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Verfahren zur Herstellung protrahiert wirkender
Heilmittelsuspensionen
Für die Bekämpfung von Infektionskrankheiten mit Hilfe von Antibioticis (worunter im folgenden bakterizide oder bakteriostatische Substanzen verstanden werden, die aus verschiedenen Pilzen oder Bah- terien durch Fermentation in geeigneten Nährsubstanzen erhalten werden) wurden schon verschiedene We- ge eingeschlagen, um Präparate herzustellen, die eine protrahierte Wirkung besitzen.
Die am häufigsten verwendeten Antibiotica werden zumeist in Form ihrer in Wasser leicht löslichen Salze angewendet. Da aber wässerige Lösungen der Antibiotica rasch resorbiert werden, wurde versucht, die Resorption dadurch zu verzögern, dass man die wasserlöslichen Salze in einem nicht wässerigen Suspensionsmittel verteilt, in welchem die Salze nicht löslich sind. Als solche Suspensionsmedien verwendet man insbesondere Ester höherer Fettsäuren, vorzugsweise in Form pflanzlicher Öle.
Auch nach dem Bekanntwerden von in Wasser nur wenig löslichen Antibiotica-Salzen, die in wässeriger Suspension eine Verzögerung der Resorption zeigen, wurde versucht, die protrahierte Wirkung durch Suspendieren dieser Salze in nicht wässerigen Medien, vorzugsweise in Pflanzenölen, noch weiter zu steigern.
Eine klinisch praktisch bedeutsame Steigerung der protrahierten Wirkung wurde jedoch erst erzielt, als statt Öl thixotrope Gele als Suspensionsmittel verwendet wurden. Solche Gele können durch Erhitzen einer Mischung von Öl mit einem Metallsalz einer Fettsäure, vorzugsweise mit einem Aluminiumsalz, erhalten werden.
Zur Erläuterung der bisherigen Ausführungen werden die Verhältnisse mit Bezug auf das am häufigsten verwendete Antibioticum, d. 1. Penicillin, im folgenden kurz geschildert. Dieses Antibioticum wurde in der ersten Zeit als wässerige Lösung eines seiner Alkalisalze, vorzugsweise des Natriumsalzes, verwendet. Nach intramuskulärer Injektion einer wässerigen Lösung von Penicillin-Natrium zeigt sich eine therapeutische Wirksamkeit von 4 bis 6 Stunden. Unter therapeutischer Wirksamkeit ist der Zeitraum zu verstehen, in dem messbare Konzentrationen des betreffenden Antibioticums im Blut nachgewiesen werden können. Wenn eine Suspension von Penicillin-Natrium in einer Mischung von Pflanzenöl und Bienenwachs injiziert wird, so beträgt die therapeutische Wirksamkeit bis zu 24 Stunden.
Das erste in Wasser nur wenig lösliche Penicillinsalz, das therapeutisch verwendet wurde, war Procainpenicillin. Von diesem Salz gibt eine wässerige Suspension nach Injektion einen protrahierten Effekt von mehr als 24 Stunden. Eine ähnliche Wirkung kann erreicht werden, wenn Suspensionen von Procainpenicillin in Öl verwendet werden.
Wenn aber Procainpenicillin in einem thixotropen Gel suspendiert wird, das durch Erhitzen einer Mischung einesinjizierbaren Öles mit einem Aluminiumstearat erhalten wurde, so kann sich die therapeutische Wirksamkeit über einen Zeitraum von 96 Stunden erstrecken.
Suspensionen von Antibiotica in thixotropen Gelen der erwähnten Art sind selbst unter ungünstigen Lagerungsbedingungen, z. B. bei höheren Tagestemperaturen, sehr stabil und es ist, wie erwähnt, möglich, mit solchen Suspensionen einen stark protrahierten Effekt zu erzielen. Die Anwendung der erwähnten Gele bedeutet daher einen beträchtlichen Fortschritt in solchen Fällen, wo die Lagerungsbedingungen ungünstig sind, z. B. in tropischen oder subtropischen Gegenden und für Verhältnisse, unter welchen es schwer fällt, dem Patienten häufig Injektionen zu verabreichen.
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Die Anwendung der erwähnten Gele blieb nicht auf Procainpenicillin beschränkt, sondern wurde auch auf Präparate für andere Zwecke und in Verbindung mit andern Antibiotics ausgedehnt. So wurden z. B. Mastitis-Präparate auf der Basis von Penicillin-Natrium oder Streptomycin sowie Dihydrostreptomycin, eventuell zugleich mit Procainpenicillin, als Suspensionen in einem Gel aus Aluminiumstearat und Paraffinöl oder andern Mineralölen hergestellt.
Eine sichere Erklärung für die besondere Wirkung dieser Gele konnte bis jetzt nicht gegeben werden.
Es wird vermutet, dass das Gel eine Netzstruktur besitzt, in welcher Aluminium-oder AluminiumseifeMoleküle in verschiedenen Ecken von Würfeln oder andern von den Ölmolekülen gebildeten, dreidimensionalen Körpern sitzen und dass die Netzstruktur die Freigabe des Antibioticums aus dem Gel reguliert. Jedenfalls ist man der Meinung, dass die Gelbildung eine unerlässliche Voraussetzung für das Auftreten eines besonders hervortretenden protrahierten Effektes ist.
Es wurde zwar behauptet, dass in einer Mischung von Aluminiumstearat und Pflanzenöl ohne vorhergegangene Gelbildung suspendiertes Procainpenicillin einen ähnlichen protrahierten Effekt zeigt, wie seine Suspensionen in einem aus der erwähnten Mischung hergestellten Gel, diese Behauptung hat sich aber als unzutreffend herausgestellt.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung protrahiert wirkender Heilmittelsuspensionen, bei welchem Teilchen eines Antibioticums, beispielsweise eines in Wasser wenig
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hydrostreptomycin oder eines in Wasser leicht löslichen Penicillinsalzes oder Teilchen einer Mischung verschiedener Antibiotica in einem fetten oder mineralischen Öl suspendiert werden, und das erfindungsgemässe Verfahren beruht auf der überraschenden Feststellung, dass auch ohne Bildung eines Gels aus dem Öl und dem Aluminiumsalz der Fettsäure, die stark protrahierte Wirkung erzielt werden kann, wenn die Teilchen des betreffenden Antibioticums, bevor sie im Öl suspendiert werden, mit einem Aluminiumsalz einer höheren Fettsäure überzogen werden.
Zwar ist es bekannt, eine Mischung von kristallinem Penicillinsalz, Fett mit einem Schmelzpunkt von vorzugsweise über 40 C, einem Salz einer höheren Fettsäure und einem Emulgierungsmittel zu ta- blettieren, jedoch wurde als fettsaures Salz ein Alkalisalz verwendet mit dem Zweck, dass Penicillinsalz gegen die Magensäure zu schützen.
Nach dem Verfahren gemäss-der Erfindung ist es nicht nur möglich, den gleichen protrahierten Effekt wie mit den bekannten, unter Verwendung eines thixotrdpen Geles hergestellten Präparaten zu erzielen, sondern darüber hinaus auch noch eine Reihe besonderer Vorteile zu erreichen, abgesehen vom technischen Vorteil, dass dabei die Herstellung eines Gels überflüssig wird.
Für die Injektion müssen Präparate der erwähnten Art so dünnflüssig sein, dass sie unter praktischen Verhältnissen leicht durch die Kanäle der Injektionsspritze angesaugt und wieder herausgedrückt werden können. Die erwähnten Gele sind jedoch ziemlich viskos und selbst wenn sie nach Suspendierung der Antibiotica dünnflüssiger werden, ist ihre Viskosität für den praktischen Gebrauch noch immer zu hoch. Es müssen daher besondere Massnahmen zur Herabsetzung der Viskosität der Suspension angewendet werden. Eine davon besteht darin, dass die Suspension bei erhöhter Temperatur längere Zeit hindurch (24 Stunden und mehr) heftig gerührt wird.
Derartige Massnahmen sind beim Verfahren gemäss der Erfindung vollkommen überflüssig. Nach diesem werden Suspensionen mit der erforderlichen niederen Viskosität unmittelbar erhalten und es ist auch möglich, auf diese Weise Suspensionen herzustellen, die dünnflüssiger sind als die bekannten Gelsuspensionen. Überdies werden Verschiedenheiten der Viskosität des Endproduktes, wie sie bei der Gelbildung auftreten können, vermieden.
Die durch Erhitzen auf Temperaturen von 130 C und mehr vor sich gehende Gelbildung kann eine Verfärbung des Öles zur Folge haben. Nach dem Verfahren gemäss der Erfindung treten solche Verfärbungen nicht auf, so dass sich als Endprodukt milchweisse Suspensionen ergeben.
Vom therapeutischen Standpunkt aus hat das Verfahren gemäss der Erfindung überdies den wichtigen Vorteil, dass der erwünschte, vorausbestimmt protrahierte Effekt stets sicher erzielt wird, selbst dann, wenn Präparationen verschiedener Produktionsserien angewendet werden. Das war mit den bekannten Verfahren, die als Suspensionsmittel für das Antibioticum ein durch Erhitzen von Öl und einem Aluminiumsalz einer Fettsäure, vorzugsweise von Aluminiumstearat, hergestelltes Gel verwenden, in vielen Fällen nicht möglich.
Vor einigen Jahren kamen Penicillinpräparate unter der Marke PAM in den Handel. Diese bestehen aus einer Suspension von Procainpenicillin G in einem Gel aus Aluminiummonostearat und einem injizierbaren Öl. Die PAM-Präparate wurden von verschiedenen Fabriken, aber mit gleicher pharmazeutischer Zusammensetzung hergestellt, sie sollten daher den gleichen protrahierten Effekt besitzen. Unter-
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suchungen durch die Welt-Gesundheitsorganisation, deren Ergebnisse in den "Technical Report Series No. 63" im Mai 1953 veröffentlicht wurden, haben jedoch ergeben, dass neun verschiedene PAM-Präparate trotz gleicher Zusammensetzung bei klinischen Versuchen voneinander sehr verschiedene protrahierte Wirkungen zeigten.
Auf diese durch die technische Herstellung sich ergebenden Verhältnisse wurde auch im"British Journal of Veneral Diseases" 31, 162 (1955) hingewiesen. Dort ist erwähnt, dass der protrahierte Effekt der bekannten PAM-Präparate nicht nur bei "Präparaten aus verschiedenen Fabriken schwankt, sondern auch bei verschiedenen Produktionsserien ein-und derselben Fabrik. Dieser wesentliche Nachteil wird mit dem Verfahren gemäss der Erfindung vermieden, denn damit ist es möglich, bei gleich gewählter pharmazeutischer Zusammensetzung, auch bei Präparaten aus verschiedenen Produktionsserien ohne Schwierigkeiten den gleichen protrahierten Effekt zu erzielen.
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B. Streptomycin, verabreicht werden,'soAntibioticums im Blut eine bestimmte Grenze überschreitet.
Es wird daher notwendig, für jede Injektion eine verhältnismässig kleine Dosis anzuwenden. Nach dem Verfahren gemäss der Erfindung, bei dem das betreffende Antibioticum vor dem Suspendieren im Öl mit einem Aluminiumsalz einer Fettsäure überzogen wird und demzufolge nach der Injektion nur in verhältnismässig geringer Menge frei wird, können die Antibiotica in grösserer Einzeldosis als früher injiziert werden.
Wenn in den erwähnten Gelen suspendiertes Procainpenicillin injiziert wird, so ist unmittelbar nach der Injektion die Penicillinkonzentration im Blut verhältnismässig niedrig. Dies ist in solchen Fällen unvorteilhaft, bei welchen die Natur der Krankheit eine erhöhte Anfangskonzentration des Penicillins im Blut verlangt, um einen akuten Krankheitszustand zu bekämpfen. Es ist aber nicht möglich, den gewünschen Initialeffekt dadurch zu erreichen, dass dem Gel ein in Wasser leicht lösliches und daher rasch resorbierbares Penicillinsalz zugesetzt wird. Das Aluminiumsalz der Fettsäure im Gel, gewöhnlich Aluminiummonostearat, schützt nämlich nicht nur das Procainpenicillin gegen rasche Absorption durch die.
Körpersäfte, sondern auch andere Penicillinverbindungen oder andere Antibiotica, die normalerweise leicht und rasch resorbiert werden.
Beim Verfahren nach der Erfindung liegen die Verhältnisse völlig anders. Der gewünschte Anfangseffekt kann erfindungsgemäss dabei in der Weise erreicht werden, dass im Öl Antibioticumteilchen suspendiert werden, welche keinen Überzug des fettsauren Aluminiumsalzes haben und deshalb leicht re- biert, werden, so dass eine gewünschte Initialwirkung erreicht wird.
Bezüglich der praktischen Durchführung des Verfahrens gemäss der Erfindung soll erwähnt werden, dass es bekannt ist, Antibioticateilchen mit verschiedenen Substanzen zu überziehen, um die physikalischen Eigenschaften der Teilchen zu modifizieren. So ist es bekannt, kristalline Teilchen verschiedener Penicillinverbindungen mit kapillaraktiven Stoffen zu überziehen, um die Dispersion solcher Teilchen in einem wässerigen Medium zu erleichtern. Ebenso bekannt ist es, kristalline Teilchen eines Penicillinsalzes mit Pektin zu überziehen, um die physikalischen Eigenschaften zu beeinflussen.
Das Überziehen der Teilchen eines Antibioticums mit einem Aluminiumsalz einer Fettsäure kann dadurch erfolgen, dass die Teilchen mit einer Lösung des Aluminiumsalzes in einem organischen Lösungsmittel gemischt werden, in welchem das Antibioticum praktisch unlöslich ist, und dann das Lösungsmittel verdampft wird. Als Lösungsmittel für das Aluminiumsalz können verwendet werden : Benzol, Benzin, Chloroform, Trichloräthylen, Tetrachlorkohlenstoff, Schwefelkohlenstoff u. a. organische Lösungsmittel, in welchen das verwendete Antibioticum nur wenig löslich oder praktisch unlöslich ist. Bei der Anwendung dieser Methode zum Überziehen wurde festgestellt, dass das überzogene Antibioticum zur Bildung von Klumpen neigt, die aber in an sich bekannter Weise leicht zerkleinert werden können.
Um eine völlig homogene Suspension sicher zu erreichen, besonders im Hinblick auf die Grösse der suspendierten, überzogenen Teilchen, kann die erzeugte Suspension in an sich bekannter Weise homogenisiert werden, indem sie durch einen Homogenisator geschickt wird.
Der Überzug kann auch in der Weise hergestellt werden, dass man einer das Antibioticum und ein Aluminiumsalz einer Fettsäure enthaltenden Lösung ein Fällungsmittel für beide Substanzen zusetzt, den Niederschlag absondert und gegebenenfalls trocknet.
Für die Herstellung von Präparaten, die für Injektionen bestimmt sind, kann irgend ein für pharmazeutische Zwecke brauchbares Öl verwendet werden, das ein Ester einer Fettsäure mit mindestens 12 Kohlenstoffatomen ist. Bevorzugt sind Pflanzenöle, wie Oliven-, Sesam-, Erdnuss-, Sojabohnen-, Baumwollsamen-und Maisöl. Von den Estern sei beispielsweise Äthyloleat erwähnt.
Für die Herstellung von Präparaten, die für äusserliche Behandlung bestimmt sind oder für andere Zwecke, wo also Injektionen nicht in Frage kommen, z. B. für die Wundbehandlung (Behandlung von
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Mastitis) dienen, kann ein Mineralöl, z. B. Paraffinöl und Mineralölgelee (petroleum jelly) angewendet werden. Diese Präparate können Salben sein, die vorzugsweise wasserfrei sind.
Die Menge des fettsauren Aluminiums für das Überziehen des Antibioticums hängt von der gewünschten protrahierten Wirkung des Endproduktes ab, so wie diese Wirkung in einem gewissen Masse von der angewendeten Aluminiumsalzmenge abhängt. So kann bei Procainpenicillin eine bemerkenswerte Erhöhung der verlängerten Wirkung erzielt werden, wenn die Menge des Aluminiumsalzes der höheren Fettsäure von etwa 1 % auf etwa 2, 5 % des Procainpenicillin-Gewichtes gesteigert wird. Ebenso wird bei einer Erhöhung der Salzmenge von etwa 2, 5 % auf etwa 5 % des Procainpenicillin-Gewichtes dieprotrahierte Wirkung beträchtlich gesteigert. Die zuletzt angegebene Menge ergibt in den meisten Fällen einen praktisch zufriedenstellenden protrahierten Effekt ; sie wird daher bevorzugt, obwohl auch das Doppelte oder Dreifache verwendet werden kann.
Als Aluminiumsalze kann irgend ein Salz des Aluminiums mit einer höheren Fettsäure, d. h. einer Fettsäure mit wenigstens 12 Kohlenstoffatomen, verwendet werden. Obgleich auch ungesättigte Fettsäu-
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nicht notwendig, dass die Salze chemisch rein sind, auch Salzmischungen, wie sie im Handel erhältlich sind, können angewendet werden. Am meisten bevorzugt ist das Aluminiummonostearat in seiner im Handel erhältlichen Form, die nebenbei auch Aluminiummonopalmitat enthält.
Das Verfahren gemäss der Erfindung kann ganz allgemein verwendet werden für die Herstellung von Antibiotics mit protrahiertem Effekt, z. B. von bakteriziden oder bakteriostatischen Substanzen, die aus verschiedenen Pilzen ode" Bakterien durch Fermentation in geeigneten Nährsubstanzen erhalten werden oder nach Reindarstellung auf diesem Wege, späterhin synthetisch erzeugt wurden, oder für solche, die zur Änderung ihrer chemischen Zusammensetzung einer chemischen Umwandlung, wie Hydrierung, Oxydation oder Dechlorierung unterworfen wurden.
Die bekanntesten durch Fermentation-von Pilzen erzeugten Antibiotica sind die verschiedenen Penicilline. Sie werden durch Fermentation von Penicillium-Stämmen erhalten und bilden Salze und Ester.
Durch Fermentation von Streptomyces-Stämmen wird Streptomycin erzeugt. Von ihm leiten sich Dihydrostreptomycin und seine Salze ab, sowie Antibiotica der Tetracyclingruppe, die ebenfalls durch Fermentation gewisser Streptomyces-Stämme und gegebenenfalls durch eine angeschlossene chemische Umwandlung hergestellt werden. Von andern durch Fermentation bestimmter Streptomycesstämme erhaltbaren Antibiotics seien erwähnt : Chloromycetin, Carbomycin, Erythromycin, Neomycin und Viomycin.
Von den durch Fermentation von Bakterien erhältlichen Antibiotics seien Bacitracin, Polymycin und Tyrotricin hervorgehoben, die durch Fermentation gewisser Bacillus-Stämme erzeugt werden können.
Obgleich das Verfahren gemäss der Erfindung für alle erwähnten Antibiotica für sich oder in Mischung verwendbar ist, werden danach vor allem Präparate hergestellt, die Penicillin, Streptomycin, Dihydrostreptomycin oder Mischungen davon enthalten. Die Erfindung bezieht sich insbesondere auch auf die Verwendung eines in Wasser wenig löslichen Penicillinsalzes, vorzugsweise Procainpenicillin, und/oder eines Salzes des Streptomycins oder Dihydrostreptomycins als Antibioticum, das mit einem Aluminiumsalz einer höheren Fettsäure überzogen wird. Wenn gewünscht, kann für die Erzielung eines Initialeffektes
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das nicht mit fettsaurem Aluminium bedeckt ist.
Gemäss der Erfindung ist es also möglich, Präparate herzustellen, die neben einem betonten protrahierten Effekt auch einen hohen Initialeffekt besitzen. Für diese Zwecke können verschiedenartige Antibiotica verwendet werden, so dass die erzeugten Präparate eine Mischung verschiedener Antibiotica enthalten können.
Im folgenden wird das Verfahren gemäss der Erfindung an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel l : 16 g steriles Aluminiummonostearat werden in 385 cm3 keimfrei filtriertes Trichlor- äthylen durch Erwärmen (etwa 10 Minuten langes Erhitzen auf etwa 550C) gelöst. Dieser Lösung werden 320 g steriles Procainpenicillin zugesetzt, das 1000 Einheiten je mg enthält und vorher soweit gemahlen wurde, dass wenigstens 65 % der Teilchen eine Grösse von 5/1 oder darunter haben. Die Mischung wird dann gerührt. Das Trichloräthylen wird durch Verdampfen im Vakuum entfernt und das entstehende Pulver in einem sterilen Desintegrator zerkleinert.
315 g des so erhaltenen Pulvers werden in soviel steriles und wasserfreies Sesamöl eingerührt, dass die Suspension ein Volumen von 1000 cm3 aufweist. Dann wird die Suspension homogenisiert und zur Entfer-
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nung von Gasblasen und Feuchtigkeit drei Stunden bei 30 - 400C im Vakuum bei einem Druck von 1 mm Quecksilber behandelt.
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einer sterilen Lösung von 11 g Aluminiummonostearat in 265 cm3 Trichloräthylen dispergiert. Nach Verdampfung des Trichloräthylens und Zerkleinerung des Rückstandes werden 210 g des so erhaltenen Pulvers und 60, 6g steriles Penicillin-Natrium (mit 1650 Einheiten je mg) in soviel sterilem Erdnussöl suspendiert, dass ein Volumen von 1000 ems erhalten wird. Die Suspension wird homogenisiert und im Vakuum behandelt, wie im Beispiel 1 angegeben ist.
Sie enthält 300000 Einheiten Penicillin je cm3, wovon zwei Drittel mit 5 % Aluminiummonostearat überzogenes Procainpenicillin und ein Drittel nicht überzogenes Peni- cillin-Natrium sind.
Beispiel 3 : 340gsteriles und gemahlenes Dihydrostreptomycinsulfat, das 780 mg Base pro Gramm enthält, werden in einer sterilen Lösung von 17 g Aluminiummonostearat in 550 cm3 Benzol suspendiert, die durch etwa 10 Minuten langes Erwärmen auf etwa 500C erhalten wurde. Nach Verdampfen des Benzols und Zerkleinerung des Rückstandes werden 336, 5 g Pulver in steriles Sesamöl eingerührt, bis das Volumen der Suspension 1000 ems beträgt. Diese Suspension wird, wie in Beispiel 1 angegeben ist, homogenisiert und im Vakuum behandelt. Das Endprodukt enthält 250 mg Dihydrostreptomycin je cm3 (berechnet als Base).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung protrahiert wirkender Heilmittelsuspensionen, bei welchem Teilchen eines Antibioticums, beispielsweise eines in Wasser wenig löslichen Penicillinsalzes, vorzugsweise Pro- cainpenicillin, oder eines Salzes von Streptomycin oder Dihydrostreptomycin, oder eines in Wasser leicht löslichen Penicillinsalzes, oder Teilchen einer Mischung verschiedener Antibiotica, mit einem fettsauren Salz überzogen und dann in einem fetten oder mineralischen Öl suspendiert werden, vorzugsweise zur parenteralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, dass als Überzugsmaterial Aluminiumsalze höherer Fettsäuren verwendet werden.