DE1617610B2

DE1617610B2 - Verfahren zum Herstellen eines Aerosol-Präparates für medizinische Zwecke

Info

Publication number: DE1617610B2
Application number: DE1617610A
Authority: DE
Inventors: Frederick William Westfield N.J. Bollinger; Alan Jerome Shelton Conn. Davidson; Joel Benton Philadelphia Pa. Portnoff
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1965-02-08
Filing date: 1966-02-07
Publication date: 1974-06-20
Also published as: DE1617610C3; US3482015A; GB1089043A; DE1617610A1; NL6601472A

Description

CO₂H
HCOH
HCOH

CO₂H

+ 2

H
CH₂NCH₃

OH

, ^H9^0H .,A)-C-CH₂NCH, '

HCOH V/ I

I T

COf OH i

umgesetzt."

Man stellt eine Lösung von 550 ml absoluten Äthanols, 25 ml Wasser und 25 g (0,1493 Mol) i.(-)-

Phenylephrin her, indem man das Phenylephrin in! Wasser und Äthanol unter Erhitzen löst. In gleicher Weise löst man 11,2g (0,0747 Mol) l( + )-Weinsäure in 35 ml absolutem Äthanol. Man filtriert beide Lösungen, solange sie heiß sind, und vermischt sie dann.

Man läßt da^ Gemisch stehen, um eine vollständige Kristallisation zu erzielen. Dann trennt man das Produkt durch Filtrieren vom Gemisch, wäscht es mit _: kleinen Mengen kaltem, absolutem Äthanol und trocknet es dann im Vakuum bei 40⁰C. Die Analyse bestätigt die Bildung des erwünschten Produktes in einer Ausbeute von 93,6% der Theorie.

Bei der erfindungsgemäßen Herstellung eines Aerosols wird das wie oben hergestellte l( —)- Phenylephrin-L( + )-tartrat in der Weise in Äthanol gemahlen, daß sich eine Feststoff-Suspension der erwünschten Teilchengröße in konzentrierter Form ergibt. Diese Suspension wird dann in einem Halogenkohlenwasserstoff-Treibmittelsystem erneut suspendiert.

Nachstehend werden
parate gebracht:

Beispiele für Aerosol-Prä-

A. Dexamethason-phosphat 0,023 g

l(—)-Phenylephrin-L( + )-tartrat 0,048 g

Äthanol, absolut 0,420—0,700 g

Dichlordifluormethan und 1,2-Di-

chlor-1,1,2,2-tetrafiuoräthan

(20/80) q.s 14,0 g

B. Dexamethason-phosphat 0,023 g

L(-)-Phenylephrin-L(+)-tartrat 0,048 g
dl-Isoproterenolsulfat (1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropyl-

aminoäthanol) 0,020 g

35

Äthanol, absolut

Dichlordifluormethan und 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluoräthan
(20/80) q.s

C. L(-)-Phenylephrin-L(+)-tartrat

Äthanol, absolut

Dichlordifluormethan und 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluoräthan
(20/80) q.s

D. l( - )-Phenylephrin-L( + )-tartrat

dl-Isoproterenolsulfat

Äthanol, absolut

Dichlordifluormethan und 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluoräthan
(20/80) q.s

0,420—0,700g

14,0 g 0,048 g 0,420—0,700 g

14,0 g

0,048 g ;

0,020—0,700 g 0,420—0,700 g

14,0 g

Man kann in den erfindungsgemäß hergestellten Aerosol-Präparaten anstatt der Steroide auch andere Medikamente verwenden. Beispielsweise ist dl-Isoproterenolsulfat ein gut bekanntes bronchodilatatorisches Mittel. Da l( — )-Phenylephrin-L( + )-tartrat eine außerordentlich begrenzte Löslichkeit in Äthanol aufweist, hat es einen großen Anwendungsbereich in Aerosol-Präparaten, in denen die anderen Bestandteile der Zubereitung nicht mit den festen Teilchen des Phenylephrinsalzes reagieren und anderweitig zur Applikation in Aerosolform aus einer Suspension in einem Halogenkohlenwasserstoff geeignet sind.

Die beiden Halogenkohlenwasserstoffe Dichlordifluormethan und 1,2-DichIor-l,1,2,2-tetrafiuoräthan sind in einem Verhältnis von 20:80% gemischt, damit sie sich als einheitliches Treibmittelträgersystem am besten verwenden lassen.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zum Herstellen eines Aerosol-Präparates für medizinische Zwecke durch Suspendieren von alkoholischen Phenylephrinsalz-Aufschlämmungen in einem Halogenkohlenwasserstoff-Treibmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man l(—)-Phenylephrin-L(+)-tartrat in absolutem Äthanol im Gewichtsverhältnis von 0,048 zu 0,420 bis 0,700 vermahlt und die erhaltene Aufschlämmung in einem Treibmittelgemisch aus 20% Dichlordifluormethan und 80% 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluoräthan suspendiert.

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen eines Aerosol-Präparates für medizinische Zwecke durch Suspendieren von alkoholischen Phenylephrinsalz - (m - Hydroxy - α - (methylaminomethyl)-benzylalkohol-Salz)-Aufschlämmungen in einem Halogenkohlenwasserstoff-Treibmittel. Dieses Aerosol-Präparat ist für Nasensprays oder für die Inhalationstherapie geeignet.

Bei der Herstellung von Aerosolsuspensionen für die Verwendung in Nasensprays oder in der Inhalationstherapie ist es erwünscht, daß das Aerosol im wesentlichen aus den erwünschten therapeutischen Bestandteilen und dem Halogenkohlenwasserstofftreibmittel besteht. Es ist im allgemeinen unerwünscht, Aerosol-Präparate herzustellen, bei denen andere Mittel zugesetzt werden müssen, um eine Suspendierung der therapeutischen Bestandteile in dem Halogenkohlenwasserstoff zu erzielen. Wenn der oder die aktiven Bestandteile in der erwünschten Konzentration nicht leicht löslich und/oder stabil in dem Treibmittelsystem sind, so muß das Aerosol-Präparat die aktiven Bestandteile in Teilchenform in Suspension in dem Treibmittelträger enthalten, und diese Suspension muß beständig sein, wenn der erwünschte Wirkungsgrad bei Verwendung als Aerosol erzielt werden soll. Bislang hat man eine zufriedenstellende Suspension von Phenylephrinsalzen nur durch Zugeben von oberflächenaktiven Stoffen zu dem therapeutischen Aerosol-Präparat erreichen können.

Aus der belgischen Patentanschrift 647 337 sind therapeutisch wirksame Präparate bekannt, die dl-Phenylephrinsalze, wie das DL-Phenylephrin-tartrat, zusammen mit anderen aktiven Mitteln, wie PoIychloretin, Hydroxyamphetamin oder deren Mischungen, enthalten (vgl. S. 5, Präparate A bis D). Damit das Präparat in Aerosol-Form bereitgestellt und verwendet werden kann, muß zusätzlich ein oberflächenaktives Mittel verwendet werden. Durch die vorliegende Erfindung wird, wie weiter unten ausgeführt werden wird, ein Aerosol-Präparat bereitgestellt, das als wesentlichen Bestandteil die neue Verbindung L-(—)-Phenylephrin-L-( + )-tartrat enthält. Gerade diese Verbindung ist für die Herstellung eines Aerosol-Präparats, wie gefunden wurde, besonders geeignet, weil sie auf Grund ihrer Unlöslichkeit in Alkohol die; geringe Teilchengröße während des Mahlens in ab-; solutem Äthanol und auch hinterher bei Vereinigung der Aufschlämmung mit dem Treibmittelgemisch bei-; behält. Dadurch ergibt sich ein besonders wirksames: und besonders gut anwendbares Aerosol-Präparat.'¹

Außerdem unterscheiden sich die erfindungsgemäß bereitgestellten Aerosol-Präparate vorteilhaft von den

aus der belgischen Patentschrift bekannten dadurch, daß ein oberflächenaktives Mittel entbehrlich ist.

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zum Herstellen eines Aerosol-Präparates für medizinische Zwecke, wie für Nasensprays oder die Inhalationstherapie, das nicht die Zugabe von oberflächenaktiven Stoffen erfordert.

Es sollen auch die suspendierten Teilchen des aktiven Bestandteils des so hergestellten Aerosol-Präparats gleich groß sein.

Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zum Herstellen eines Aerosol-Präparates für medizinische Zwecke durch Suspendieren von alkoholischen Phenylephrinsalz-Aufschlämmungen in einem Halogenkohlenwasserstoff-Treibmittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man l(—)-Phenylephrin-L( + )-tartrat in absolutem Äthanol im Gewichtsverhältnis von 0,048 zu 0,420 bis 0,700 vermahlt und die erhaltene Aufschlämmung in einem Treibmittelgemisch aus 20% Dichlordifluormethan und 80% 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluoräthan suspendiert.

In dem Halogenkohlenwasserstoff kann ein Steroid, wie 9a-Fluor-16tt-methylprednisolon (im folgenden »Dexamethason« genannt), suspendiert werden.

Salze von Phenylephrin, die in Äthanol löslich sind, sind für die Zwecke der Erfindung nicht geeignet. Diese Löslichkeit verhindert die Aufrechterhaltung einer zweckentsprechenden Teilchengröße, wenn die Salze in Äthanol gemahlen werden, und ermöglicht beim Stehenlassen die Bildung größerer Aggregate, weil Äthanol ein Reaktionsmedium für Dexamethasonphosphat oder Dexamethason-phosphorsäure und das lösliche Phenylephrinsalz darstellt. Diese Bedingungen ergeben gemeinsam eine Unverträglichkeit dieser Bestandteile bei Verdünnen mit einem Halogenkohlenwasserstoff-Treibmittel und verhindern dadurch die Bildung eines guten Aerosols. Wenn man Äthanol aus diesem System ausschließt, dann treten die obigen Nachteile nicht auf. Jedoch muß man dann einen oberflächenaktiven Stoff zu den therapeutischen Bestandteilen und zu dem Treibmittelträger hinzufügen, um eine Suspension von für einen Aerosolspray erforderlicher Gleichmäßigkeit zu bilden.

Das l(—)-Phenylephrin-i.( + )-tartrat, welches die oben angegebenen Vorteile in einem Aerosolspray-Präparat für die Inhalationstheraphie ergibt, kann in folgender Weise hergestellt werden:

l( —)- Phenylephrin wird mit l(+ )-Weinsäure nach der Gleichung