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Verfahren zur Herstellung eines therapeutischen Präparates
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Tabelle 1
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<tb>
<tb> Verabreichtes <SEP> Produkt: <SEP> Durchschnittliche <SEP> Blutspiegel <SEP> an <SEP> Tetracyclin <SEP> in <SEP> γ/ml:
<tb> Stunden <SEP> nach <SEP> der <SEP> Verabreichung
<tb> 1 <SEP> 4 <SEP>
<tb> Tetracyclinhydrochlorid <SEP> allein <SEP> 0, <SEP> 77-0, <SEP> 92 <SEP> 0, <SEP> 75-0, <SEP> 76
<tb> 2 <SEP> Gew.-Teile <SEP> Tetracyclinhydrochlorid <SEP> je
<tb> Gew.-TeilCa <SEP> (PO <SEP> '0, <SEP> 15 <SEP> 0, <SEP> 60
<tb> 2 <SEP> Gew.-Teile <SEP> amphoteres <SEP> Tetracylin <SEP> je
<tb> 3 <SEP> Gew.-Teile <SEP> K <SEP> HPO <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 4
<tb>
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oder andere verfügbare, therapeutisch verwendbare Phosphate benutzt werden, die,
falls bezogen auf ihre Natriumsalze und ausgedrückt als Oxydkombination, ein Molverhältnis Na20 : P205 von 1,0 bis 2,0 aufweisen. Diese Phosphate liegen selbstverständlich mit einem Kation vor und dieses Kation muss pharmazeutisch verträglich sein. Sehr zufriedenstellende Ergebnisse werden mit den leicht erhältlichen Natriumund Kaliumsalzen dieser Phosphate, z. B. Natriummetaphosphat, Natriumtripolyphosphat, Kaliummetaphosphat und Mischungen derselben, erhalten. Für parenterale Anwendung sind lösliche Salze zu bevorzugen, aber es ist nicht wesentlich, dass solche Salze verwendet werden.
Gewünschtenfalls können solche Phosphate in situ hergestellt oder durch Einstellung des PH- Wertes einer wässerigen Lösung oder Suspension unter Zusatz einer Base, wie Natriumhydroxyd oder Ammoniumhydroxyd, oder einer Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Ascorbinsäure oder Citronensäure, modifiziert werden.
Vorzugsweise wird als saures Tetracyclinsalz entweder Tetracyclinhydrochlorid oder Tetracyclinnatriumhexametaphosphatkomplex benutzt. Dieser zuletzt genannte Komplex wird durch Mischen von wässerigen sauren Lösungen des Tetracyclins, z. B. Tetracyclinhydrochlorid und Natriumhexametaphosphat sowie Filtrieren des ausgefällten kristallisierten Salzes unter sauren Bedingungen hergestellt. Bei der Herstellung dieses Komplexes kann das Gewichtsverhältnis von Tetracyclinhydrochlorid zu Natriumhexameta- phosphat in weiten Bereichen variiert werden. Verhältnisse von 1 : 2 bis 1 : 0, 05 sind wirksam, und Verhältnisse von etwa 1 : 0, 25 oder 1 : 0, 33 werden bevorzugt angewendet. Die Acidität muss ausreichend sein, um das Tetracyclinreagens in Lösung zu halten. Beispielsweise kann der pH-Wert niedriger als etwa 2,0 sein.
Die Unlöslichkeit des Erzeugnisses macht die anzuwendende Konzentration zu einem Faktor von geringerer Bedeutung. Entsprechend konzentrierte Lösungen sind jedoch, wie leicht einzusehen ist, besser verwendbar.
Als therapeutisch verwendbare Phosphatverbindung wird gemäss der Erfindung bevorzugt eines der handelsüblichen Hexametaphosphate, z. B. Natriumhexametaphosphat, Kaliumhexametaphosphat oder
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sätzliche Füllstoffe, Gleitstoffe u. dgl. zugesetzt werden. Wässerigen Suspensionen fur orale Verwendung können übliche Zusätze, wie Suspendiermittel, Süssstoffe, Schutzstoffe, Geschmack- und Farbstoffe, beigemengt werden. Für parenterale Produkte wird ein Zusatz dieser Stoffe im allgemeinen vermieden ; es können jedoch in den parenteralenTetracyclinprodukten bisher benutzte Ansätze, wie Ascorbinsäure, metallionenliefernde Stoffe, wie Magnesiumchlorid, und Lokalanästhetika, wie Procainhydrochlorid und Xylocainhydrochlorid (a-Diäthylamino-2, 6-acetoxylidid-hydrochlorid) mit verwendet werden.
Die Kombinationspräparate gemäss der vorliegenden Erfindung können fur orale Verabreichung in Pulverform, als Tabletten oder in Kapseln benutzt werden ; sie können aber auch in Suspension in wässerigen Flüssigkeiten oder in wasserfreien Speiseölen, wie Erdnussöl, Sesamöl, einem modifizierten Kokosnussöl, mit einem Erstarrungspunkt unter 160C oder in wässerigen Emulsionen solcher Öle, Anwendung finden. Bestimmte dieser Produkte können auch parenteral benutzt werden und geben nach Zusatz von Wasser wenigstens zeitweise beständige Lösungen.
Gewünschtenfalls können die erfindungsgemäss hergestellten Präparate für besondere Zwecke und, falls die pharmazeutische Verträglichkeit gegeben ist, mit verschiedenen andern zusätzlichen Medikamenten vermischt werden, wie Antihistamine, Sulfonamide, lypotrope Mittel und Mischungen derselben, Stimulantien des Zentralnervensystems, Lokalanästhetika, Analgetika, Laxativa, Sedativa, Antibiotika, Vitamine und Pilzbekämpfungsmittel.
Beispiel l : Eine Mischung von gleichen Gew. -Teilen Tetracyc1inhydrochlorid lind Natriumhexametaphosphat (Calgon) wurde in Kapseln gefüllt und in Einzeldosen zu 12, 5 mg Tetracyclinhydrochloridaktivität/kg Lebendgewicht an Hunde oral verabreicht. In der nachstehenden Tabelle sind die Blutspiegelwerte angegeben, die nach bestimmten Zeitabschnitten, von der Verabreichung an gerechnet, bestimmt wurden.
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Tabelle 2 :
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<tb>
<tb> Hund <SEP> : <SEP> Blutspiegelwerte <SEP> in <SEP> y/ml,
<tb> Stunden <SEP> nach <SEP> Verabreichung <SEP> : <SEP>
<tb> 0 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 24
<tb> 365 <SEP> NR <SEP> 6,25 <SEP> 3,71 <SEP> 0, <SEP> 26
<tb> 380 <SEP> NR <SEP> 2,00 <SEP> 1,37 <SEP> NR
<tb> 385 <SEP> NR <SEP> NR <SEP> 0, <SEP> 66 <SEP> NR
<tb> 412 <SEP> NR <SEP> NR <SEP> 0, <SEP> 67 <SEP> NR
<tb> 2, <SEP> 06 <SEP> 1, <SEP> 60 <SEP> 0, <SEP> 065 <SEP>
<tb>
(NR bedeutet : keine Aktivität) Nach Verabfolgung von 12 mg Tetracyclinhydrochloridaktivität/kg Lebendgewicht ohne Zusatz von
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nach 1 h bzw. 2, 23 y/ml nach 4 h.
Bei einem Verhältnis von 4 : 1 ergaben sich mittlere Blutspiegelwerte von 1, 23 y/ml nach 1 h und 1, 48 y/ml nach 4 h.
Wurden die Verhältnisse von 3 : 2, 2 : 3, 1 : 4 und 1 : 3 angewendet, so wurden 1 h nach der Verabreichung mittlere Blutspiegelwerte von 0, 91, 2, 90, 1, 14 und 1, 45 y/ml und nach 4 h mittlere Blutspiegelwerte von 1, 77,2, 24, 4, 13 und 1, 78 y/ml erhalten.
Beispiel 2: Tetracyclinbase wurde mit Natriumhexametaphosphat vermischt und in Kapseln gefüllt. Die Kapseln wurden in Form einer einzigen Dosis von 12,5 mg Tetracyclinhydrochloridaktivität/kg Lebendgewicht an Hunde verabreicht. Nach verschiedenen Zeiträumen, gemessen von der Verabfolgung einziger Doses mit verschiedenen Verhältnissen von Tetracyclinbase zu Natriumhexametaphosphat, wurden die folgenden Ergebnisse erhalten :
Tabelle 3 :
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<tb>
<tb> Gewichtsverhältnis <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP> Mittlere <SEP> Blutspiegelwerte <SEP> in <SEP> y/ml, <SEP>
<tb> TetracycIinbase <SEP> : <SEP> Natriumhexametaphosphat <SEP> Hunde <SEP> : <SEP> Stunden <SEP> nach <SEP> Verabreichung <SEP> : <SEP>
<tb> 1 <SEP> 4
<tb> 2 <SEP> : <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 2, <SEP> 70 <SEP> 2, <SEP> 50 <SEP>
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 2, <SEP> 32 <SEP> 2, <SEP> 57 <SEP>
<tb> 2 <SEP> :
<SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 45 <SEP> 0, <SEP> 88 <SEP>
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 3, <SEP> 15 <SEP> 3, <SEP> 00 <SEP>
<tb>
Beispiel 3 : Tetracyclinhydrochlorid und Natriumtetrametaphosphat wurden im Verhältnis 1 : 0, 8 gemischt in Kapseln gefüllt und als einzige Dosis entsprechend 12,5 mg Tetracyclinhydrochloridaktivität/kg Lebendgewicht verabreicht. Die Bestimmung der Blutspiegelwerte wurde nach 1 h und nach 4 h, gemessen von der Verabfolgung der Einzeldosis an, vorgenommen. Nach 1 h wurden Blutspiegelwerte von 1,41 y/ml und nach 4 h Blutspiegelwerte von 1, 61 y/ml erhalten.
Beispiel 4: Tetracyclinhydrochlorid und Natriumtetraphosphat wurden in Verhältnissen von 1 : 0, 5 und 1 : 0, 8 vermischt, in Kapseln gefüllt und an Hunde verabreicht. Die Dosis betrug 12,5 mg Tetra-
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cyclinhydrochloridaktivität/kg Lebendgewicht.
Die Ergebnisse der Bestimmung der Blutspiegelwerte sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben :
Tabelle 4 :
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<tb>
<tb> Gewichtsverhältnis <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP> Mittlere <SEP> Blutspiegelwerte <SEP> in <SEP> y/ml,
<tb> Tetracyclinhydrochlorid <SEP> : <SEP> Natriumtetraphosphat <SEP> : <SEP> Hunde <SEP> : <SEP> Stunden <SEP> nach <SEP> Verabreichung <SEP> : <SEP>
<tb> 1 <SEP> 4
<tb> I <SEP> : <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 65 <SEP> 1, <SEP> 74 <SEP>
<tb> 1:0,8 <SEP> 4 <SEP> 2,13 <SEP> 1,91
<tb>
Beispiel 5 : Tetracyclinhydrochlorid und Natriumtripolyphosphat wurden im Gewichtsverhältnis
1 : 0, 8 gemischt. Die Mischung wurde in Kapseln gefüllt und oral als Einzeldosis von 12,5 mg Tetra- cyclinhydrochloridaktivität/kg Lebendgewicht verabreicht.
Nach 1 h wurden mittlere Blutspiegelwerte von 0,51 y/ml und nach 4 h mittlere Blutspiegelwerte von 1, 70 y/ml beobachtet.
Beispiel 6 : Es wurde eine Mischung aus Tetracyclinhydrochlorid und Kaliummetaphosphat im Verhältnis 2 : 3 hergestellt. Nach Abfüllen der Mischung in Kapseln erfolgte eine Verabreichung an Hunde.
Es wurde eine einzige Dosis gegeben, die 12,5 mg Tetracyclinhydrochloridaktivität/kg Lebendgewicht betrug. Nach 1 h wurden mittlere Blutspiegelwerte von 1, 65 y/ml und nach 4 h von 1, 85 y/ml bestimmt.
Beispiel 7 : Es wurde eine Mischung von Tetracyclinhydrochlorid und Kaliumpolymetaphosphat im Verhältnis 1 : 0, 8 hergestellt und in Kapseln abgefüllt. Das Präparat wurde an Hunde in einer Dosis entsprechend 12,5 mg Tetracyclinhydrochloridaktivität/kg Lebendgewicht verabreicht. Die Bestimmung der Blutspiegelwerte ergab nach 1 h 1, 53 y/ml und nach 4 h 1, 86 y/ml.
Beispiel 8 : Es wurde eine Mischung hergestellt, indem Tetracyclinbase mit Kaliumpyrophosphat im Verhältnis 2 : 1 gemischt wurden. Die Mischung wurde nach Abfüllen in Kapseln oral an Hunde verabreicht, wobei eine Einzeldosis entsprechend 12, 5 mg Tetracyclinhydrochloridaktivität/kg Lebendge- wicht gegeben wurde. Die Bestimmung der mittleren Blutspiegelwerte ergab sowohl nach 1 h als auch nach 4 h 1,35 y/ml.
Beispiel 9 : Tetracyclinbase und Kaliumtripolyphosphat wurden in einem Verhältnis von 2 : 3 abgemengt. Die Mischung wurde in Kapseln abgefüllt und in Einzeldosen an Hunde verabreicht. Die Dosen wurden so gewählt, dass je kg Lebendgewicht 12,5 mg Tetracyclinhydrochloridaktivität verabreicht wurden. Die Bestimmung der mittleren Blutspiegelwerte ergab nach 1 h 1, 45 y/ml und nach 4 h 1, 00 y/ml.
Aus den Beispielen 1-9 geht hervor, dass sämtliche gemäss der Erfindung hergestellte Mischungen Ergebnisse liefern, die im Vergleich zu den Ergebnissen, wie sie mit Kapseln, die mit gewöhnlichem Tetracyclinhydrochlorid gefüllt sind, erzielt werden, wesentlich verbessert sind. Besonders gute Ergebnisse werden erhalten, wenn Mischungen der Tetracyclinbase oder des Tetracyclinhydrochlorids mit Natriumhexametaphosphat angewendet werden.
Beispiel 10 : Eine Zubereitung, die 50 mg Tetracyclinhydrochlorid, 150 mg Asperginsäure und 25 mg Natriumhexametaphosphat enthielt, wurde an eine Gruppe von 5 Kaninchen intramuskulär verabfolgt. Dabei wurden Einzeldosen von 2,5 mg Tetracyclinhydrochloridaktivität/kg Lebendgewicht angewendet. 1 h nach der Verabreichung zeigten sich mittlere Blutspiegelwerte von 1, 72 y/ml, 4 h nach der Verabreichung mittlere Blutspiegelwerte von 0,85 y/ml.
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bisulfit (p. A.), 0, 20 g Natriumcitrat (U. S. Pharm.), 0, 067 g Natriumsaccharin (U. S. Pharm. ), 0, 167 g Sucaryl-Natrium, Tetracyclinbase entsprechend 2,50 g Tetracyclinhydrochlorid und 0,50 g, 2,50 g oder 5,00 g Natriumhexametaphosphat hergestellt.
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