DE1617610C3 - Verfahren zum Herstellen eines Aerosol-Präparates für medizinische Zwecke - Google Patents
Verfahren zum Herstellen eines Aerosol-Präparates für medizinische ZweckeInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen eines Aerosol-Präparates für medizinische
Zwecke durch Suspendieren von alkoholischen Phenylephrinsalz
- (m - Hydroxy - α - (methylaminomethyl)-benzylalkohol-SalzJ-Aufschlämmungen
in einem Halogenkohlenwasserstoff-Treibmittel. Dieses Aerosol-Präparat ist für Nasensprays oder für die Inhalationstherapie geeignet.
Bei der Herstellung von Aerosolsuspensionen für die Verwendung in Nasensprays oder in der Inhalationstherapie
ist es erwünscht, daß das Aerosol im wesentlichen aus den erwünschten therapeutischen
Bestandteilen und dem Halogenkohlenwasserstofftreibmittel besteht. Es ist im allgemeinen unerwünscht,
Aerosol-Präparate herzustellen, bei denen andere Mittel zugesetzt werden müssen, um eine Suspendierung
der therapeutischen Bestandteile in dem Halogenkohlenwasserstoff zu erzielen. Wenn der oder
die aktiven Bestandteile in der erwünschten Konzentration nicht leicht löslich und/oder stabil in dem
Treibmittelsystem sind, so muß das Aerosol-Präparat die aktiven Bestandteile in Teilchenform in Suspension
in dem Treibmittelträger enthalten, und diese Suspension muß beständig sein, wenn der erwünschte
Wirkungsgrad bei Verwendung als Aerosol erzielt werden soll. Bislang hat man eine zufriedenstellende
Suspension von Phenylephrinsalzen nur durch Zugeben von oberflächenaktiven Stoffen zu dem therapeutischen
Aerosol-Präparat erreichen können.
Aus der belgischen Patentanschrift 647 337 sind therapeutisch wirksame Präparate bekannt, die dl-Phenylephrinsalze,
wie das DL-Phenylephrin-tartrat, zusammen mit anderen aktiven Mitteln, wie PoIychloretin,
Hydroxyamphetamin oder deren Mischungen, enthalten (vgl. S. 5, Präparate A bis D). Damit
das Präparat in Aerosol-Form bereitgestellt und verwendet werden kann, muß zusätzlich ein oberflächenaktives
Mittel verwendet werden. Durch die vorliegende Erfindung wird, wie weiter unten ausgeführt
werden wird, ein Aerosol-Präparat bereitgestellt, das als wesentlichen Bestandteil die neue Verbindung
L-( — )-Phenylephrin-L-( + )-tartrat enthält. Gerade
diese Verbindung ist für die Herstellung eines Aerosol-Präparats, wie gefunden wurde, besonders geeignet,
weil sie auf Grund ihrer Unlöslichkeit in Alkohol die geringe Teilchengröße während des Mahlens in absolutem
Äthanol und auch hinterher bei Vereinigung der Aufschlämmung mit dem Treibmittelgemisch beibehält.
Dadurch ergibt sich ein besonders wirksames und besonders gut anwendbares Aerosol-Präparat.
Außerdem unterscheiden sich die erfindungsgemäß bereitgestellten Aerosol-Präparate vorteilhaft von den
aus der belgischen Patentschrift bekannten dadurch, daß ein oberflächenaktives Mittel entbehrlich ist.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zum Herstellen eines Aerosol-Präparates für
medizinische Zwecke, wie für Nasensprays oder die Inhalationstherapie, das nicht die Zugabe von oberflächenaktiven
Stoffen erfordert.
Es sollen auch die suspendierten Teilchen des aktiven Bestandteils des so hergestellten Aerosol-Präparats
gleich groß sein.
Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zum Herstellen eines Aerosol-Präparates für medizinische
Zwecke durch Suspendieren von alkoholischen Phenylephrinsalz-Aufschlämmungen in einem Halogenkohlenwasserstoff-Treibmittel,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man L(-)-Phenylephrin-L( + )-tartrat in absolutem Äthanol im Gewichtsverhältnis
von 0,048 zu 0,420 bis 0,700'vermahlt und die erhaltene
Aufschlämmung in einem Treibmittelgemisch aus 20% Dichlordifluormethan und 80% 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluoräthan
suspendiert.
In dem Halogenkohlenwasserstoff kann ein Steroid, wie 9«-Fluor-16«-methylprednisolon (im folgenden
»Dexamethason« genannt), suspendiert werden.
Salze von Phenylephrin, die in Äthanol löslich sind, sind für die Zwecke der Erfindung nicht geeignet. Diese
Löslichkeit verhindert die Aufrechterhaltung einer zweckentsprechenden Teilchengröße, wenn die Salze
in Äthanol gemahlen werden, und ermöglicht beim Stehenlassen die Bildung größerer Aggregate, weil
Äthanol ein Reaktionsmedium für Dexamethasonphosphat oder Dexamethason-phosphorsäure und
das lösliche Phenylephrinsalz darstellt. Diese Bedingungen ergeben gemeinsam eine Unverträglichkeit
dieser Bestandteile bei Verdünnen mit einem Halogenkohlenwasserstoff-Treibmittel
und verhindern dadurch die Bildung eines guten Aerosols. Wenn man Äthanol aus diesem System ausschließt, dann treten die obigen
Nachteile nicht auf. Jedoch muß man dann einen oberflächenaktiven Stoff zu den therapeutischen Bestandteilen
und zu dem Treibmittelträger hinzufügen, um eine Suspension von für einen Aerosolspray erforderlicher
Gleichmäßigkeit zu bilden.
Das l( — )-Phenylephrin-i.( + )-tartrat, welches die
oben angegebenen Vorteile in einem Aerosolspray-Präparat für die Inhalationstheraphie ergibt, kann in
folgender Weise hergestellt werden:
l(-)-Phenylephrin wird mit i.( + )-Weinsäure nach
der Gleichung
CO2H
HCOH
HCOH
+ 2
H
C — CH2NCH3
C — CH2NCH3
OH
HCOH
CO2H
CO2H
CO2 0
HCOH
HCOH
> I
HCOH
CO2 0
umgesetzt.
umgesetzt.
Man stellt eine Lösung von 550 ml absoluten Äthanols, 25 ml Wasser und 25 g (0,1493 Mol) l(-)-
Nachstehend werden
parate gebracht:
parate gebracht:
IO
Phenylephrin her, indem man das Phenylephrin in!
Wasser und Äthanol unter Erhitzen löst. In gleicher Weise löst man 11,2g (0,0747 Mol) l( + )-Weinsäure
in 35 ml absolutem Äthanol. Man filtriert beide Lösungen, solange sie heiß sind, und vermischt sie
dann.
Man läßt da^ Gemisch stehen, um eine vollständige
Kristallisation zu erzielen. Dann trennt man das Produkt durch Filtrieren vom Gemisch, wäscht es mit
kleinen Mengen kaltem, absolutem Äthanol und trocknet es dann im Vakuum bei 40° C. Die Analyse
bestätigt die Bildung des erwünschten Produktes in einer Ausbeute von 93,6% der Theorie.
Bei der erfindungsgemäßen Herstellung eines Aero- ■
sols wird das wie oben hergestellte l( —)-Phenylephrin-L(
+ )-tartrat in der Weise in Äthanol gemahlen, daß sich eine Feststoff-Suspension der erwünschten
Teilchengröße in konzentrierter Form ergibt. Diese i Suspension wird dann in einem Halogenkohlenwasserstoff-Treibmittelsystem
erneut suspendiert.
Äthanol, absolut
Dichlordifiuormethan und 1,2-Di- ; chlor-l,l,2,2-tetrafluoräthan
(20/80) q.s
C. l(—)-Phenylephrin-L( + )-tartrat
Äthanol, absolut
Dichlordifluormethan und 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluoräthan
(20/80) q.s
D. l( — )-Phenylephrin-L( + )-tartrat
dl-Isoproterenolsulfat
Äthanol, absolut
Dichlordifluormethan und 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluoräthan
(20/80) q.s
(20/80) q.s
20
Beispiele für Aerosol-Prä-
A. Dexamethason-phosphat 0,023 g
l(-)-Phenylephrin-L( + )-tartrat 0,048 g
Äthanol, absolut 0,420—0,700 g
Dichlordifiuormethan und 1,2-Di-
chlor-1,1,2,2-tetrafiuoräthan
(20/80) q.s 14,0 g
B. Dexamethason-phosphat ....... 0,023 g
l( -)- Phenylephrin-L( + )-tartrat 0,048 g
dl-Isoproterenolsulfat (1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropyl-
dl-Isoproterenolsulfat (1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropyl-
aminoäthanol) 0,020 g
35 0,420—0,700 g
14,0 g 0,048 g 0,420—0,700 g
HOg
0,048 g :
0,020—0,700 g 0,420—0,700 g
14,0 g
Man kann in den erfindungsgemäß hergestellten Aerosol-Präparaten anstatt der Steroide auch andere
Medikamente verwenden. Beispielsweise ist dl-Isoproterenolsulfat ein gut bekanntes bronchodilatatorisches
Mittel. Da l(—)-Phenylephrin-L( + )-tartrat eine
außerordentlich begrenzte Löslichkeit in Äthanol aufweist, hat es einen großen Anwendungsbereich in
Aerosol-Präparaten, in denen die anderen Bestandteile der Zubereitung nicht mit den festen Teilchen
des Phenylephrinsalzes reagieren und anderweitig zur Applikation in Aerosolform aus einer Suspension
in einem Halogenkohlenwasserstoff geeignet sind.
Die beiden Halogenkohlenwasserstoffe Dichlordifiuormethan und 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluoräthan
sind in einem Verhältnis von 20:80% gemischt, damit sie sich als einheitliches Treibmittelträgersystem
am besten verwenden lassen.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zum Herstellen eines Aerosol-Präparates für medizinische Zwecke durch Suspendieren von alkoholischen Phenylephrinsalz-Aufschlämmungen in einem Halogenkohlenwasserstoff-Treibmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man L(-)-Phenylephrin-L(+)-tartrat in absolutem Äthanol im Gewichtsverhältnis von 0,048 zu 0,420 bis 0,700 vermahlt und die erhaltene Aufschlämmung in einem Treibmittelgemisch aus 20% Dichlordifluormethan und 80% 1,2-Dichlor- ■ 1,1,2,2-tetrafluoräthan suspendiert.
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