DE1792169A1 - Stabile pharmazeutische Dexamethason- und Phenylephrin-Praeparate - Google Patents
Stabile pharmazeutische Dexamethason- und Phenylephrin-PraeparateInfo
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- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
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Description
DR.-ING. WALTER ABITZ 1792169 8 München 27, Pienzenauerstraße 28
Telefon 483225 und 486415
DR. DIETER MUHI- Telegramme: Chemindus München
Patentanwälte
30. Juli 1968 10 064
MERCK * CO., INC. 126 East Lincoln Avenue, Rahway, N. J. 07065, V.St.A.
Stabile pharmazeutische Dexamethason- und Phenylephrin-
Präparate
Die vorliegende Erfindung betrifft Aeroaolpraparate zum Inhalieren
durch Mund oder Nase, inabesondere ein Präparat, das Phenylephrin
und Dexamethason als aktive therapeutische Wirkstoffe enthält ο
Eine Kombination von Phenylephrin und Dexamethason im einem zum
Inhalieren bestimmten Aerosolpräp&rat ist aussergewöhnlich vorteilhaft,
weil Dexamethason ein steroid ist, welches zur Linderung von GewebeentzUndung dient, und Phenylephxin ein sefcu. wirkeaffiea
gefäasverengendes und nasalkon.'restionsverminderndes Mittel iso.
Phenylephrinsalae und Üexamethaaondinatriumphoaphat können als
Suspension in einem Halogenkohlenwasserstoffsystem ηϊΤΓηΐ kombiniert
werden, weil sie beim Stehen zur Bildung einaa Komplexes neigen, was zu Agglomeraten fUhriT, welche eine gleichniätiSige Do-
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sierung verhindern. Da diese Agglomerate feste Teilchen mit diskreten
Grossen und einige von ihnen aussergewöhnlich grosse Klumpen
darstellen, gehen sie Überdies nichtdurch die Spritzdüse eines Zerstäubungsapparates
und verstopfen folglich seine Düsenöffungen.
Es wurden schon Anstrengungen unternommen, um diese Agglomeration
durch verschiedene Massnahmen zu verhindern<>
Beispielsweise wurden verschiedene Phenylephrinsalze, die in dem Träger praktisch
unlöslich sind, verwendet, um seine Agglomeration mit dem Dexamethasondinatriumphosphat
zu verhindern» Diese Methode hatte keinen Erfolg, weil trotzdem eine Reaktion eintritt, welche zur Bildung
von festen Komplexen führt. Die Erfindung der Patentanmeldung Serial Nr0 431 164, deren einer Erfinder mit einem der Erfinder
der vorliegenden Erfindung identisch ist, löst dieses Problem durch Überführung des Phenylephrins in L(-)Phenylephrin-L(+)-tartrat;
diese Arbeitsweise umfasst aber die zusätzliche Stufe einer chemischen Umsetzung zur Herstellung dieses Salzeso Dieses
Salz ist in dem System das am wenigsten lösliche0 Bei längerer
Lagerung tritt jedoch Agglomeration ein. Noch andere Anstrengungen
zur Lösung dieser Agglomerationsneigung führten zur Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln, um die festen Teilchen in
Suspension zu halten; es besteht aber weiterhin die Wahrscheinlichkeit einer Verstopfung der Sprühdüse, wenn die verschiedenen
Phenylephrinsalze verwendet werden.
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Gemäaa der vorliegenden Erfindung wurde nun gefunden, dass Phenylephrin
und Dexamethason in einem Aerosolpräparat kombiniert werden können, wenn die freie Phenylephrinbase verwendet wird«, Diese
freie Base ist im Handel erhältlich·
Zur Durchführung der Erfindung werden die Phenylephrinbase und das Dexamethasondinatriumphosphat in Äthanol kombiniert und bis λ
auf eine kleine Teilchengrösse gemahlene Obgleich die Phenylephrinbase
in Äthanol löslich ist, agglomeriert sie nicht mit dem Dexamethasone Die Phenylephrinbase und das Dexamethasondinatriumphosphat
werden deshalb gemeinsam gemahlen, damit sichergestellt ist, dass diese Mittel praktisch vollständig in ihrer
Grosse bis auf eine iDeilchengrösse unterhalb 5 Mikron herabgesetzt
werden. Dexamethasondinatriumphosphat wird bevorzugt verwendet, weil es in Wasser löslich ist und demzufolge in den
Schleimhäuten der Nase und des Rachens, auf welche es gesprüht wird, in Lösung geht. Andere wasserlösliche Dexamethaeonsalze, "
wie tertiär-Butylacetat, können gleichgut verwendet werden«.
Nachdem die Phenylephrinbase und das Dexamethasondinatriumphosphat
bis zu der gewünschten, kleinen Teilchengrösse vermählen worden
sind, wird das sie enthaltende Äthanol in einem Halogenkohlenwasserstoff-Treibmittel-System
suspendiert und in einer herkömmlichen Druckpackung mit einem Dosierungsventil eingeschlossene Her-
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_ 3 —
kömmliche Treibmittel können verwendet werden, vorzugsweise diejenigen,
deren Siedepunkte bei 760 mm Druck unterhalb 25,9 0C liegen»
Verwendbare Treibmittel sind beispielsweise Dichlordifluormethan,
Dichlortetrafluoräthan (CClF2 0CClF2), Triehlormonofluormethan,
Diehlormonofluormethan und Monochlortrifluormethano Treibmittel
mit verbesserten Dainpfdruckmerkmalen kann man durch Verwendung
beptimmter Mischungen dieser Verbindungen erhalten« Beispielsweise
kann man Dichlordifluormethan, das einen Dampfdruck von etwa 4,922 AtU ("70 pounds per square inch gauge") aufweist,
und 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluoräthan ("Freon 114"), das einen
Dampfdruck von etwa 0,914 AtU bei 21,1 0C aufweist, in verschiedenen
Mengenverhältnissen mischen, um ein Treibmittel herzustellen, das einen mittleren Dampfdruck aufweist und in Behältern
für verhältnismässig niederen Druck gut verwendbar ist»
Das erfindungsgemässe Aerosolpräparat ist vorteilhaft, da es eine einheitliche Suspension eines kongestionsvermindernden Mittels
und eines Steroids darstellt, die zur Erzielung einer klinischen Wirkung in den Rasengängen oder Lungen direkt angewandt werden
kann» Rasches Verdampfen des Trägers und richtige Treibwirkung gewährleisten eine Ablagerung der festen Heilmittel in den J?unktionsbezirken
und vermindern somit die Dosierung und Nebenwirkungen der Arzneimittel und beseitigen Pities igkeiteansammlunge η
(ζ. Bo Lösungsaerosole) in der Lunge oder den Nasengängen.
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Nachfolgend werden repräsentative Beispiele angegeben:
Dexamethasondinatriumphoaphat 23 mg
Phenylephrinbase 32 mg
wasserfreies Äthanol 280 mg
Freon 12-114 (20/80) Quantum satis 14 g. g
Dexamethasondinatriumphosphat 23 mg
Phenylephrinbase 32 mg
absolutes Äthanol 280 mg
wasserfreies Sulfat 10,5
Preon 12*114 (20/80) q.s, 14 g
Dexamethasondinatriumphoaphat 23 mg
Phenylephrinbase 32 mg
α-Toeopherol 140 mg
wasserfreies Äthanol 280 mg
Freon 12-114 (30/70) q.a» 14 g.
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— 5 —
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Dexamethasondinatriumphosphat 23 mg
Phenylephrinbase 32 mg
a-Tocopherol ' 140 mg
Ffeon 11 483 mg Freon 12-114 (30/70) q.s. 14 g.
Dexamethasondinatriumphoephat 23 mg
Phenylephrinbase 32 mg
Arlacel A 140 mg
wasserfreies Äthanol 280 mg Freon 12-114 (2o/80) q.s. 14 g.
Dexamethasondinatriumphosphat 23 mg
Phenylephrinbase 32 mg
* Arlacel A 140 mg
Freon 11 483 mg
Freon 12-114 (20/80) q,s. 14 g.
Dexamethasondinatriumphosphat 23 mg
Phenylephrinbase 32 mg wasserfreies Satriuiisulfat 10,5
a-Tocopherol 140 mg
Freon 11 483 ag Freon 12-114 (30/70) q.s. 14 go
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Die obenstehenden. repräsentativen Av.sf. UbTunfsbeispiele legen
weitere erxindungs&emäsae !Beispiels nahe. Belogen auf 23 mc Dexamethason
kann die Menge der Phenylephreinbase von 16 bis 48 mg
variieren j die veranschaulichte Menge von 32 Kg ist bevorzugt.
In den Beispie3.r-n '■} und 4 dient £33 a—'öoeopherol als .Ersatz
für das Äthanol des Beispiels 1 zxiv Erleicliterung der Mahlstu~
fe und ist für andere wasserfreie, nichttoxisohe. pharmaseutisoh λ
annehmbare Flüssigkeiten, die verwendet v/erden können, repräsentativ.,
Ec sollte nur so viel des itthi.iicls oder der das Äthanol
ersetzencen Flürsigkeit verwendet werdnn. wie notwendig ist, um
die Mahlstufe zu. erleichtern.
Die Chemikalie Dexamethasonoiiiatriu'rcbcsphct führt in National
Formulary XII däe offiaielle Boseichnun», D65:ane'''Iiaocn:,iatriiiriiphosphat
c
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Claims (1)
- 064 Ό 50. Juli 1968Pate η t an s ρ r a e h e1β Selbsttreibendes pharmazeutisches Mittel in Aerosolform zur Inhalierung in Nase und Kund, enthaltend ein verflüssigtes? ^ nichttoxieehes Halogenkohlenwasserstofftreibmittel, ein waeaerlösliches Dexamethascnsalz, Phenylephrinbaae und eine wasserfreie, nichttoxische Flüssigkeit, iß welcher das Dexamethason und Phenylephrin praktisch vollständig bis zu eiser Teilchengrösse unterhalb 5 Mikron gemahlen worden Bind,2, Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in ihmje 23 mg des DexamethasonsalzeB 16 bis 48 mg Phenylephrinba- ?tee vorhanden sind.W 3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die nichttoxische Flüssigkeit Äthanol ist.Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Dexamethason Dexamethasondinatriumphosphat ist«5β Verfahren zum Herstellen eines aelbsttreibenden pharmazeutischen Mittels in Aerosolform zum Inhalieren in Nase und Mund, dadurch gekennzeichnet, dass man ein verflüssigtes, nicht-1-0984 2/ 1 76 5BAD v^nivoüvu. 0 ''^064 Vtoxisches Halogenkohlenwasserstofftreibmittel, ein wasserlösliches Dexamethaaonaalz, Phenylephrinbäse und eine wasserfreie, -niohttoxiache flüssigkeit, in welcher das Dexamethason und Phenylephrin praktisch vollständig bis auf eine Teilchengröße unterhalb 5 Mikron gemahlen worden sind, miteinander vermischte6. Verfahren nach Anspruch 5,zum Herstellen des Mittels, in wel-ehern je 23 mg des Dexamethasonsalzes 16 bis 48 mg Phenylephrinbase vorhanden sind.7. Verfahren nach Anspruch 5 zum Herstellen des Mittels, in wel» ehern die niob.ttoxisehe Flüssigkeit Äthanol ist·8. Verfahren nach Anspruch 5 zum Herstellen des Mittels, in welchem das Dexamethason Dexamethasondinatriumphosphat ist.109842/176SBAD ORIGINAL
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2320111A1 (de) * | 1972-04-20 | 1973-10-31 | Allen & Hanburys Ltd | Solvatisierte, kristalline, antiinflammatorisch wirkende steroide, verfahren zu deren herstellung und diese materialien enthaltende aerosolformulierungen |
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US20040235807A1 (en) * | 2003-05-21 | 2004-11-25 | Weinrich Karl P. | Formulations including a topical decongestant and a topical corticosteroid suitable for nasal administration and method for treating obstructive sleep apnea |
US7902177B2 (en) | 2005-05-02 | 2011-03-08 | Wandzel Richard A | Treatment of congestion using steroids and adrenergics |
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- 1968-07-17 NL NL6810103A patent/NL6810103A/xx unknown
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GB1192853A (en) | 1970-05-20 |
FR8463M (de) | 1972-01-07 |
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NL6810103A (de) | 1969-02-04 |
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