DE2950476A1 - Fluspirilene enthaltende waessrige arzneipraeparate zur intramuskulaeren gabe - Google Patents
Fluspirilene enthaltende waessrige arzneipraeparate zur intramuskulaeren gabeInfo
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Description
Fluspirilene, unter der chemischen Bezeichnung 8-j
l|-on bekannt, gehört zur Klasse der 1,3,8-TriazaspiroZ"1*,57
decan-Ί-οηβ, die in der US-PS 3 238 216 beschrieben sind.
Fluspirilene hat folgende Strukturformel:
Die Verbindung ist ein Neuroleptikum mit lang anhaltender
Wirkung; vgl. Arzneimittel-Forsch. 20 (1970), S. 1689.
Fluspirilene ist in neutralem oder schwach alkalisch wäßrigem Medium sehr schwer löslich. Seine Löslichkeit liegt unter
0,01 g/100 ml Wasser. Infolgedessen wird der Arzneistoff in Form einer wäßrigen Suspension der mikrokristallinen Verbindung
intramuskulär verabfolgt. Es ist ersichtlich,daß bei dieser Art der Verabfolgung die mikrokristalline Suspension bestimmte
Kriterien erfüllen muß, damit das Injektionspräparat in der Humanmedizin eingesetzt werden kann. Suspensionen zur intramuskulären
Gabe sollen keine Reizungen oder GewebsSchädigungen an der Injektionsstelle hervorrufen. Der pH-Wert der Suspension
soll daher praktisch am Neutralpunkt liegen, und die Suspension soll praktisch keine Teilchen mit einem Durchmesser
von oberhalb etwa 30 Mikron aufweisen. Zur Aufrechterhaltung eines gleichmäßigen Blutspiegels des Arzneistoffs über
einen längeren Zeitraum ist die Korngrößenverteilung des Arzneistoffs von noch größerer Bedeutung, da die Auflösungsgeschwindigkeit
des Arzneistoffs und infolgedessen seine Aufnahme In die Körperflüssigkeit von der spezifischen Oberfläche
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der suspendierten Teilchen und letztlich von der Teilchengröße
abhängt. Bei zu kleiner Korngröße wird der Arzneistoff zu rasch aufgenommen, was eine zeitweilige überdosierung des
Patienten bewirkt, wodurch gelegentlich extrapyramidale Effekte hervorgerufen werden.
Der Erfindung liegt dia Aufgabe zugrunde, Fluspirilene enthaltende
wäßrige Arzneipräparate zur intramuskulären Gabe zu schaffen, die sich nach der Injektion durch einen gleichmäßigen
Blutspiegel des Arzneistoffs über einen langen Zeitraum auszeichnen
und keine Überdosierungseffekte bewirken. Die Lösung dieser Aufgabe beruht auf dem Befund, daß derartige Arzneipräparate
pro ml 1,5 bis 15 mg mikrokristallines Fluspirilene, 8 bis 40 mg wasserlösliches Polyvinylpyrrolidon und 0,13 bis
0,42 mMol Phosphatpuffer enthalten und einen pH-Wert von 6
bis 8,2 aufweisen sollen. Vorzugsweise haben mindestens 50 % der Fluspirilene-Teilchen einen Durchmesser von 3 bis 10 Mikron
und mindestens 70 % einen Durchmesser von 2 bis 15 Mikron.
Bekannte Fluspirilene enthaltende wäßrige Arzneipräparate zur intramuskulären Gabe bestehen aus einer Suspension von Fluspirilene
in einer Konzentration von 2 mg/ml in einem wäßrigen Medium, das weiterhin pro ml 12 mg Benzylalkohol, 5 mg Polyvinylpyrrolidon,
eine grenzflächenaktive Verbindung sowie etw-a 0,08 mMol eines Phosphatpuffers aus Natriummono- und -dihydrogenphosphat
in solchem Mengenverhältnis enthält, daß der pH-Wert des wäßrigen tediums etwa 7,1 bis etwa 7,4 beträgt.
Diese bekannten Arzneipräparate haben den Nachteil, daß sich bei längerer Lagerung der Arzneistoff in Form eines zusammengeballten
Kristallniederschlags abscheidet, der nur durch längeres und kräftiges Schütteln wieder resuspendiert werden
kann. Jedenfalls verbietet sich die intramuskuläre Gabe des Arzneipräparats, so lange der Arzneistoff noch in größeren
agglomerierten Kristallen vorliegt.
Diese Zusammenballung oder Agglomeration von Kristallen ist
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Γ _ 2 9 5 C . 7 6 π
noch stärker ausgeprägt, wenn der Fluspirllene-Gehalt der
Arzneipräparate verhältnismäßig hoch ist, beispielsweise IO mg/ ml beträgt· Aufgrund der größeren Schichtdicke des ausgefällten
Arzneistoffs ist die Bildung von Agglomeraten noch verstärkt.
Die erfindungsgemäßen Fluspirilcne enthaltenden wäßrigen Arzneipräparate
weisen keinen der vorstehend aufgeführten Nachteile auf. Die Arzneipräparate der Erfindung enthalten im
Vergleich zu den bekannten Arzneipräparaten höhere Konzentrationen an Polyvinylpyrrolidon und Phosphatpuffer. Dies hat zur
Folge, daß flockige Suspensionen erhalten werden, die sich auch nach längerem Stehen leicht resuspendieren lassen. Die
Arzneipräparate der Erfindung sind somit den bekannten Arzneipräparaten, in denen der Arzneistoff in nicht ausgeflocktem
Zustand vorliegt, deutlich überlegen. Sie verursachen keine Reizungen oder Gewebsschädigungen an der Injektionsstelle.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die Arzneipräparate
der Erfindung pro ml:
a) 1,5 bis 1'5 mg mikrokristallines Fluspirilene, das vorzugsweise
eine derartige Korngrößenverteilung aufweist, daß nicht weniger als 50 % der Teilchen einen sphärischen
Durchmesser von 3 bis 10 Mikron und nicht weniger als 70%
der Teilchen einen sphärischen Durchmesser von 2 bis 15 Mikron aufweisen;
b) 8 bis ^O mg eines wasserlöslichen Polyvinylpyrrolidone
und
c) 0,13 bis 0,42 mMol Phosphatpuffer, wobei der pH-Wert des
Arzneipräparats auf 6 bis 8,2, vorzugsweise 6,7 bis 7,5, eingestellt 1st.
Es gibt bekanntlich verschiedene Arten von Polyvinylpyrrolidon mit unterschiedlichem Molekulargewicht. Für die Zwecke der Erfindung
eignen sich solche Polyvinylpyrrolidone, die in wäßrigem Medium ausreichend löslich sind und die die Viskosität des
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Mediums nicht über einen bestimmten Wert erhöhen, so daß eine
intramuskuläre Injektion erschwert oder unmöglich wird. Polyvinylpyrrolidone mit einem Durchschnittsmolekulargewicht von
etwa 10 000 bis etwa HO 000 sind bevorzugt. Als Phosphatpuffer
wird gewöhnlich ein Gemisch von Natriummono- und -dihydrogenphosphat eingesetzt.
Außer den vorstehend aufgeführten Bestandteilen können die
Arzneipräparate der Erfindung noch andere Substanzen und/oder 10
Lösungsmittel enthalten, die die Herstellung der Arzneipräparate erleichtern und ihre Stabilität, Wirkung und Eignung zur
intramuskulären Injektion nicht beeinträchtigen. Normalerweise können die Arzneipräparate der Erfindung ein physiologisch
verträgliches organisches Lösungsmittel, wie Benzylalkohol,
sowie eine physiologisch verträgliche grenzflächenaktive Verbindung,
vorzugsweise ein Polyoxyäthylen-Polymar, wie PoIysorbate
80, enthalten.
Die Arzneipräparate der Erfindung können im allgemeinen folgendermaßen
hergestellt werden: Ein wäßriges Medium, das 2 bis 6 mg/ml Polyvinylpyrrolidon enthält, wird unter kräftigem
Rühren langsam mit einer konzentrierten Lösung von Fluspirilene in einem Gemisch eines physiologisch verträglichen organischen
Lösungsmittels, wie Benzylalkohol, sowie einer physiologisch verträglichen grenzflächenaktiven Verbindung, wie
Polysorbate 80, langsam versetzt. Zur wirksamen Steuerung der Ausfällung der Kristalle werden die konzentrierte Flueplrilene-Lösung
und das wäßrige Medium in konstanter Strömungsgeschwindigkeit in einen Homogenisator eingespeist. Die erhaltene
mikrokristalline Suspension wird stehengelassen, damit sich die Kristalle absetzen können. Gegebenenfalls wird
ein Teil des Überstandes entfernt. Der Anteil des Überstandes, der gegebenenfalls entfernt wird, hängt von der gewünschten
Konzentration des Flusplrilenes in dem fertigen Arzneipräparat ab. Bei Erhöhung der Konzentration an Fluspirilene wird
mehr Benzylalkohol und grenzflächenaktive Verbindung einge-
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speist. Durch Dekantieren des Überstandes wird ein Teil des Lösungsmittels und der grenzflächenaktiven Verbindung entfernt.
Danach wird das Gemisch in eine wäßrige Lösung eingetragen, die Polyvinylpyrrolidon und Phosphatpuffer in solcher
Konzentration enthält, daß die Konzentration dieser Bestandteile im fertigen Arzneipräparat den gewünschten Wert erreicht.
Als Folge der höheren Konzentration an Polyvinylpyrrolidon und Phosphatpuffer im Medium bilden die suspendierten mikrokristallinen
Fluspirilene-Teilchen Aggregate mit Polyvinylpyrrolidon, die wesentlich leichter sedimentieren als die
vorstehend beschriebenen einzelnen Kristallteilchen. Man erhält auf diese Weise ein voluminöses Sediment, das sich durch
schwaches Schütteln leicht resuspendieren läßt.
Das Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel w A) Herstellung der Lösungen
a) Lösung 1
40 g Fluspirilene werden bei 60 bis 700C in 240 g Benzylalkohol
gelöst. Sodann wird die Lösung mit 200 g Polysorbate 80 versetzt und das Gemisch auf 60 bis 700C erwärmt. Die erhaltene
Lösung wird mittels eines Membranfilters steril filtriert.
b) Lösung 2
87 g wasserfreies Dinati'iumhydrogenphosphat, 28 g Natriumdihydrogenphosphat-dihydrat
und 50 g Polyvinylpyrrolidon werden in etwa 8 Liter pyrogenfreiem Wasser gelöst. Danach wird die
Lösung mit weiterem pyrogenfreiem Wasser auf ein Volumen von 9,560 Liter gebracht. Die erhaltene Lösung wird durch Membranfiltration
sterilisiert. Das Polyvinylpyrrolidon hat den K-Wert 30.
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c) Lösung 3
II1»,6 g wasserfreies Dinatriumhydrogenphosphat, 36,8 g Natriumdihydrogenphosphat-dihydrat
und 30 g Polyvinylpyrrolidon werden in etwa 1,8 Liter pyrogenfrelem Wasser gelöst. Danach wird
die Lösung mit pyrogenfreiem Wasser auf 2 Liter aufgefüllt und
durch Membranfiltration sterilisiert. Das Polyvinylpyrrolidon
hat den K-Wert 30.
B) Herstellung der mikrokristallinen Suspension
Die Lösung 2 wird in einem 20 Liter fassenden Gefäß vorgelegt und in konstanter Strömungsgeschwindigkeit in ein 2 Liter fassendes
Ausfä11ungsgefäß eindosiert, das mit einem Homogenisator
ausgerüstet ist. Dieses Gefäß steht durch eine Überflußleitung mit dem 20 Liter fassenden Gefäß in Verbindung. Gleichzeitig
wird die Lösung 1, die in einem 2 Liter fassenden Kolben vorliegt und auf 80 bis 900C erhitzt ist, in konstanter
Strömungsgeschwindigkeit in das Ausfällungsgefäß eingespeist.
Nach beendeter Ausfällung wird eine mikrokristalline Suspension mit folgender Korngräßenverteilung erhalten: Etwa 88 %
der Teilchen haben einen Durchmesser von 3 bis 10 Mikron und 98 Jt einen Durchmesser von 2 bis 15 Mikron. Teilchen mit
einem Durchmesser von mehr als 30 Mikron liegen praktisch nicht vor.
C) Stabilisierung der Mikrosuspension
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltene mikrokristalline
Suspension wird 24 Stunden stehengelassen. Hierauf wer den 8 Liter des klaren Überstandes dekantiert. Anschließend
wird die Lösung 3 unter Rühren zugegeben. Die erhaltene Su-
spenslon wird unter sterilen Bedingungen in 1 ml fassende
Ampullen abgefüllt. Das erhaltene Arzneipräparat eignet sich zur intramuskulären Gabe.
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Claims (3)
1. Pluspirilene enthaltende wäßrige Arzneipräparate zur
intramuskulären Gabe, gekennze lehnet durch einen Gehalt von 1,5 bis 15 W, mikrokristallinem
Fluspirilene, 8 bis 1IO mg wasserlöslichem Polyvinylpyrrolidon
und 0,13 bis 0,12 mMol Phosphatpuffer pro ml Arzneipräparat,
und einen pH-Wert von 6 bis 8,2.
2. Arzneipräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 50 % des mikrokristallinen Fluspirilenes
eine Korngröße von 3 bis 10 Mikron und mindestens 70 % eine Korngröße von 2 bis 15 Mikron aufweisen.
3. Arzneipräparat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Polyvinylpyrrolidon ein
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1 Durchschnittsmolekulargewicht von 10 000 bis 4θ 000 besitzt.
1». Verfahren zur Herstellung der Arzneipräparate gemäß Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man 5
a) eine Suspension mikrokristallinen Fluspirilenes durch gesteuerte
Ausfällung in einem Medium herstellt, das pro ml 2 bis 6 mg wasserlösliches Polyvinylpyrrolidon enthält,
b) gegebenenfalls einen Teil des überstehenden Mediums vom
10 mikrokristallinen Fluspirilene abtrennt und
c) wasserlösliches Polyvinylpyrrolidon, Phosphatpuffer und Wasser zusetzt und das Präparat auf eine Konzentration
von 1,5 bis 15 mg mikrokristallinem Fluspirilene, 8 bis 40 mg wasserlöslichem Polyvinylpyrrolidon und 0,13 bis
15 0,42 mMol Phosphatpuffer pro ml Arzneipräparat sowie auf
einen pH-Wert von 6 bis 8,2 einstellt.
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