DE1792169A1

DE1792169A1 - Stabile pharmazeutische Dexamethason- und Phenylephrin-Praeparate

Info

Publication number: DE1792169A1
Application number: DE19681792169
Authority: DE
Inventors: Restaino Frederick Alfred; Portnoff Joel Benton
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1967-07-31
Filing date: 1968-07-30
Publication date: 1971-10-14
Also published as: GB1192853A; FR8463M; FR1590139A; NL6810103A

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ 1792169 8 München 27, Pienzenauerstraße 28

Telefon 483225 und 486415

DR. DIETER MUHI- Telegramme: Chemindus München

Patentanwälte

30. Juli 1968 10 064

MERCK * CO., INC. 126 East Lincoln Avenue, Rahway, N. J. 07065, V.St.A.

Stabile pharmazeutische Dexamethason- und Phenylephrin-

Präparate

Die vorliegende Erfindung betrifft Aeroaolpraparate zum Inhalieren durch Mund oder Nase, inabesondere ein Präparat, das Phenylephrin und Dexamethason als aktive therapeutische Wirkstoffe enthält ο

Eine Kombination von Phenylephrin und Dexamethason im einem zum Inhalieren bestimmten Aerosolpräp&rat ist aussergewöhnlich vorteilhaft, weil Dexamethason ein steroid ist, welches zur Linderung von GewebeentzUndung dient, und Phenylephxin ein sefcu. wirkeaffiea gefäasverengendes und nasalkon.'restionsverminderndes Mittel iso. Phenylephrinsalae und Üexamethaaondinatriumphoaphat können als Suspension in einem Halogenkohlenwasserstoffsystem ηϊΤΓηΐ kombiniert werden, weil sie beim Stehen zur Bildung einaa Komplexes neigen, was zu Agglomeraten fUhriT, welche eine gleichniätiSige Do-

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sierung verhindern. Da diese Agglomerate feste Teilchen mit diskreten Grossen und einige von ihnen aussergewöhnlich grosse Klumpen darstellen, gehen sie Überdies nichtdurch die Spritzdüse eines Zerstäubungsapparates und verstopfen folglich seine Düsenöffungen.

Es wurden schon Anstrengungen unternommen, um diese Agglomeration durch verschiedene Massnahmen zu verhindern<> Beispielsweise wurden verschiedene Phenylephrinsalze, die in dem Träger praktisch unlöslich sind, verwendet, um seine Agglomeration mit dem Dexamethasondinatriumphosphat zu verhindern» Diese Methode hatte keinen Erfolg, weil trotzdem eine Reaktion eintritt, welche zur Bildung von festen Komplexen führt. Die Erfindung der Patentanmeldung Serial Nr₀ 431 164, deren einer Erfinder mit einem der Erfinder der vorliegenden Erfindung identisch ist, löst dieses Problem durch Überführung des Phenylephrins in L(-)Phenylephrin-L(+)-tartrat; diese Arbeitsweise umfasst aber die zusätzliche Stufe einer chemischen Umsetzung zur Herstellung dieses Salzes_o Dieses Salz ist in dem System das am wenigsten lösliche₀ Bei längerer Lagerung tritt jedoch Agglomeration ein. Noch andere Anstrengungen zur Lösung dieser Agglomerationsneigung führten zur Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln, um die festen Teilchen in Suspension zu halten; es besteht aber weiterhin die Wahrscheinlichkeit einer Verstopfung der Sprühdüse, wenn die verschiedenen Phenylephrinsalze verwendet werden.

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Gemäaa der vorliegenden Erfindung wurde nun gefunden, dass Phenylephrin und Dexamethason in einem Aerosolpräparat kombiniert werden können, wenn die freie Phenylephrinbase verwendet wird«, Diese freie Base ist im Handel erhältlich·

Zur Durchführung der Erfindung werden die Phenylephrinbase und das Dexamethasondinatriumphosphat in Äthanol kombiniert und bis λ auf eine kleine Teilchengrösse gemahlene Obgleich die Phenylephrinbase in Äthanol löslich ist, agglomeriert sie nicht mit dem Dexamethasone Die Phenylephrinbase und das Dexamethasondinatriumphosphat werden deshalb gemeinsam gemahlen, damit sichergestellt ist, dass diese Mittel praktisch vollständig in ihrer Grosse bis auf eine iDeilchengrösse unterhalb 5 Mikron herabgesetzt werden. Dexamethasondinatriumphosphat wird bevorzugt verwendet, weil es in Wasser löslich ist und demzufolge in den Schleimhäuten der Nase und des Rachens, auf welche es gesprüht wird, in Lösung geht. Andere wasserlösliche Dexamethaeonsalze, " wie tertiär-Butylacetat, können gleichgut verwendet werden«.

Nachdem die Phenylephrinbase und das Dexamethasondinatriumphosphat bis zu der gewünschten, kleinen Teilchengrösse vermählen worden sind, wird das sie enthaltende Äthanol in einem Halogenkohlenwasserstoff-Treibmittel-System suspendiert und in einer herkömmlichen Druckpackung mit einem Dosierungsventil eingeschlossene Her-

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kömmliche Treibmittel können verwendet werden, vorzugsweise diejenigen, deren Siedepunkte bei 760 mm Druck unterhalb 25,9 ⁰C liegen» Verwendbare Treibmittel sind beispielsweise Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluoräthan (CClF₂ ⁰CClF₂), Triehlormonofluormethan, Diehlormonofluormethan und Monochlortrifluormethan_o Treibmittel mit verbesserten Dainpfdruckmerkmalen kann man durch Verwendung beptimmter Mischungen dieser Verbindungen erhalten« Beispielsweise kann man Dichlordifluormethan, das einen Dampfdruck von etwa 4,922 AtU ("70 pounds per square inch gauge") aufweist, und 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluoräthan ("Freon 114"), das einen Dampfdruck von etwa 0,914 AtU bei 21,1 ⁰C aufweist, in verschiedenen Mengenverhältnissen mischen, um ein Treibmittel herzustellen, das einen mittleren Dampfdruck aufweist und in Behältern für verhältnismässig niederen Druck gut verwendbar ist»

Das erfindungsgemässe Aerosolpräparat ist vorteilhaft, da es eine einheitliche Suspension eines kongestionsvermindernden Mittels und eines Steroids darstellt, die zur Erzielung einer klinischen Wirkung in den Rasengängen oder Lungen direkt angewandt werden kann» Rasches Verdampfen des Trägers und richtige Treibwirkung gewährleisten eine Ablagerung der festen Heilmittel in den J?unktionsbezirken und vermindern somit die Dosierung und Nebenwirkungen der Arzneimittel und beseitigen Pities igkeiteansammlunge η (ζ. Bo Lösungsaerosole) in der Lunge oder den Nasengängen.

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Nachfolgend werden repräsentative Beispiele angegeben:

Beispiel 1

Dexamethasondinatriumphoaphat 23 mg

Phenylephrinbase 32 mg

wasserfreies Äthanol 280 mg

Freon 12-114 (20/80) Quantum satis 14 g. g

Beispiel 2

Dexamethasondinatriumphosphat 23 mg

Phenylephrinbase 32 mg

absolutes Äthanol 280 mg

wasserfreies Sulfat 10,5

Preon 12*114 (20/80) q.s, 14 g

Beispiel 3

Dexamethasondinatriumphoaphat 23 mg

Phenylephrinbase 32 mg

α-Toeopherol 140 mg

wasserfreies Äthanol 280 mg

Freon 12-114 (30/70) q.a» 14 g.

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Beispiel 4

Dexamethasondinatriumphosphat 23 mg

Phenylephrinbase 32 mg

a-Tocopherol ' 140 mg

Ffeon 11 483 mg Freon 12-114 (30/70) q.s. 14 g.

Beispiel 5

Dexamethasondinatriumphoephat 23 mg

Phenylephrinbase 32 mg

Arlacel A 140 mg

wasserfreies Äthanol 280 mg Freon 12-114 (2o/80) q.s. 14 g.

Beispiel 6

Dexamethasondinatriumphosphat 23 mg

Phenylephrinbase 32 mg

* Arlacel A 140 mg

Freon 11 483 mg Freon 12-114 (20/80) q,s. 14 g.

Beispiel 7

Dexamethasondinatriumphosphat 23 mg

Phenylephrinbase 32 mg wasserfreies Satriuiisulfat 10,5

a-Tocopherol 140 mg

Freon 11 483 ag Freon 12-114 (30/70) q.s. 14 go

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Die obenstehenden. repräsentativen Av.sf. UbTunfsbeispiele legen weitere erxindungs&emäsae !Beispiels nahe. Belogen auf 23 mc Dexamethason kann die Menge der Phenylephreinbase von 16 bis 48 mg variieren j die veranschaulichte Menge von 32 Kg ist bevorzugt. In den Beispie3.r-n '■} und 4 dient £33 a—'öoeopherol als .Ersatz für das Äthanol des Beispiels 1 zxiv Erleicliterung der Mahlstu~ fe und ist für andere wasserfreie, nichttoxisohe. pharmaseutisoh λ annehmbare Flüssigkeiten, die verwendet v/erden können, repräsentativ., Ec sollte nur so viel des itthi.iicls oder der das Äthanol ersetzencen Flürsigkeit verwendet werdnn. wie notwendig ist, um die Mahlstufe zu. erleichtern.

Die Chemikalie Dexamethasonoiiiatriu'rcbcsphct führt in National Formulary XII däe offiaielle Boseichnun», D65:ane'''Iiaocn:,iatriiiriiphosphat c

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Claims

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Pate η t an s ρ r a e h e

1_β Selbsttreibendes pharmazeutisches Mittel in Aerosolform zur Inhalierung in Nase und Kund, enthaltend ein verflüssigtes? ^ nichttoxieehes Halogenkohlenwasserstofftreibmittel, ein waeaerlösliches Dexamethascnsalz, Phenylephrinbaae und eine wasserfreie, nichttoxische Flüssigkeit, iß welcher das Dexamethason und Phenylephrin praktisch vollständig bis zu eiser Teilchengrösse unterhalb 5 Mikron gemahlen worden Bind,

2, Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in ihm

je 23 mg des DexamethasonsalzeB 16 bis 48 mg Phenylephrinba- ?tee vorhanden sind.

W 3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die nichttoxische Flüssigkeit Äthanol ist.

Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Dexamethason Dexamethasondinatriumphosphat ist«

5β Verfahren zum Herstellen eines aelbsttreibenden pharmazeutischen Mittels in Aerosolform zum Inhalieren in Nase und Mund, dadurch gekennzeichnet, dass man ein verflüssigtes, nicht-

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toxisches Halogenkohlenwasserstofftreibmittel, ein wasserlösliches Dexamethaaonaalz, Phenylephrinbäse und eine wasserfreie, -niohttoxiache flüssigkeit, in welcher das Dexamethason und Phenylephrin praktisch vollständig bis auf eine Teilchengröße unterhalb 5 Mikron gemahlen worden sind, miteinander vermischte

6. Verfahren nach Anspruch 5,zum Herstellen des Mittels, in wel-

ehern je 23 mg des Dexamethasonsalzes 16 bis 48 mg Phenylephrinbase vorhanden sind.

7. Verfahren nach Anspruch 5 zum Herstellen des Mittels, in wel» ehern die niob.ttoxisehe Flüssigkeit Äthanol ist·

8. Verfahren nach Anspruch 5 zum Herstellen des Mittels, in welchem das Dexamethason Dexamethasondinatriumphosphat ist.

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