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Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Tetracyclinverbindungen
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von therapeutisch wirksamen Tetracyclinverbindungen
zur Behandlung von bakteriellen Infektionen. Die neuen Heilmittel ergeben bei oraler
oder parenteraler Anwendung im Vergleich zu Tetracyclinhydrochlorid und Tetracyclinphosphat
in derselben Beobachtungszeit ungewöhnlich hohe Blutspiegel.
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Das Verfahren besteht darin, daß man Tetracyclin oder Tetracyclinsalze,
wie das Hydrochlorid, mit nichttoxischen Polyphosphaten, ausgenommen jedoch mit
Hexametaphosphaten, in wäßriger Lösung umsetzt.
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Versuche, die Geschwindigkeit und Wirksamkeit der Absorption von
Antibioticis bei oraler oder parenteraler Anwendung zu erhöhen, sind bisher wenig
erfolgreich gewesen. Grundsätzliches ist hierüber wenig bekannt, und was die orale
Anwendung betrifft, so kann man sagen, daß außer der Verwendung stark wasserlöslicher
Salze, z. B. Kaliumpenicillin, überhaupt keine Methoden bekanntgeworden sind, um
zum gewünschten Ziel zu gelangen.
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Gegenstand vorliegender Erfindung ist ein Verfahren, das es ermöglicht,
Tetracyclin in eine Form zu bringen, daß dieses Antibiotikum bei oraler oder parenteraler
Anwendung in größeren Mengen unmittelbar vom Blut aufgenommen wird, als dies bei
den handelsüblichen Zubereitungen, wie wäßrigen Suspensionen, wäßrigen Lösungen
usw. von Tetracyclinhydrochlorid, der Tetracyclinbase, Calciumtetracyclin oder Tetracyclinphosphat,
der Fall ist.
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Das neue Verfahren besteht nun darin, daß Tetracyclin oder seine
Salze mit einem nichttoxischen Polyphosphat, in dem das Verhältnis Na,O: P,O, 1,0
bis 2,0 beträgt, ausgenommen jedoch mit Hexametaphosphaten, in mindestens 1/5 der
vorliegenden Tetracyclinmenge in wäßriger Lösung umgesetzt wird.
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Wie zu erwarten, bewirken verschiedene Arten von Phosphaten nicht
immer die gleiche Erhöhung des Blutspiegels. Einige sind wirksamer bei parenteralerZuführung,
andere sind vorzugsweise peroral anzuwenden.
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Außer Tetracyclin sollen im Rahmen der vorliegenden Erfindung organische
oder anorganische saureAnlagerungssalze des Tetracyclins, die hydratisierte oder
wasserfreie amphotere Form des Tetracyclins, Metallsalze des Tetracyclins, Chelate,
Komplexverbindungen des Tetracyclins, die im Körper rasch hydrolysiert werden können,
verwendet werden.
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Als bevorzugtes Tetracyclinsalz wird Tetracyclinhydrochlorid verwendet.
Andere Salze sind z. B. das Bromid, Sulfat, Nitrat, Orthophosphat, Acetat, Tartrat
oder Citrat.
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Als Polyphosphate werden Metaphosphate, Tripolyphosphate, Tetrametaphosphat,
Trimetaphosphat oder Pyrophosphat verwendet. Natürlich müssen diese Phos phate in
Verbindung mit einem Kation verabreicht
werden, und man verwendet hierzu ein nichttoxisches
Kation. Die am meisten befriedigenden und gleichzeitig am leichtesten zugänglichen
Verbindungen sind die Natrium- und Kaliumverbindungen, z. B. Natriummetaphosphat,
Natriumpyrophosphat, Kaliummetaphosphat und Gemische derselben in Mengen von 0,2
bis 2,0 Gewichtsprozent, bezogen auf die vorhandene Tetracyclinmenge. Für parenteral
zu verwendende Produkte werden lösliche Salze bevorzugt. Sie können in situ hergestellt
werden oder indem man den p-Wert einer wäßrigen Suspension oder Lösung durch Zusatz
einer Base, wie Natriumhydroxyd oder Ammoniak, oder einer Säure, wie Salzsäure,
Schwefelsäure, Ascorbin- oder Citronensäure, einstellt.
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Bei oraler Verabreichung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen,
z. B. in Form von Kapseln, sind keinerlei Zusätze erforderlich, es können jedoch
gewünschtenfalls Füllmittel oder Öle zugesetzt werden. Zum oralen Gebrauch bestimmte
wäßrige Suspensionen können bekannte Zusätze von Suspendierungsmitteln, Süßmitteln,
Konservierungsmitteln, Geschmacks- und Farbstoffen erhalten. Bei parenteral zu verwendenden
Produkten werden die meisten dieser Zusätze weggelassen, es können aber die bereits
früher in parenteral zu verabreichenden Tetracyclinprodukten verwendeten Mittel,
wie Ascorbinsäure, Metallionenspender (wie Mg1,) und Lokalanästhetika, wie »Procain«-hydrochlorid
(Hydrochlorid des p-Aminobenzoesäureesters des a-Diäthylaminoäthylalkohols)
und
»Xylocain«-hydrochiorid- (a-Diäthylamino-2,6-acetoxylididhydrochlorid) zugesetzt
werden.
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Die neuen Arzneimittel können für orale Verabreichung in Form von
Pulvern, Tabletten oder in Kapseln angewandt werden, sie können aber auch in Suspensionen,
wäßrigen Flüssigkeiten oder in wasserfreien Speiseölen, wie Erdnuß-, Sesam- oder
modifiziertem Kokosnußöl mit einem Erstarrungspunkt unterhalb 15,6° C, oder in wäßrigen
Emulsionen solcher Öle verabfolgt werden.
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Einige dieser Produkte, die nach Auffüllung mit Wasser, zumindest
vorübergehend, Lösungen ergeben, können auch parenteral angewandt werden.
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Wenn sie für spezifische Zwecke verwendet oder pharmazeutisch verträglich
gemacht werden sollen, können sie zusammen mit Antihistaminicis, schwefeihritigen
Verbindungen, z. B. Sulfacetamid, lipotropen Mitteln, z. B. Cholin, Stimulantien
für das Zentralnervensystem, z. B. Coffein, Lokalanästheticis, Analgeticis, Laxativa,
wie Phenolphthalein, Sedativa, wie Barbituraten und Bromiden, und Penicillinsalzen,
wie Kaliumpenicillin G, verabfolgt werden. Sie können auch zusammen mit anderen
Antibiotica, wie Streptomycin, Dihydrostreptomycin, Bacitracin, Thyrothricin, Erythromycin,
Chlor-und Oxytetracyclin, verwendet werden. Zusammen mit Vitaminen (Vitamin A, A1,
B1, B2, B6, B12) und Gliedern dieser Familie, Folsäure und Gliedern dieser Familie,
wie Vitamin C, D2,D3 und E, Hormonen, z. B. Cortison und Hydrocortison, kann teilweise
auch noch die Toxizität der Verbindungen verringert werden.
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Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung wird auf die
folgenden Beispiele verwiesen: Beispiel 1 Das bei der Umsetzung von Tetracyclinhydrochlorid
und Natriumtripolyphosphat im Verhältnis von 1: 0,8 in wäßriger Lösung erhaltene
Produkt wurde in Einzeldosen an Hunde verabreicht, so daß auf 1 kg Körpergewicht
12,5 mg Tetracycliuhydrochlorid verwendet wurden. Nach 1 bzw. 4 Stunden nach Verabreichung
erhielt man einen durchschnittlichen Blutspiegel von 0,51 bzw. 1,70 ylml.
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Beispiel 2 Das bei der Umsetzung von Tetracyclinhydrochlorid und
Kaliummetaphosphat im Verhältnis 2: 3 in wäßriger Lösung erhaltene Produkt wurde
in einer Dosis von 12,5 mg wirksamem Tetracyclmhydrochlorid auf 1 kg Körpergewicht
an Hunde verabreicht, und man erhielt in 1 bzw. 4 Stunden nach Verabreichung einen
durchschnittlichen Blutspiegel von 1,65 bzw. 1,85 ylml.
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Beispiel 3 Das bei der Umsetzung von Tefracyclinhydrochlorid und
Kaliumpolymetaphosphat in einem Verhältnis von
1 : 0,8 in wäßriger Lösung erhaltene
Produkt ergab in einer Dosis von 12,5 mg wirksamem Tetracyclinhydrochlorid auf 1
kg Körpergewicht, peroral an Hunde verabreicht, einen durchschnittlichen Blutspiegel
nach 1 bzw. 4 Stunden von 1,53 bzw. 1,86 y/ml.
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Beispiel 4 Das bei der Umsetzung von Tetracyclinbase und Kaliumpyrophosphat
im Verhältnis von 2 : 3 in wäßriger Lösung erhaltene Produkt ergab in Einzeldosen
von 12,5 mg Tetracyclinhydrochlorid auf 1 kg Körpergewicht, an Hunde verabreicht,
nach 1 bzw. 4 Stunden einen Blutspiegel von 1,35 bzw. 1,35 ylml.
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Beispiel 5 Das bei der Umsetzung von Tetracyclinbase und Kaliumtripolyphosphat
im Verhältnis von 2: 3 in wäßriger Lösung erhaltene Produkt ergab bei einer Dosis
von 12,5 mg wirksamem Tetracyclinhydrochlorid auf 1 kg Körpergewicht, peroral an
Hunde verabreicht, nach 1 bzw. 4 Stunden einen mittleren Blutspiegel von 1,45 bzw.
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1,00 y/ml.
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Verabfolgte man 12,5 mg .Tetracyclinhydrochlorid allein je kg Versuchshund,
so erhielt man bei neun Versuchshunden nach 1 Stunde einen durchschnittlichen Blutspiegel
von 0,77 bis 0,92 y/ml, nach 4 Stunden von 0,75 y/ml.
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Verabfolgte man Tetracyclinorthophosphat, das nach den Vorschriften
der deutschen Patentschrift 932 670 hergestellt worden war, in einer Menge von 12,5
mg Tetracyclinhydrochloridäquivalenten je kg Hund, so erhielt man bei peroraler
Verabreichung mittlere Blutspiegel von 0,38 ylml nach 1 Stunde und 0,66 ylml nach
4 Stunden.
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Daraus ist ersichtlich, daß alle Produkte, die gemäß vorliegender
Erfindung hergestellt wurden, Tetracyclinhydrochlorid und -orthophosphat weit überlegen
sind.