnön mukaan on sopivimmin kaakao tai johanneksenleipä-puupapu.

Keksinnön yhteydessä hienojakoisella käsitetään pääosasia, 30 joiden koko on noin 0,2 - 40 pm.

Heikoniaisesti veteen liukenevien tuotteiden sedimentoitumisen probleema vaikeutuu edelleen, jos käytetään suuren ominaispainon omaavia tuotteita. Tämä on erityisesti tapaus 35 Tenoxicamin kanssa. Aktiiviaine sedimentoituu säiliön pohjalle hyvin nopeasti, edelleen lisäten väärän annostuksen vaaroja. Lisäksi farmaseuttisen aktiiviaineen yhteydessä 3 87623 on tunnettua, että se voi aiheuttaa mahasairauksia potilaissa. Maitojauhetta on jo ehdotettu vähentämään tätä yhteensopimattomuutta, jolloin käytetään sopivimmin kuoritusta maidosta valmistettua maitojauhetta, jonka vesipitoi-5 suus on 2 - 4 %.

Lämpötila, jossa seoksen osaset saatetaan liikkumaan, on kriittinen tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä. Tästä syystä, jos lämpötila on liian alhainen, ei ole olemassa 10 aktiiviaineen mitään "sulkeumaa" tai "adsorptiota" maitojauheen vaikutuksesta. Toisaalta jos lämpötila on liian korkea, se edistää maitojauheen "palamista". Käsittely-lämpötila on sopivimmin rajoissa 60 - 90°C.

15 Kun kaakao on aktiivisena aineena, kuoritusta maidosta valmistetun maitojauheen koko määrä sekoitetaan välittömästi kaakaon kanssa. Tässä tapauksessa 5-10 paino-% kaakaota sekoitetaan maitojauheen kanssa.

20 Kun aktiivisena aineena on farmakologisesti aktiivinen aine, sitä sekoitetaan määrässä 0,4 - 10 paino-% maitojauheen kanssa ja kuoritusta maidosta valmistettua maitojauhetta lisätään sitten aktiiviaineen 0,1 - 1 paino-%:n pitoisuuden saamiseksi.

25

Keksinnön mukaisen menetelmän tämä sovel1utusmuoto suoritetaan kahdessa vaiheessa. Ensimmäisessä vaiheessa aktii-viaine sekoitetaan maitojauheen osan kanssa ja saatu seos saatetaan lämpökäsittelyn alaiseksi. Toisessa vaiheessa ;30 maitojauheen jäännös lisätään aktiiviaineen halutun pitoisuuden saamiseksi.

On itsestään selvää, että sovellutusmuoto ravinneaktiivista ainetta varten voidaan tarkastella farmaseuttisesti aktii- 35 vista ainetta varten ja päinvastoin.

4 87623

Myöskin lämpökäsittely on tärkeä tämän keksinnön mukaan seoksen osasten saattamiseksi liikkeeseen. Osaset saatetaan joko äkilliseen ja nopeaan käsittelyyn tai pitkään ja lievään käsittelyyn.

5

Ensimmäisessä sovel1utusmuodossa seoksen osasia siirretään mekaanisella laitteella, sopivimmin sähköisellä siipimyl-lyllä, esim. sähköisellä sekoittimella. Tämä käsittely kestää 15 - 120 s. Moottorin kuumenemiseen nähden seos 10 joutuu samanaikaisesti lämpökäsittelyn alaiseksi lämpötilassa 60 - 90°C.

Toisessa sovel1utusmuodossa seosta liikutetaan sekoitus-laitteella, esimerkiksi magneettisella sekoittimel1 a.

15 Tässä tapauksessa osasten seos sijoitetaan vesikylpyyn lämpötilassa 50 - 80°C ja käsittely kestää 15 - 20 min.

Kun käytetään keksinnön mukaista menetelmää, saadaan jauhetta, jossa maito-osaset ovat ainakin osittain kapseloi-20 neet aktiivisen aineen, siten tehden mahdolliseksi rekons-tituution aikana vedessä suspension saamisen, joka pysyy riittävän pysyvänä pidemmän ajanjakson kuin on esitetty mainittua suspensiota varten. Myöskin voidaan lisätä, että saatua jauhetta voidaan varastoida yhtä pitkä aika kuin 25 maitojauhetta yksinään.

Keksinnön mukaan saatu tuote on jauheen tai tablettien muodossa. Ravinneaktiivisen aineen tapauksessa etusijan sanotaan kuuluvaksi jauhemuodolle, kun taas farmaseuttises-30 ti aktiivisen aineen tapauksessa tuote on sopivimmin tablettimuodossa.

Huolimatta siitä, onko tuote jauhe- tai tablettimuodossa, se voi sisältää myöskin mitä tahansa tunnettua lisäainetta, 35 esimerkiksi maun parannusaineita, makeutusaineita, kuten sokereita, aspartamia ja muita tai mitä tahansa tunnettuja lääkeaineen kantimia, jotka ovat käyttökelpoisia farmaseut- 5 b 7 6 2 3 tisissa seoksissa, sellaisia, joita käytetään esimerkiksi ei-tulenaroissa seoksissa. Näitä lisäaineita voidaan käyttää määrissä, joissa niitä tavallisesti käytetään.

5 Keksinnön mukaista menetelmää havainnollistetaan seuraavil-la esimerkeillä yhdessä oheisten piirustusten kanssa, joissa kuviot 1 ja 2 esittävät sedimentoitumista ajan funktiona, kuten on analysoitu spektrokolorimetri1lä ja Imhof-testillä.

10

Esimerkki 1 27 g kuoritusta maidosta välittömästi valmistettua maitojauhetta pannaan 3 g:n kanssa kaakaojauhetta, joka sisältää 15 17 % lipidejä, nopeakäyntiseen sähkösiipimyllyyn. 90 sekun nin käynnin jälkeen jauheen lämpötila on 82°C. Maitojauheen primaarirakenne, vaikkakin suuresti modifioitu, aikaansaa nopean liukenemisen veteen ja antaa kaakaolle kyvyn pysyä suspendoituneena paljon pidemmän ajan kuin vertailuaineis-20 sa.

Tämän todistamiseksi suoritetaan sedimentoitumiskoe, käyttäen sepktrokolorimetriä. Tämän kokeen periaate perustuu heijastuneen valonsäteen valovoiman mittaukseen, sen jäl-25 keen kun valo on kulkenut tutkittavan näytteen läpi.

Tekijä L ilmaisee tämän heijastuneen valon intensiteetin. Käytetty spektrokolorimetri, nimittäin PYE-UNICAM Mod. SP-8/100 on kalibroitu kokomaidolla, joka on antanut arvon 30 L = 100 %. Arvo L = 0 tulee olemaan heijastuksen täydellinen poissaolo, nimittäin mustalla kappaleella. Tulevan '/ säteen aallonpituus on 546 nm.

: Kuvio 1 esittää tekijän L muutosta ajan funktiona vertailu- 35 ainetta varten (käyrä a) ja esimerkin 1 mukaan (käyrä b). Vertailuaine käsittää 10 % kaakaota kylmäsekoitettuna kuoritusta maidosta välittömästi valmistetun maitojauheen 6 87623 kanssa. Tämä esimerkin mukainen seos sisältää saman määrän kaakaota, mutta käsiteltynä tämän keksinnön mukaan. Alhainen arvo L merkitsee, että osaset ovat suspensiona, kun taas korkea L arvo osoittaa sedimentoitumista.

5 L:n nopea kasvu voidaan selvästi nähdä vertailuaineella, kun taas tekijä L muuttuu ainoastaan hyvin vähän esimerkin 1 mukaiselle näytteelle. Sen vuoksi ensimmäisessä tapauksessa tapahtuu kaakaon nopea sedimentoituminen, kun taas 10 keksinnön mukaisella näytteellä on hyvin vähäinen sedimentoituminen kahden tunnin kuluttua.

Imhof-testi pystyy myöskin todistamaan suspendoidun tuotteen sedimentoitumisen. Tässä tapauksessa 100 g kuiva-15 ainetta sekoitetaan 900 ml:n kanssa vettä ja sedimentoitumista ml:na tutkitaan vedetyssä koeputkessa. Kuvio 2 esittää tämän kokeen tulokset vertailuaineelle (käyrä a) ja keksinnön mukaiselle näytteelle (käyrä b). Ero on hyvin selvä. Vertailuaine osoittaa 40 %:n sedimentoitumista 20 5 tunnin kuluttua, kun taas keksinnön mukainen näyte osoit taa ainoastaan 10 %:n sedimentoitumista saman ajan kuluttua .

Esimerkki 2 25 90 g kuoritusta maidosta välittömästi valmistettua maitojauhetta ja 10 g kaakao jauhetta pannaan lasisäiliöön, joka on varustettu magneettisella sekoittimel1 a, joka saatetaan kiertonopeuteen 180 kierrosta per minuutti. Kokonaisuutta 30 ohjataan termostaattisesti vesikylvyssä 60°C:ssa ja sekoitetaan kuvatuissa olosuhteissa 20 min.

Näin saatu tuote todella on säilyttänyt rakenteensa, vaikka rekonstituution vedessä aikana liukenematon kaakao on pysy-35 nyt suspensiona kuten esimerkissä 1.

7 87 623

Esimerkki 3 3 g Tenoxicamia (4-hydroksi-2-metyyli-N-2-pyridinyyli-2H-tieno[ 2,3-e ] -1,2- tiatsiini. -3-karboksiamidi -1,1-di oksi di ) 5 käsitellään 27 g:lla kuoritusta maidosta välittömästi valmistettua maitojauhetta esimerkissä 1 kuvatuissa olosuhteissa. 90 sekunnin käsittelyn jälkeen lämpötila on 85°C ja saadaan erittäin homogeeninen ja hieno jauhe. Tämän jauheen 4 g:n kuivasekoitus 96 g:n kanssa kuoritusta maidosta valio mistettua maitojauhetta antaa keltaisen/kerman värisen rakeisen valmisteen, joka sisältää 20 mg Tenoxicamia 5 g:n annosta kohti (terapeuttinen annos), jolla on suspension täydellinen pysyvyys valmisteen veteen dispergoitumisen aikana. Karvautta, jonka aiheuttaa karvaan aktiiviaineen 15 voimakas dispersio, voidaan miedontaa käyttämällä asparta-mia (25 mg/annos), maun parannusainetta (vanilliinia 10 mg/ annos) ja suunnilleen 1 % hyytelöimisainetta (Hercules Powderin karboksimetyyliselluloosa). Käsittelemättömässä vertailuaineessa 45 % Tenoxicamia on sedimentoitunut 20 15 min. ja 95 % 20 min. suspension vedessä jälkeen.

Esimerkki 4 8 g Piroxicamia (3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-N-2-pyridyy- 25 1Ϊ-2Η-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidi) (osaskoko 0,2 - 4 μ) pantiin lasireaktoriin yhdessä 92 g:n kanssa kuoritusta maidosta välittömästi valmistettua maitojauhetta. 20 minuutin käsittelyn jälkeen lievällä magneettisella sekoituksella (kuten esimerkissä 2) vesikylvyssä - 30 70°C:ssa saadaan runsaasti värjäytynyt raeseos ja laimen nuksen jälkeen tavallisella kuivasekoituksella 600 g:ssa kuoritusta maidosta välittömästi valmistettua maitojauhetta ja 300 g:ssa kaseiinia, kondensoitu formaliinilla (PLASVI-TA; DYNAMIT NOBELin tuote), tabletoidaan tavallisilla ·.. 35 menetelmillä. Yksi tabletti sisältää 20 mg hienoksi disper-goitua aktiivista ainetta.

8 87623

Kun tablettia kosketetaan vedellä, tuloksena on nopea dispersio eikä värjäytynyt aktiiviaine sedimentoidu, vieläpä pidennetyn ajanjakson jälkeen. Makeutusainetta ja maun parannusainetta käytetään kuten esimerkissä 3.

5

Kaikissa edellä olevissa esimerkeissä kuoritusta maidosta välittömästi valmistetun maitojauheen vesipitoisuus oli 3, 5 %.

Claims (14)

1. 9 87623
2. 1. Menetelmä farmaseuttisen tai ravintoainetta käsittävän 5 seoksen valmistamiseksi, joka seos perustuu niukasti liukenevaan hienojakoiseen aktiiviaineeseen ja joka voidaan dispergoida veteen ilman sakan muodostusta, tunnet-t u siitä, että 0,4-10 paino-% aktiiviainetta sekoitetaan rasvattoman maitojauheen kanssa, ja että seoksen hiukkasia 10 liikutetaan lämpötilassa yli 40°C mutta lämpötilassa, jossa rasvaton maitokiintoaines ei pala, jolloin mainitun aktii-aineen hiukkaskoko on välillä 0,2 ja 40 um.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-15 t u siitä, että lämpötila on välillä 60 - 90°C.
4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että rasvattoman maitokiintoaineen vesipitoisuus on 2 - 4 %. 20
5. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että rasvaton maitokiintoaines on kuorittu maitojauhe. .25 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet tu siitä, että sekoitus suoritetaan sähkösiipimy11yl1ä 15 - 120 sekuntia. ..... 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- 30. u siitä, että aktiiviainehiukkaset ja rasvaton maitojauhe kuumennetaan ja liikutetaan 15 - 120 minuuttia.
6. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että aktiiviaine on kaakao. 35
7. 8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kaakao sekoitetaan rasvattoman maitojau- 10 87623 heen kanssa 5-10 paino-% kaakaopitoisuuden saavuttami seksi .
8. 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -5 t u siitä, että aktiiviaine on farmakologisesti aktiivinen .
9. 10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hiukkasten ainakin osittaisen kapse- 10 1ointikäsittelyn jälkeen seokseen lisätään kuorittua maito jauhetta aktiiviaineen 0,1 - 1 paino-% pitoisuuden saavuttamiseksi .
10. 11. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, t u n - 15. e t t u siitä, että aktiiviaine on systeeminen tulehduk-senvastainen aine.
11. 12. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiiviaine on 3,4-dihydro-2-metyy- 20 1i-4-okso-N-2-pyridyyli-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karbok- siamidi-1,1-dioksidi tai sen homologit.
12. 13. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiiviaine on 4-hydroksi-2-metyyli-
13. 25 N-2-pyridinyyli-2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiatsiini-3-karboksi-' ·· amidi-1,1-dioksidi tai sen homologit.
14. 14. Patenttivaatimuksen 12 tai 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rasvattoman maitojauheen ja 30 aktiiviaineen sekoituksen jälkeen lisätään kuorittua maitojauhetta seokseen aktiiviaineen 0,1 - 1 paino-% pitoisuuden • aikaansaamiseksi. 11 -37 62 3