DE697855C

DE697855C - tzuckersenkenden Hormons des Pankreas

Info

Publication number: DE697855C
Application number: DE1938SC116670
Authority: DE
Inventors: Dr Jean Barrollier; Dr Theodor Dorfmueller
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1938-09-22
Filing date: 1938-09-22
Publication date: 1951-07-26

Description

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen des blutzuckersenkenden Hormons des Pankreas Die Herstellung von Verbindungen des blutzuckersenkenden Pankreashormons mit verzögerter Wirkung ist bereits bekannt. So werden nach dem Verfahren des britischen Patents 456 zoz durch Umsetzung des Hormons mit einem Protamin oder durch Umsetzung mit Bis-2-methyl-4-aminochinolyl-6-carbamid solche Verbindungen erhalten. Jedoch haben diese Verbindungen den Nachteil, daß das Hormon an ein artfremdes Eiweiß bzw. an ein als Arzneimittel eingeführtes Produkt, welches .durchaus nicht indifferent ist, gebunden ist.
Es wurde gefunden, daß sich diese Nachteile vermeiden lassen, wenn man das Inselhormon mit einem nach bekannten Verfahren aus den Organen gesunder Schlachttiere hergestellten eiweißfreien und dem menschlichen Organismus gegenüber durchaus indifferent sich verhaltenden Stoff,. dem, Psychosin, vereinigt.
Es handelt sich beim Psychosin um eine Verbindung, die nicht nur eine basische Gruppe besitzt, die fähig ist, in der Nähe des Neutralpunktes die saure Gruppe des Inselhormöns zu binden, sondern auch einen Zuckerrest mit gehäuften Hydroxylgruppen, vermöge dessen das Psychosin nach Ab.spältung aus der Verbindung -mit Insulin in der Nähe des Neutralpunktes in den Körpersäften löslich ist, sowie auch eine hydrophobe Gruppe, nämlich einen leicht verträglichen, hochmolekularen, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, welcher der Verbindung die nötige Schwerlöslichkeit verleiht.
Zweckmäßig wird diese Vereinigung in der Weise ausgeführt, daß das Hormon mit Psychosin, gegebenenfalls in Gegenwart von mit Ammoniak komplexbildenden, in Anwesenheit von Chlorionen leicht löslichen Metallverbindungen, wie z. B. von -Kupfer, Kobalt, Nickel, vorzugsweise aber solchen, die keinen Wertigkeitswechsel zeigen, wie Zink, in wäßriger Lösung oder in wäßrig-organischen Lösungsmitteln, z. B. in verdünntem Alkohol, zur Umsetzung gebracht und die entstandene Verbindung zweckmäßig durch Einstellung auf PH 7 ausgefällt wird, wobei man bei der Fällung aus wäßrig-alkoholischer Lösung die Ausbeuten durch Zusatz eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, z. B. Äther, vergrößern kann. Daß es sich bei dem ausgefällten Produkt nicht um eine Mischung, sondern um eine neue Verbindung handelt, geht daraus hervor, daß es bei PH 7 sowohl in Wasser als auch in 5o- bis 7oo/oigem Alkohol schwer löslich ist, während die Komponenten selbst unter gleichen Umständen löslich sind.
Die neuen Verbindungen werden zweckmäßig in Form von Suspensionen bei einem PH von etwa 7 verwendet, wobei als. Suspensionsmittel außer Wasser organische Flüssigkeiten, wie Diäthylin, und Öle, wie Rizinusöl, Lebertran, Olivenöl, benutzt werden können. Die neue Verbindung des Inselhormons wirkt protrahierend, ohne jedoch die obenerwähnten Nachteile der bekannten protrahierend wirkenden Präparate aufzuweisen.
Beispiele i. Man löst 5o g kristallisiertes Inselhormon (2o internationale Einheiten pro mg) in 19,881 n./ioo Salzsäure. Zu der Lösung gibt man 6o ccm Trikresol und 16o ccm einer Lösung von 17 g Psychosinhydrochlörid in 1 1. flach guter Mischung tropft man so viel n/io Kalilauge unter starkem Umrühren ein, bis ein pH von 6,4 bis 7,2 erreicht ist. Wenn diese ganzen Vorgänge steril ausgeführt sind, kann man die hierbei entstehende wäßrige Suspension direkt in sterilisierte Ampullen mit Gummikappen abfüllen. Sie sind dann sofort verwendungsfähig.
2. Wie Beispiel i, jedoch unter Zusatz von i mg Zink in Form von 0,42 ccm 1/2o/oiger Chlorzinklösung zu der Mischung vor dem Einstellen auf PH 7.
3. 5o mg nichtkristallisiertes Inselhormon, entsprechend iooo internationalen Einheiten, werden in 2o ccm einer it/ioo Salzsäure, die im Liter 3 ccm Trikresol enthält, aufgelöst. Unter starkem Rühren werden 25 mg feingepulverte Psychosinbase eingetragen und die Reaktionsmischung bis zur vollständigen Auflösung kräftig gerührt. Man kann dann die Reaktionsmischung, wie im Beispiel i oder 2 beschrieben, weiter aufarbeiten.
50m9 Inselhormon werden in 2o ccm y&/ioo Salzsäure, die 0,31/9 Trikresol enthält, aufgelöst trhd unter starkem Rühren so viel ii/io Kalilauge eingetropft, bis ein PH von 7,1 erreicht wird. Dabei tritt bei pH 4 bis 6 eine Ausfällung auf, die sich bei PH 7 wieder auflöst. Diese Lösung wird mit o,16 ccm einer Lösung der freien Psychosinbase, die 15,5 mg pro ccm enthält, unter starkem Rühren versetzt und die dabei entstehende Suspension nach Beispiel i weiterbehandelt.
5. Zoo mg Inselhormon mit 6o gamma pro Einheit werden in 2o ccm 70 o/oigem Alkohol, der io ccm normale Salzsäure auf 1 1 enthält, aufgelöst.
Es werden dann i i mg Psychosinbase unter starkem Rühren in dieser Mischung aufgelöst und hierauf unter weiterem Rühren so viel ii/io Kalilauge eingetropft, bis ein pH von 6,9 bis 7,1' erreicht wird. Der dabei ausfällende Niederschlag der neuen Verbindung wird abzentrifugiert, auf der Zentriefue mit einem Gemisch von Alkohol und Äther' (i: i) und dann mit trockenem Äther gewaschen. Nach dem Trocknen im Exsikkator wiegt der Niederschlag 148 mg.
Aus dem Filtrat können durch Zufügung von .so viel 961/oigem Alkohol, bis man mit der Spindel einen Gehalt von 9o o/o Weingeist mißt, und durch weiteres Zumischen von i,5 Volumteilen Äther nochmals 88 mg der neuen Verbindung isoliert werden.
Dieses Pulver kann in physiologischer Kochsalzlösung oder in Ringerlösung, die auf PH 7 eingestellt ist, oder in Diäthylin oder in Rizinusöl suspendiert werden. Werden diese Vorgänge steril ausgeführt, so können diese Suspensionen in sterile Ampullen abgefüllt werden. Dabei zeichnen sich besonders. die öligen Suspensionen durch besondere Haltbarkeit, auch in den Tropen, aus.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen des blutzucker senkenden Hormons des Pankreas mit verzögerter Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man das Hormon mit Psychosin, gegebenenfalls in Gegenwart von mit Ammoniak komplexbildenden, in Anwesenheit von Chlorionen leichtlöslichen Metallverbindungen, wie z. B. von Kupfer, Kobalt, Nickel, vorzugsweise aber solchen, die keinen ,Wertigkeitswechsel zeigen, wie Zink, umsetzt.
2. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die Unisetzung in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung' - vorgenommen wird.
3. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Metallverbindung Zinkchlorid verwendet wird. q..
Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch i bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Psychosin als freie Base zur Verwendung kommt.
5, Ausführungsform der Verfahrens nach Anspruch i bis q., dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsprodukt durch Einstellen auf PH 7 gefällt wird.
6. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, . daß die beiden Reaktionskomponenten getrennt in wäßriger Lösung- auf PH 7 gebracht und das Reaktionsprodukt durch Zusammenmengen der Lösungen ausgefällt wird.
7. Ausführungsform des Verfahrens. nach Anspruch 2 und 5, dadurch gekennzeichnet,- daß die Ausfällung aus saurer Lösung durch Zusatz eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, z. B. Äther, bewirkt wird.