DE1196629B

DE1196629B - Verfahren zur Herstellung von nichtionischen, therapeutisch verwertbaren Ferrihydroxyd-Dextran-Komplexen

Info

Publication number: DE1196629B
Application number: DEL40581A
Authority: DE
Inventors: Dr-Ing Arthur Mueller; Dr Theodor Bersin
Original assignee: Laboratorien Hausmann AG
Current assignee: Vifor International AG
Priority date: 1961-11-30
Filing date: 1961-11-30
Publication date: 1965-07-15

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C08b

Deutsche Kl.: 12 ο - 6

1196 629
L40581IVb/12o
30. November 1961
15. Juli 1965

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von nichtionischen, therapeutisch verwertbaren Ferrihydroxyd-Dextran-Komplexen.

Es ist bekannt, Ferrihydroxyd-Dextran-Komplexe dadurch herzustellen, daß Lösungen von teilweise depolymerisierten Dextranen mit frisch hergestelltem Ferrihydroxyd und überschüssigem Alkali erhitzt und die so erhaltenen kolloidalen Lösungen zwecks Herstellung von festen Präparaten aufgearbeitet werden (vgl. deutsche Patentschrift 938502). Man hat auch Lösungen oder Suspensionen von Rohdextranen zusammen mit einer sauren Lösung eines Eisen(III)-salzes erhitzt, bis die Grundviskosität bei 25° C höchstens 0,1 betrug, und dieses Gemisch anschließend mit Alkali behandelt, wonach der gebildete Eisen(III)-Komplex in an sich bekannter Weise isoliert bzw. gereinigt wurde (vgl. österreichische Patentschrift 204 180). Die so erhaltenen Komplexe haben einen Eisengehalt von etwa 16 bis 20%. Das Verhältnis von Anhydroglukose zu Eisen beträgt in diesen Produkten etwa 1:1.

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden nichtionische, therapeutisch verwertbare Ferrihydroxyd-Dextran-Komplexe erhalten, die einen Eisengehalt von etwa 33% und ein Verhältnis Anhydroglukose zu Eisen von etwa 1:2 besitzen. Die neuen Komplexe zeigen eine andere magnetische Suszeptibilität als die bekannten 1:1-Komplexe.

Ferrihydroxyd-Dextran-Komplexe, die gemäß dem vorliegenden Verfahren hergestellt werden, ergeben wäßrige Lösungen mit einer überraschend niedrigen Toxizität, besseren pharmakologischen Eigenschaften und höherer therapeutischer Wirksamkeit als die bisher bekannten Ferrihydroxyd-Dextran-Komplexe.

Das Verfahren zur Herstellung der neuen Komplexe besteht darin, daß zu einer sauren, ein wasserlösliches Dextran mit einer Grundviskosität von etwa höchstens 0,1 (gemessen bei 25° C) und eine wasserlösliche Fernverbindung enthaltenden Lösung bei Raumtemperatur ein Alkalicarbonat, Ammoniumcarbonat oder ein Carbonat einer gegenüber den Reaktionskomponenten inerten organischen Base zugegeben wird, bis die Reaktionslösung einen pH-Wert von etwa 2,6 aufweist, anschließend ein Alkalimetallhydroxyd oder Ammoniumhydroxyd zugegeben wird, bis die Reaktionslösung einen pH-Wert von nicht kleiner als etwa 11 besitzt, die gebildete Suspension durch Erhitzen in Lösung gebracht und die Lösung in an sich bekannter Weise aufgearbeitet wird.

Als geeignete Dextrane werden gemäß der Erfin-Verfahren zur Herstellung von nichtionischen,
therapeutisch verwertbaren
Ferrihydroxyd-Dextran-Komplexen

Anmelder:

Laboratorien Hausmann A. G.,

St. Gallen (Schweiz)

Vertreter:

Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. B. Redies
und Dr. D. Türk, Patentanwälte,
Opladen, Rennbaumstr. 27

Als Erfinder benannt:

Dr.-Ing. Arthur Müller,

Dr. Theodor Bersin, St. Gallen (Schweiz)

dung solche wasserlöslichen Dextrane verwendet, deren wäßrige Lösungen bei 25° C eine Grundviskosität von höchstens 0,1 aufweisen. Als Ausgangsmaterial kann man auch eine Lösung verwenden, die nach dem Verfahren der österreichischen Patentschrift 204180 hergestellt worden ist, wobei in diesem Fall die saure, die Fernverbindung und Dextrane höherer Grundviskosität enthaltende Lösung so lange erhitzt wird, bis die Grundviskosität höchstens 0,1 (gemessen bei 25° C) beträgt. Der Begriff »Grundviskosität« ist dabei im Sinne der deutschen Patentschrift 938 502, S. 2, Z. 46 bis 53 zu verstehen. Die Abweichungen vom mittleren Molekulargewicht sollen innerhalb der verwendeten Dextranfraktion möglichst niedrig sein.

Durch Zusatz der Carbonatlösung, vorzugsweise einer Alkalicarbonatlösung, bei Raumtemperatur bis zu einem pH-Wert der Reaktionslösung von etwa 2,6 unter energischem Turbinieren bildet sich über die Zwischenstufe FeOX bzw. FeP₄X (wobei z. B. X = Cl bedeutet) ein durch Fällen mit beispielsweise Methanol oder Aceton isolierbarer saurer Komplex. Während der Zugabe der Carbonatlösung geht die Farbe der Reaktionslösung von Ocker nach Braunrot über. Nach Beendigung der CO₂-Entwicklung im Reaktionsgut wird Alkalihydroxyd zur Lösung gegeben, bis die entstandene Suspension stark alkalisch reagiert. Der Abschluß der Bildung der Suspension kann dadurch festgestellt werden,

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daß eine Probe der Reaktionslösung zentrifugiert wird. Wenn nach Zusatz von weiterem Alkalihydroxyd zur klaren überstehenden Lösung keine weitere Fällung mehr auftritt, kann die Bildung der Suspension als beendet angesehen werden. Anschließend wird das Reaktionegemisch erhitzt, bis die suspendierten Anteile gelöst sind.

Die alkalische Lösung des Ferrihydroxyd-Dextran-Komplexes kann vor der Reinigung und Isolierung durch Zugabe einer festen, flüssigen oder gasförmigen Säure, wie Kationenaustauscher in der H-Form, Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure neutralisiert werden. Um unerwünscht hohe Elektrolytkonzentrationen in der Lösung zu beseitigen, kann zusätzlich zum Kationenaustauscher noch ein Anionenaustauscher in HO-Form zugegeben oder die Lösung gegen Wasser dialysiert werden. Als Eisensalze können wasserlösliche Ferrisalze wie Ferrichlorid, -nitrat, -acetat, -sulfat und andere chemische Äquivalente eingesetzt werden. Geeignete Alkalien schließen Alkalimetallhydroxyde, Ammoniumhydroxyd und ähnliche Verbindungen ein. Geeignete Carbonate schließen Natrium- und Kaliumcarbonate und Hydrogencarbonate ein. Die Wahl des Alkalis und Carbonats wird von Fall zu Fall durch wirtschaftliche Gesichtspunkte bestimmt.

Gut wasserlösliche Festpräparate können aus den Lösungen der neuen Eisenkomplexe durch die bekannten Verfahren, wie beispielsweise Eindampfen der neutralen Lösungen unter vermindertem Druck oder durch fraktionierte Fällung mit einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel wie z. B. Methanol, Äthanol oder Aceton erhalten werden.

Beispiel
a) Herstellung des Ausgangsmaterials

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Eine Mischung aus 50 g eines teilweise depolymerisierten Dextrans mit einer Grundviskosität von 0,30 bei 25° C, 412 ml Wasser, 80 ml einer wäßrigen Lösung enthalten 30 Gewichtsprozent FeCl₃ · 6 H₂O und 8,32 ml 37%iger HQ wurden unter Rückfluß erhitzt, bis die Grundviskosität 0,06 bei 25° C betrug.

b) Verfahren der Erfindung ^4S

Zu der auf Raumtemperatur abgekühlten Lösung wurde Na₂CO₃ gegeben, bis der pH-Wert etwa 2,6 erreichte. Nach Beendigung der CO₂-Entwicklung wurden 45 ml 10 n-NaOH zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 30 Minuten zum Sieden erhitzt, anschließend abgekühlt und der pH-Wert mit 90 ml eines stark sauren Kationenaustauscherharzes und 20 ml eines alkalischen Anionenaustauschers auf 6,2 eingestellt. Die so eingestellte Lösung wurde von den Austauscherharzen abfiltriert und mit 96%igem Äthanol in einem Verhältnis entsprechend 1 Volumteil Lösung zu 2,5 Volumteilen Alkohol gemischt. Der Niederschlag wurde nach dem Dekantieren im Vakuum getrocknet. Der Ferrihydroxyd-Dextran-Komplex wurde durch fraktioniertes Fällen aus wäßriger Lösung mit Methanol bis zu einem konstanten Eisengehalt gereinigt, getrocknet und analysiert. Der analytisch reine Ferrihydroxyd-Dextran-Komplex enthält 33,40% Eisen.

Wenn der Komplex durch Erhitzen seiner wäßrigen Lösung sterilisiert werden soll, empfiehlt es sich, zu der wäßrigen Lösung den freien Liganden in einer Menge von z. B. 25% (berechnet auf das Gewicht des Komplexes) zuzusetzen, um die Thermostabilität des Komplexes zu erhöhen. Blutisotonische Lösungen des Komplexes für Injektionszwecke enthalten 5 bis 10% Fe.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von nichtionischen, therapeutisch verwertbaren Ferrihydroxyd-Dextran-Komplexen durch Behandeln einer sauren, ein teilweise depolymerisiertes Dextran mit einer Grundviskosität von höchstens etwa 0,1 bei 25° C und ein Ferrisalz enthaltenden Lösung mit einem Alkali, Erhitzen der erhaltenen wäßrigen Suspension zwecks Herstellung einer kolloidalen Lösung und Aufarbeiten der gebildeten Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß zur sauren Lösung bei Raumtemperatur ein Alkalicarbonat, Ammoniumcarbonat oder ein Carbonat einer gegenüber den Reaktionskomponenten inerten organischen Base zugegeben wird, bis die Reaktionslösung einen pH-Wert von etwa 2,6 aufweist, anschließend ein Alkalimetallhydroxyd oder Ammoniumhydroxyd zugegeben wird, bis ein pH-Wert nicht kleiner als etwa 11 erreicht ist, die gebildete Suspension durch Erhitzen in Lösung gebracht und die Lösung in an sich bekannter Weise aufgearbeitet wird.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 938 502;
österreichische Patentschrift Nr. 204180.

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