DE2234474B2 - Verfahren zur Herstellung fein verteilter Mikropartikel von Tyrosin mit einem Gehalt eines darin dispergierten Allergens und diese Produkte enthaltende Arzneipräparate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung fein verteilter Mikropartikel von Tyrosin mit einem Gehalt eines darin dispergierten Allergens und diese Produkte enthaltende ArzneipräparateInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung fein verteilter Mikropartikel von Tyrosin mit einem
Gehalt eines darin dispergierten Allergens. Die erfindungsgemäß hergestellten Mikropartikel können in
einer physiologisch verträglichen Trägerflüssigkeit suspendiert werden, wobei ein injizierbares Präparat
erhalten wird, das sich zur Desensitisierung von Personen eignet, die gegen das Allergen empfindlich
sind.
In der GB-PS 11 55 036 ist ein injizierbares Präparat
beschrieben, das fein verteilte, feste Mikropartikel einer metabolisierbaren Verbindung enthält, denen ein
Wirkstoff einverleibt wurde. Diese Mikropartikel werden in einer phsysiologisch verträglichen Trägerflüssigkeit
suspendiert. Gemäß dem in der vorgenannten Patentschrift beschriebenen Verfahren wird die
metabolisierbare Verbindung in heißem Wasser oder in neutralen Salzlösungen gelöst und mit dem Wirkstoff
versetzt. Der beim Abkühlen gebildete Niederschlag wird isoliert. Präparate der in der vorgenannten
Patentschrift beschriebenen Art sind insbesondere nützlich, wenn der Wirkstoff ein Allergen ist, da in
solchen Fällen die Anwendung eines injizierbaren Fräparats in der Desensitisierungstherapie mit einem
geringeren Risiko bezüglich nachteiliger Nebenreaktionen verbunden ist.
Eine besonders geeignete metabolisierbare Verbindung zum vorgerannten Zweck ist Tyrosin. Es wurde
jedoch festgestellt, daß das aus der vorgenannten Patentschrift bekannte Verfahren bei der Verwendung
von Tyrosin und aktiven Allergenen nur äußerst unbefriedigende Ergebnisse liefert. Ein Grund dafür ist,
daß Tyrosin in heißem Wasser nur in sehr geringem Maß (0,244 g/100 ml bei 75°C) löslich ist. Das vorgenannte
Verfahren wird somit durch die benötigten, sehr großen und schwierig zu handhabenden Volumina
erschwort. Ein weiterer Grund ist, daß nach dem bekannten Verfahren die Größe der ausgefallenen
Mikropartikel sehr schwer kontrolliert werden kann, was neben anderen Maßnahmen eine kontrollierte
Überkühlung notwendig macht. Da die Mikropartikel zur Herstellung von injizierbaren Präparaten dienen,
kann in dem Mikropartikel-Niederschlag kein einziger großer Tyrosinkristall geduldet werden, da hierdurch
die Injektionsnadel während der injektion blockiert würde.
Aufgabe der Erfindung war es daher, ein neues und einfaches Verfahren zur Herstellung fein verteilter
Mikropartikel von Tyrosin mit einem Gehalt eines darin dispergierten Allergens zur Verfügung zu stellen, das
die vorgenannten Nachteile nicht aufweist Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur
Herstellung fein verteilter Mikropartikel von Tyrosin mit einem Gehalt eines darin dispergierten Allergens,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Lösung von Tyrosin in einer starken anorganischen Säure mit
einer wäßrigen oder mit Wasser mischbaren Lösung eines Allergens vermischt und gleichzeitig oder
anschließend den pH-Wert der erhaltenen Lösung mit der theoretisch erforderlichen Menge einer Base auf 4
bis 7 einstellt
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gelingt es, fein verteilte Mikropartikel von Tyrosin mit einem
Gehalt eines darin dispergierten Allergens in einfacher und rationeller Weise herzustellen, wobei auch die
Partikelgröße relativ leicht kontrollierbar ist.
Im erfindungsgemäßen Verfahren darf der pH-Wert des Reaktionsmediums vorzugsweise nicht während
einer ins Gewicht fallenden Zeitspanne auf über 7 ansteigen, da das Ausmaß dtr Bindung des Allergens
durch Tyrosin abnimmt, wenn die Ausfällung bei höheren pH-Werten vorgenommen wird.
Im erfindungsgemäßen Verfahren wird gewöhnlich eine anorganische Säure verwendet. Eine bevorzugte
anorganische Säure ist Salzsäure, da sie bzw. ihr Säurerest normalerweise in biologischen Flüssigkeiten
enthalten ist; es kann jedoch auch Salpetersäure und Schwefelsäure eingesetzt werden. Ferner ist Phosphorsäure
verwendbar, die jedoch schlechtere Lösungseigenschaften hat und daher nicht bevorzugt ist. Die
erforderliche molare Menge der Säure hängt von deren Konzentration ab. Wenn z. B. 3,0 bis 3,5 η Salzsäure
verwendet wird, ist zur Auflösung von 1 g Tyrosin eine Menge von 0,00924 Mol ausreichend. Bei niedrigeren
Säurekonzentrationen werden hingegen größere Mengen benötigt. Die erforderliche Menge einer bestimmten
Säure kann im allgemeinen in üblicher Weise empirisch ermittelt werden.
Das Allergen, das der Tyrosinlösung zugesetzt wird, kann in Wasser oder in einem mindestens ein mit
Wasser mischbares Lösungsmittel enthaltenden Medium, z. B. Glycerin, gelöst werden.
Im allgemeinen wird zur Einstellung des pH-Wertes der Tyrosin und das Allergen enthaltenden Lösung auf
etwa 4 bis 7 aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und der Bequemlichkeil eine Natriumhydroxidlösung verwendet.
Die Art der verwendeten Base stellt jedoch keinen kritischen Faktor dar. Wichtiger als die Art der Base ist,
daß der pH-Wert zu keinem Zeitpunkt bzw. mindestens während keiner ins Gewicht fallenden Zeitspanne
während der Neutralisation beträchtlich über 7 ansteigt. Diese Bedingung kann durch starkes Rühren der
Lösung und durch die Verwendung von lediglich der erforderlichen Menge der Base erfüllt werden, d. h.,
durch Vermeiden eines Überschusses der Base über die zur Neutralisation der starken Säure theoretisch
benötigten Menge. Zur Erleichterung der pH-Kontrolle können der zur Neutralisation verwendeten Base
verschiedene puffernd wirkende Verbindungen einver-
leibt werden. Es wurde festgestellt, daß der pH-Wert
der neutralisierten Lösung vorzugsweise 4 bis 6 betragen soll.
Wenn die vorgenannten pH-Bedingungen eingehalten werden, fällt der Großteil des erfindungsgemäßen
Mikropartikel-Niederschlags sofort aus der neutralisierten Lösung aus. Die Ausfällung wird vorzugsweise
durch Stehenlassen des Gemisches während einigen Stunden bis zu einem oder zwei Tagen vervollständigt.
Die Feinheit des Niederschlags kann bis zu einem gewissen Grad durch Variieren der Neutralisationsgeschwindigkeit
und der Rührgeschwindigkeit während der Neutralisation geregelt werden. Der Niederschlag
ist im allgemeinen um so feiner, je rascher die Neutralisation durchgeführt und je stärker die Lösung is
gerührt wird.
Die Allertrenlösung, die im erfindungsgtmäßen
Verfahren mit der Tyrosinlösung vermischt wird, wird nach an sich bekannten Methoden hergestellt Allergenhaltige
Extrakte von Allergenen, wie Pollen, Hausstaub und Katzen- und Hundehaaren, sind in der Desensitisierungstherapie
bekannt. Es wird jedoch darauf hingewiesen, daß einige Allergene säureempfindlich sind. Wenn
solche Allergene im erfindungsgemäßen Verfahren verarbeitet werden, ist besonders darauf zu achten, daß 2r>
das Allergen keinen extrem sauren Bedingungen ausgesetzt wird. Dies kann durch die im nachstehenden
Beispiel 4 beschriebene Methode erreicht werden, gemäß der die Lösung des Allergens getrennt mit der
Lösung der zur Neutralisation verwendeten Base und Ji>
der sauren Tyrosinlösung unter äußerst genauer pH-Kontrolle versetzt wird.
Der erfindungsgemäß hergestellte Mikropartikel-Niederschlag
von Tyrosin mit einem Gehalt eines darin dispergierten Allergens kann aus der Lösung durch r>
Zentrifugieren oder Filtrieren abgetrennt werden. Der Niederschlag kann z. B. mit einem Gemisch von Phenol
und physiologischer Kochsalzlösung gewaschen und dann in einer physiologisch verträglichen Trägerflüssigkeit,
wie einem Gemisch von Phenol uncJ physiologischer Kochsalzlösung, suspendiert werden, wobei eine
injizierbare Lösung erhalten wird, das in der Desensitisierungstherapie verwendet werden kann. Die Erfindung
betrifft somit auch injizierbare Lösungen, die aus einem erfindungsgemäß hergestellten Mikropartikel- ·»■>
Niederschlag als Wirkstoff und üblichen physiologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln
bestehen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
r>o Beispiel 1
1 g DL-Tyrosin wird in verdünnter Salzsäure gelöst. Die erforderliche Säuremenge hängt von deren
Konzentration ab. Bei Verwendung von 3,0 bis 3,5 η Salzsäure ist eine Menge von 0,00924 Mol Chlorwasser- v,
stoff ausreichend; bei geringeren Säurekonzentrationen werden jedoch größere Säuremengen benötigt. Die so
hergestellte Lösung wird mit einem Extrakt eines Graspollens-Gemisches versetzt. Dieses Gemisch kann
in Wasser oder in einem Glycerin oder mindestens ein m> anderes mit Wasser mischbares Lösungsmittel enthaltenden
Medium vorliegen. Der Tyrosinlösung können z. B. 3,33 ml eines 60 000 Noon-Einheiten/ml enthaltenden
Extrakts zugesetzt werden. Dieser Extrakt wurde durch Extrahieren eines Graspollen-Gemisches mit <
>5 einem Gemisch von JOOg Natriumchlorid, 295 ml verflüssigtem Phenol, 24 Liter destilliertem Wasser und
23 Liter Glycerin hergestellt. Vor der Zugabe zu der Tyrosinlösung wird der Pollenextrakt mit so viel Wasser
verdünnt, daß bei der Zugabe zu der Tyrosinlösung ein Gesamtvolumen von 10,76 ml erhalten wird.
Sofort nach der Zugabe der Allergenlösung wird die erhaltene Lösung so schnell wie möglich unter Kühlen
und unter starkem Rühren mit einer der Salzsäure äquivalenten Menge, im vorliegenden Beispiel mit
9,24 ml, 1 η Natronlauge versetzt. Nach dem Neutralisiere!?
soll der pH-Wert im sauren Bereich liegen und vorzugsweise einen Wert von 4 bis 6 haben. Die so
erhaltene Suspension wird vorzugsweise 1 bis 24 Stunden stehengelassen und dann zentrifugiert Der
Niederschlag wird mehrmals mit einem Gemisch von Phenol und physiologischer Kochsalzlösung gewaschen
und dann in geeigneter Konzentration, z. B. 50 mg/ml Tyrosin, wieder suspendiert
947,5 g L-Tyrosin werden in 2,5 Liter 3,5 η Salzsäure
gelöst. Die erhaltene Lösung wird steril filtriert. Ein 20gewichtsvolumprozentiger Extrakt von Hausstaub in
Evans-Lösung wird dialysiert und auf 2As seines
ursprünglichen Volumens konzentriert Das Konzentrat wird steril filtriert. 2,4 Liter der Tyrosinlösung werden
mit 3 Liter der Hausstaub-Lösung vermischt Die vereinigten Lösungen werden unter sterilen Bedingungen
stark gerührt und mit einer Lösung von Natriumphosphat in Natronlauge (1000 g NaH2PO4 · 2H2O und 1 η Natronlauge ad 10 Liter)
versetzt bis ein pH-Wert von 5,0 erreicht ist. Die Suspension wird 24 Stunden stehengelassen, anschließend
zentrifugiert, mehrmals mit einem Gemisch von Phenol und physiologischer Kochsalzlösung gewaschen
und schließlich in diesem Gemisch wieder suspendiert, wobei das Volumen auf 6 Liter eingestellt wird.
300 g L-Tyrosin werden in 800 ml 3,5 η Salzsäure gelöst. 800 ml der zuvor steril filtrierten Lösung werden
mit 1000 ml eines 6prozentigen sterilen Extrakts eines Graspollen-Gemisches und 1500 m! sterilem destilliertem
Wasser versetzt. (Der Extrakt wurde unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Glycerin
enthaltenden Mediums hergestellt). Das so erhaltene Gemisch wird unter Rühren mit der in Beispiel 2
beschriebenen Natriumphosphatlösung behandelt. Nach 24stündigem Stehen wird die Suspension zentrifugiert,
mehrmals mit einem Gemisch von Phenol und physiologischer Kochsalzlösung gewaschen und wieder
in diesem Gemisch suspendiert.
1000 ml eines mittels des in Beispiel 1 beschriebenen wäßrigen, Glycerin enthaltenden Mediums hergestellten
und steril filtrierten 6prozentigen Extrakts eines Graspollen-Gemisches werden mit 1500 ml sterilem
destilliertem Wasser vermischt. Die erhaltene Lösung wird unter starkem Rühren mit 800 ml einer gemäß
Beispiel 3 hergestellten Tyrosinlösung und mit einer gemäß Beispiel 2 hergestellten Natriumphosphatlösung
getrennt versetzt, wobei der pH-Wert des gerührten Gemisches mittels einer pH-Reguliereinrichtung auf 5,0
gehalten wird und die Grenzen von 4 bzw. 6 nicht übersteigt. Nach Zugabe der gesamten Tyrosinlösung
wird die erhaltene Suspension 24 Stunden stehengelassen, zentrifugiert, mehrmals mit einem Gemisch von
Phenol und physiologischer Kochsalzlösung gewaschen und schließlich wieder in diesem Gemisch suspendiert.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung fein verteilter Mikropartikel von Tyrosin mit einem Gehalt eines
darin dispergierten Allergens, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung von Tyrosin in einer starken anorganischen Säure mit
einer wäßrigen oder mit Wasser mischbaren Lösung eines Allergens vermischt und gleichzeitig oder
anschließend den pH-Wert der erhaltenen Lösung ιυ mit der theoretisch erforderlichen Menge einer Base
auf 4 bis 7 einstellt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als starke wäßrige Säure
Salzsäure und als Base eine Natriumhydroxidlösung einsetzt, den pH-Wert auf 4 bis 5 einstellt und eine
Lösung eines Allergens in wäßrigem Glycerin verwendet
3. Injizierbare Lösung, enthaltend den nach Anspruch I und 2 hergestellten Mikropartikel-Niederschlag
als Wirkstoff zusammen mit den üblichen physiologisch verträglichen Trägerstoffen
und/oder Verdünnungsmitteln.
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