DK165389B - Fremgangsmaade til fremstilling af et praeparat paa basis af en findelt, aktiv bestanddel med lav vandoploeselighed samt produktet opnaaet ved fremgangsmaaden - Google Patents

Description

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af et præparat på basis af en findelt aktiv bestanddel, der er sparsomt opløselig i vand, og som er beregnet til dispergering i vand uden dannelse af et 5 bundfald samt produktet opnået ved fremgangsmåde.

Bundfældning eller sedimentation af en aktiv bestanddel, der i det væsentlige er uopløselige i vand, under gendispergering i vand er et velkendt problem. Det er desuden et særligt akut problem, først og fremmest 10 for medikamenter. Dette skyldes, at patienter, der ønsker at tage et medikament, skal følge doseringen angivet af lægen, der behandler ham eller hende. Hvis en del af den aktive bestanddel forbliver på bunden af glasset under gendispergering i vand, og hvis dette gentages 15 flere gange pr. dag, er der en væsentlig risiko for, at der forekommer en virkningsløs behandling. Forskellige løsninger har været foreslået med henblik på at overvinde dette problem. F. eks. tilsættes emulgerings- eller dispergeringsmidler til lægemidler til lettelse af sus-20 penderingen af den aktive bestanddel. Inkorporeringen af additiver som disse tillades imidlertid ikke altid af loven, hvorfor sammensætningen af præparaterne varierer afhængigt af, i hvilke lande de skal forhandles. På den anden side øger sådanne additiver prisen af de pågæl-25 dende præparater.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gør det muligt at undgå ulempen ved inkorporering af yderligere stoffer i et præparat beregnet til dispergering i vand, idet dispergerbarheden i vand samtidig forbedres.

30 Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstil ling af et præparat på basis af en findelt aktiv bestanddel, der er sparsomt opløselig i vand og beregnet til at blive dispergeret i vand uden dannelse af et bundfald, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at 35 den aktive bestanddel i en mængde på mellem 0,4 og 10 vægt% blandes med ikke-fedtholdigt mælketørstof, for-

DK 165389 B

2 trinsvis skummetmælkspulver, og at partiklerne i denne blanding udsættes for bevægelse ved en temperatur over 40°C.

Ifølge opfindelsen er forbindelsen mellem bevæ-5 gelsen af partiklerne i blandingen og varmebehandlingen essentiel.

Hvilken vanduopløselig, aktiv bestanddel, der behandles, er ikke afgørende. Det kan være’ et hvilket som helst pulverformigt materiale, der i det væsentlige er 1 o uopløseligt i vand og kan anvendes i form af en dispersion i vand, f.eks. en farmaceutisk aktiv bestanddel. Farmaceutiske aktive bestanddele omfatter især systemiske antiinflammatoriske midler, såsom midlerne ifølge tysk offentliggørelsesskrift 25 37 070 eller deres ho-15 mologer, især produktet kendt som tenoxicam, eller midlerne ifølge USA patentskrift 3 591 854 eller deres homologer, især piroxicam.

I forbindelse med opfindelsen betyder findelt, at partiklerne har en størrelse i området fra 0,2 til 40 20 ym.

Problemer med sedimentation af sparsomt vandopløselige produkter forværres yderligere, hvis der anvendes produkter med høj massefylde. Dette er især tilfældet med tenoxicam. Den aktive bestanddel sedimenterer 25 hurtigere til beholderens bund, hvilket yderligere øger risikoen for forkert dosering. Desuden er det for farmaceutisk aktive bestanddele kendt, at dette kan forårsage mavelidelser hos patienter. Mælkepulver har allerede været foreslået til reduktion af denne uforligelighed.

30 Fortrinsvis anvendes instant-skummetmælkspulver med et vandindhold på mellem 2 og 4%.

Den temperatur, ved hvilken partiklerne i blandingen udsættes for bevægelse, er afgørende ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Dette skyldes, at den ak-35· tive bestanddel, hvis temperaturen er for lav, ikke "fanges" eller "adsorberes" af skummetmælkspulveret.

DK 165389B

3

Hvis temperaturen derimod er for høj, bevirker den at mælkepulveret "brændes". Behandlingstemperaturen er fortrinsvis i området fra 60 til 90°C.

Når den aktive bestanddel er et farmakologisk 5 aktivt stof blandes dette i en mængde på mellem 0,4 og 10 vægt% med mælkepulveret, hvorefter skummetmælkspulveret tilsættes til opnåelse af en koncentration af den aktive bestanddel på mellem 0,1 og 1 vægt%.

Denne udførelsesform af fremgangsmåden ifølge op-10 findelsen udføres i 2 trin. Under det første trin blandes den aktive bestanddel med en del af mælkepulveret, og den opnåede blanding udsættes for varmebehandlingen.

Under det andet trin tilsættes resten af mælkepulveret . til opnåelse af den ønskede koncentration af aktiv be-15 standdel.

Foruden varmebehandlingen, er det vigtigt ifølge opfindelsen at udsætte partiklerne i blandingen for bevægelse. Partiklerne underkastes enten en pludselig og hurtig behandling eller en lang og mild behandling.

20 Ved den første udførelsesform bevæges partiklerne i blandingen ved hjælp af mekaniske anordninger, fortrinsvis i form af en elektrisk bladmølle, f.eks. en elektrisk blander. Denne behandling varer 15 til 20 sekunder. På grund af motorens opvarmning undergår blan-25 dingen samtidig en varmebehandling ved en temperatur på mellem 60 og 90°C.

ved den anden udførelsesform bevæges blandingen ved hjælp af omrøreranordninger, f.eks. ved hjælp af en magnetomrører. I dette tilfælde placeres partikelblan-30 dingen i et vandbad ved en temperatur på mellem 50 og 80°C, og behandlingen varer 15 til 20 minuter.

Ved udførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnås et pulver, i hvilket mælkepartiklerne i det mindste delvist har indesluttet det aktive stof og såle-35 des gør det muligt under gendispergering i vand at opnå en suspension, som forbliver i det væsentlige stabil i længere tid, end det tidsrum, der går til indtagelse af

DK 165389 B

4 suspensionen. Det skal også tilføjes, at det opnåede pulver let kan opbevares i lige så lang tid som mælkepulveret alene.

Opfindelsen angår også produktet opnået ved 5 fremgangsmåden beskrevet ovenfor, hvilket produkt foreligger på pulver- eller tabletform. Produktet for den farmaceutisk aktive bestanddel er fortrinsvis i tabletform.

Uanset om produktet er på pulver- eller tablet-10 form kan det også indeholde et hvilket som helst andet kendt additiv indenfor dette fagområde, f.eks. aromastoffer, sødestoffer, .såsom sukkerarter, aspartam og andre, eller et hvilket som helst af de kendte exci-pienter, der kan anvendes i farmaceutiske præparater, 15 som f.eks. dem der anvendes i antiinflammatoriske midler. Disse additiver kan anvendes i de mængder, de sædvanligvis anvendes i.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de følgende eksempler.

20

Eksempel 1 3 g tenoxicam behandles med 27 g instant-skummet-mælkspulver i en elektrisk bladmølle med høj hastighed.

Efter 90 sekunders behandling er temperaturen 85°C, og 25 et overordentligt homogent og fint pulver er opnået. Tør blanding af 4 g af dette pulver med 96 g instant-skum-metmælkspulver giver et gul-/cremefarvet, granulært præparat indeholdende 20 mg tenoxicam pr. 5 g dosis (terapeutisk dosis). Præparatet har den egenskab, at det un-30 der dispersion i vand giver en perfekt stabilitet af suspensionen. Bitterheden, der fremkaldes ved den indgående dispergering af den bitre, aktive bestanddel, kan reduceres ved anvendelse af aspartam (25 mg/dosis), aroma (vanillin 10 mg/dosis) og ca. 1% gelatineringsmiddel 35 (Hercules Powders carboxymethylcellulose). I den ubehandlede reference er 45% af tenoxicam'et sedimenteret 15 minutter efter og 95% er sedimenteret 20 minutter ef-

UIV ΙΌΌΟΟΖΙ D

5 ter suspension i vand.

Eksempel 2 8 g piroxicam (partikelstørrelse mellem 0,2 og 4 5 μ) indførtes i en glasreaktor med 92 g instant-skummet-mælkspulver. Efter behandling i 20 minutter under forsigtig magnetomrøring m'ed en omdrejningshastighed på 180 omdrejninger pr. minut i et vandbad ved 70°C opnås en stærkt farvet, granulær blanding, og efter fortynding 10 ved sædvanlig tørblanding i 600 g instant-skummetmælks-plver og 300 g casein kondenseret med formol (PLASVITA, et produkt fra DYNAMIT NOBEL), tabletteres der ved sædvanlige fremgangsmåder til opnåelse af en tablet med en vægt på 2,5 g indeholdende 20 mg fint fordelt aktiv be-15 standdel.

Ved at bringe tabletten i kontakt med vand opnås hurtig dispergering, og den farvede aktive bestanddel sedimenterer ikke, heller ikke efter lang tid. Et sødestof og et aromastof anvendes som i eksempel 1.

20 Ί alle de ovennævnte eksempler var vandindholdet af instant skummetmælkspulveret 3,5%.

Claims (9)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat på basis af en findelt, aktiv bestanddel, der er sparsomt opløselig i vand og beregnet til at blive dis-pergeret i vand uden dannelse af et bundfald, k e n -5 detegnet ved, at den aktive bestanddel i en mængde på mellem 0,4 og 10 vægt% blandes med ikke-fedt-holdigt mælketørstof, fortrinsvis skummetmælkspulver, og at partiklerne i blandingen udsættes for bevægelse ved en temperatur over 40°C.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1,kendeteg ne t ved, at den aktive bestanddel vælges blandt farmakologisk aktive bestanddele, såsom systemisk anti-inflammatoriske midler.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendeteg- 15. e t ved, at det systemiske anti-inflammatoriske middel vælges blandt tenoxicam, piroxicam og deres homologer.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at partiklerne i blandingen udsæt- 20 tes for bevægelse ved en temperatur på mellem 60 og 90°C.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der anvendes instant-skummet-mælkspulver med et vandindhold på mellem 2 og 4%.

6. Fremgangsmåde ifølge .krav 1, kendeteg net ved, at fra 0,4 til 10 vægt% farmakologisk aktiv bestanddel blandes med skummetmælkspulver, og at der dernæst tilsættes skummetmælkspulver til opnåelse af en koncentration af aktiv bestanddel på mellem 0,1 og 1 3. vægt%.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at partiklerne udsættes for bevægelse ved hjælp af en elektrisk bladmølle i mellem 15 og 120 sekunder.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, ken detegnet ved, at partiklerne i blandingen udsæt- DK 165389 B tes for bevægelse ved moderat omrøring i mellem 15 og 120 minutter.

9. Produktet opnået ved fremgangsmåden ifølge et vilkårligt af kravene 1 til 9, kendetegnet 5 ved, at det foreligger på pulver- eller tabletform.