DE60111657T2

DE60111657T2 - Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ibuprofen und ein Verfahren zur deren Herstellung

Info

Publication number: DE60111657T2
Application number: DE60111657T
Authority: DE
Inventors: Maria Teresa Tarre Perez; Xavier Font Faus; Montserrat Trullols Casas
Original assignee: Laboratorio de Aplicaciones Farmacodinamicas SA
Current assignee: Laboratorio de Aplicaciones Farmacodinamicas SA
Priority date: 2000-03-03
Filing date: 2001-03-01
Publication date: 2006-05-04
Anticipated expiration: 2021-03-02
Also published as: ES2171110B1; SK285338B6; CZ2001714A3; EP1129709B1; SK2932001A3; CZ301553B6; EP1129709A3; EP1129709A2; DK1129709T3; ES2171110A1; DE60111657D1; PT1129709E; ATE298567T1

Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung auf der Basis von Ibuprofen mit einer schmerzstillenden, fiebersenkenden und entzündungshemmenden Wirkung. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren für die Zubereitung der Zusammensetzung.
Wie denen, die mit dem Stand der Technik gut vertraut sind, allgemein bekannt ist, ist die therapeutische Anwendung von Ibuprofen, besonders wenn es in Form einer oral aufnehmbaren Flüssigkeit verabreicht wird, sowohl durch seine geringe Löslichkeit als auch durch seinen bitteren Geschmack, der sowohl unangenehm als auch inakzeptabel ist, beschränkt.
Um dieses Problem zu lösen, sind schon verschiedene Versuche gemacht worden, den Geschmack von Ibuprofen zu überdecken und seine Löslichkeit zu verbessern. In dieser Beziehung gibt es im Stand der Technik Literaturangaben, in denen Verfahren beschrieben sind, die auf das Überdecken des Geschmacks von Ibuprofen und das Erhöhen seiner Löslichkeit durch Komplexbildung von Ibuprofen mit Cyclodextrin hinzielen (man vergleiche EP 0274444 , EP 0490193 , WO93/20850, WO95/04528, um nur einige Literaturangaben einer gewissen Relevanz zu nennen).
Diese Verfahren des Stands der Technik ergeben variable Ergebnisse angesichts der Tatsache, dass einige davon zwar den Geschmack von Ibuprofen auf akzeptable Weise überdecken, andere jedoch das Problem der geringen Löslichkeit von Ibuprofen nicht auf wirksame Weise lösen und umgekehrt und aus diesem Grund sind Rezepturen von Ibuprofen in löslicher Dosierform für die orale Verabreichung in Form einer Flüssigkeit, bei der der bittere und inakzeptable Geschmack von Ibuprofen gleichzeitig vermieden wird, nicht erlaubt.
Außerdem werden die Verfahren des Stands der Technik zum Überdecken des Geschmacks von Ibuprofen und zum Verbessern seiner Löslichkeit durch eine Reihe von Stufen durchgeführt, die im Prinzip nass unter Zuführen von Wärme, Trocknen und/oder Kristallisation durchgeführt werden.
Folglich wäre es wünschenswert, eine pharmazeutische Zusammensetzung auf der Basis von Ibuprofen mit einer geeigneten Löslichkeit des aktiven Bestandteils zur Hand zu haben, bei der die inakzeptablen organoleptischen Eigenschaften derselben vermieden werden.
Gleicherweise wäre es nützlich, ein Verfahren für die Zubereitung einer pharmazeutischen Zusammensetzung auf der Basis von Ibuprofen zur Verfügung zu haben, bei dem die Nachteile des bisherigen Stands der Technik vermieden werden, und das auf einfache und wirtschaftliche Weise durchgeführt werden kann, um eine Zusammensetzung in Form eines geeigneten Pulvers für die Verabreichung in löslicher Form in Wasser, sogar kaltem Wasser, zu erhalten.
Gegen diesen Hintergrund hat der betreffende Anmelder eine Untersuchung dieses Themas ausgeführt und erstaunlicherweise hat der Anmelder festgestellt, dass eine Kombination eines löslichen Salzes von Ibuprofen und Cyclodextrin, die dem Verfahren entsprechend, das im Folgenden beschrieben wird, verarbeitet werden, es gestattete, Zusammensetzung auf der Basis von Ibuprofen in Form eines Pulvers für die orale Verabreichung nach dem Lösen in Wasser zu erhalten, wobei der Geschmack des aktiven Bestandteils überdeckt ist.
Wie oben schon erwähnt, weist Ibuprofen negative organoleptische Eigenschaften auf. Desgleichen hebt das lösliche Salz von Ibuprofen, das in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung und dem erfindungsgemäßen Verfahren vor liegt, diese Eigenschaften noch weiter hervor. Anders ausgedrückt bestehen die grundlegenden Konzepte der Erfindung darin, von einem aktiven Bestandteil eines Salzes von Ibuprofen auszugehen, das schon löslich ist und das, wenn es erfindungsgemäß trocken verarbeitet wird, es erlaubt, das Problem des schlechten Geschmacks desselben zu lösen. Aus diesem Grund ist das Problem der schlechten Löslichkeit des Ibuprofens gelöst und gleichzeitig werden die negativen organoleptischen Eigenschaften desselben ebenfalls beseitigt.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, die Löslichkeitscharakteristiken der Zusammensetzungen auf der Basis von Ibuprofen, die im Stand der Technik vorliegen, zu verbessern.
Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, die organoleptischen Charakteristiken der pharmazeutischen Zusammensetzungen auf der Basis von Ibuprofen, die im Stand der Technik vorliegen, zu verbessern.
Eine zusätzliche Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine pharmazeutische Zusammensetzung auf der Basis von Ibuprofen in Form von Pulver für die orale Verabreichung in wasserlöslicher Form, selbst in kaltem Wasser, und mit einem angenehmen Geschmack für den Patienten bereitzustellen. Noch eine andere Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Verfahren für die Zubereitung der pharmazeutischen Zusammensetzung auf der Basis von Ibuprofen mit verbesserten organoleptischen und Löslichkeitscharakteristiken bereitzustellen.
Diese und andere Aufgaben werden beim Lesen der folgenden Beschreibung offensichtlich.
Einer ersten Ausgestaltung gemäß bietet die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung auf der Basis von Ibuprofen mit einer schmerzstillenden, fiebersenkenden und/oder entzündungshemmenden Wirkungen, in Form von Pulver, für die Verabreichung in löslicher Form nach dem Lösen in Wasser und mit einem akzeptablen Geschmack.
Einer zweiten Ausgestaltung gemäß bietet die Erfindung ein trockenes Verfahren ohne Zuführen von Wärme und ohne Trocknen und/oder Kristallisation für die Zubereitung der Zusammensetzung.
Der ersten Ausgestaltung der Erfindung gemäß wird eine pharmazeutische Zusammensetzung auf der Basis von Ibuprofen, in Form von Pulver, für die Verabreichung in löslicher Form nach dem Lösen in Wasser und mit einem angenehmen Geschmack bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, dass sie als aktiven Bestandteil Ibuprofenlysinat in Kombination mit Cyclodextrin und andere pharmazeutisch akzeptable Vehikel umfasst.
Es hat sich erwiesen, dass das lösliche Salz von Ibuprofen, in anderen Worten Ibuprofenlysinat, eine höhere Verträglichkeit und eine schnellere Wirkung bietet, was angesichts der erwünschten schmerzstillenden therapeutischen Wirkung sehr wichtig ist. Außerdem führt die Kombination von Ibuprofenlysinat mit Cyclodextrin zu dem Ergebnis, dass der unangenehme Geschmack des Salzes überdeckt ist. Dieser Geschmack ist in der endgültigen Lösung, die verabreicht werden soll, unterdrückt. Andererseits erleichtert die Präsentation in Pulver (Eindosenbeutel) zum Lösen in Wasser seine Verabreichung.
Bevorzugt liegt Ibuprofenlysinat in der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen Verbindung mit β-Cyclodextrin in einem Gewichtsverhältnis von Lysinat/β-Cyclodextrin von 1:2 bis 1:4 vor.
Als pharmazeutisch akzeptable Vehikeln werden Folgende, jedoch nicht ausschließlich, verwendet: Natriumsaccharin, Natriumcyclamat, Zitronenöl, Natriumcitrat und Saccharose. Wie es logisch ist, können derartige Vehikeln, die die bevorzugte Ausführungsform der Erfindung darstellen, teilweise oder vollständig durch andere Vehikel, die im pharmazeutischen Bereich allgemein verwendet werden, ersetzt werden.
Spezifisch umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung die folgenden Bestandteile in den folgenden Gewichtsprozentsätzen:

• 13 bis 55% der Mischung von Ibuprofenlysinat und β-Cyclodextrin;
• 0,10 bis 0,20% Natriumsaccharin;
• 0,15 bis 0,30% Natriumcyclamat;
• 0,30 bis 0,60% Zitronenöl;
• 0,50 bis 1,50% Natriumcitrat und
• 30 bis 70% Saccharose.

Des zweiten Ausgestaltung der Erfindung gemäß wird ein trockenes Verfahren für die Zubereitung der pharmazeutischen Zusammensetzung auf der Basis von Ibuprofen, die oben beschrieben worden ist, bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, dass sie folgende Stufen umfasst:

(a) getrenntes Sieben des Ibuprofensalzes und des Cyclodextrins;
(b) Mischen der beiden Bestandteile:
(c) Unterwerfen der dabei entstehenden Mischung einem ultraschnellen Mischen; und
(d) Sieben und Mischen der vorherigen Mischung zusammen mit den pharmazeutisch akzeptablen Vehikeln.

Wie schon erwähnt worden ist, wird Lysinat als Ibuprofensalz verwendet und β-Cyclodextrin als Cyclodextrin.
Bevorzugt wird das Sieben der Stufe (a) mit Hilf einer Maschengröße Nr. 20 mit einer lichten Weite von 0,80 mm durchgeführt.
Das Mischen der Stufe (b) wird in einem Gewichtsverhältnis von Ibuprofen/Cyclodextrin von bevorzugt 1:2 bis 1:4 für eine Zeit von 15 bis 60 Minuten durchgeführt.
Das ultraschnelle Mischen der Stufe (c) wird unter Scherspannung und für eine Zeit von 5 bis 40 Minuten durchgeführt.
Nach dem Sieben und Mischen der Verbindung von Ibuprofensalz/Cyclodextrin mit den pharmazeutisch akzeptablen Vehikeln wird das dabei gebildete Produkt in Pulverform in Eindosenbeuteln für die darauffolgende orale Verabreichung des Produkts nach dem Lösen in Wasser verpackt.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung auf der Basis von Ibuprofen, in Form von Pulver, für die Verabreichung in löslicher Form in Wasser und mit einem akzeptablen Geschmack, dadurch gekennzeichnet, dass sie als aktiven Bestandteil Ibuprofenlysinat in Kombination mit β-Cyclodextrin, wobei das Verhältnis von Ibuprofenlysinat/β-Cyclodextrin zwischen 1:2 und 1:4 liegt, und andere pharmazeutisch akzeptable Vehikel umfasst ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumsaccharin, Natriumcyclamat, Zitronenöl, Natriumcitrat und Saccharose.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie die folgenden Bestandteile in den folgenden Gewichtsprozentsätzen umfasst: – 13 bis 55% der Mischung von Ibuprofenlysinat und β-Cyclodextrin; – 0,10 bis 0,20% Natriumsaccharin; – 0,15 bis 0,30% Natriumcyclamat; – 0,30 bis 0,60% Zitronenöl; – 0,50 bis 1,50% Natriumcitrat und 30 bis 70% Saccharose.
Verfahren für die Zubereitung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie folgende Stufen umfasst: (a) getrenntes Sieben des Ibuprofensalzes und des β-Cyclodextrins; (b) Mischen der beiden Bestandteile: (c) Unterwerfen der dabei entstehenden Mischung einem ultraschnellen Mischen; und (d) Sieben und Mischen der vorherigen Mischung zusammen mit den pharmazeutisch akzeptablen Vehikeln.
Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Sieben der Stufe (a) mit Hilfe einer Maschengröße Nr. 20 mit einer lichten Weite von 0,80 mm durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Mischen der Stufe (b) für eine Zeit von 15 bis 60 Minuten durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das ultraschnelle Mischen der Stufe (c) unter einer Schneidekraft und für eine Zeit von 5 bis 40 Minuten durchgeführt wird.
Verfahren nach den Ansprüchen 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe (d) die folgenden Bestandteile gesiebt und in den folgenden Gewichsprozentsätzen gemischt werden: – 13 bis 55% der Mischung von Ibuprofenlysinat und β-Cyclodextrin; – 0,10 bis 0,20% Natriumsaccharin; – 0,15 bis 0,30% Natriumcyclamat; – 0,30 bis 0,60% Zitronenöl; – 0,50 bis 1,50% Natriumcitrat und – 30 bis 70% Saccharose.
Verfahren nach den Ansprüchen 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die dabei entstehende Zusammensetzung in Pulverform in Eindosenbeuteln für das darauf folgende Lösen in Wasser verpackt wird.