DE3610330A1 - Loesung eines arzneimittels, verfahren zu ihrer zubereitung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitung - Google Patents

Loesung eines arzneimittels, verfahren zu ihrer zubereitung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitung

Info

Publication number
DE3610330A1
DE3610330A1 DE19863610330 DE3610330A DE3610330A1 DE 3610330 A1 DE3610330 A1 DE 3610330A1 DE 19863610330 DE19863610330 DE 19863610330 DE 3610330 A DE3610330 A DE 3610330A DE 3610330 A1 DE3610330 A1 DE 3610330A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
solution
phenytoin
sodium
water
choline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19863610330
Other languages
English (en)
Inventor
Mahdi B. Flanders N.J. Fawzi
Anne K. Morris Plains N.J. Taylor
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co LLC filed Critical Warner Lambert Co LLC
Publication of DE3610330A1 publication Critical patent/DE3610330A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

WL-105
Lösung eines Arzneimittels/ Verfahren zu ihrer Zubereitung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung
WARNER-LAMBERT COMPANY, Morris Plains, New Jersey, USA
BESCHREIBUNG
"Lösung eines Arzneimittels, Verfahren zu ihrer Zubereitung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung"
\/V 10 Phenytoin, d.h. S^-Diphenyl-^^-imidazolidindion, stellt ein bekanntes Arzneimittel mit antikonvulsiver und antiepileptischer Aktivität dar. Seine Herstellung ist aus der US-PS 2 409 754 bekannt.
Wegen der schlechten Wasserlöslichkeit von Phenytoin wird zur Herstellung injizierbarer Lösungen des Arzneimittels das besser wasserlösliche Phenytoinnatrium der empirischen Formel C15H11N3NaO2 eingesetzt. Zur Stabilisierung von Lösungen des Phenytoinnatriums bedient man sich üblicherweise wäßrig-alkoholischer Lösungsmittelsysteme. Ein üblicher Bestandteil solcher Systeme, nämlich Propylenglykol, ist mit unerwünschten Nebenwirkungen behaftet.
j\ 25 Es besteht somit ein erheblicher Bedarf nach stabilen wäßrigen Zubereitungen auf der Basis von Phenytoin, die keine möglicherweise gefährlichen Lösungsmittel, beispielsweise Propylenglykol, enthalten.
Es hat sich nun gezeigt, daß bestimmte Derivate der Verbindung Phenytoinnatrium (C15H1 -N3NaO-) auch in Abwesenheit alkoholischer Lösungsmittel, wie Propylenglykol, stabile wäßrige Lösungen liefern. Bei diesen Derivaten handelt es sich um Koinplexe, die man durch Kontaktieren von Phenytoinnatrium mit mindestens einem wasßerlösli'-
chen Amin und/oder Aminsalz erhält. Die Wasserlöslichkeit der hierbei erhaltenen Komplexe beträgt 70 mg/ml oder mehr. Somit kann der Gehalt an in parenteralen Zubereitungen verfügbarem Phenytoin ohne weiteres der erforderliehen Dosis entsprechen oder diese übersteigen. Die normale Phenytoinkonzentration in üblichen Lösungen liegt in der Regel in der Größenordnung von 50 mg/ml, wobei eine Dosierung von etwa 100 bis etwa 300 mg/Dosis typisch ist.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Cholinhydroxidlösung oder eine Ethylendiamin/Natriumhydroxid-Lösung mit Phenytoinnatrium reagieren gelassen. Nach dem Auflösen mit weiterem Wasser durch beispielsweise Beschallung oder Schütteln wird mit noch mehr Wasser verdünnt und filtriert.
Die erhaltene Lösung kann lyophilisiert werden. Das Lyophxlisierungsprodukt läßt sich ohne Schwierigkeiten mit Wasser wieder aufbereiten. Derartig wieder aufbereitete Lösungen, die einen pH-Wert von etwa 11,4 aufweisen, lassen sich ohne Niederschlagsbildung mit physiologischer Kochsalzlösung oder 5%iger Dextrose verdünnen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, hoch wasserlösliche Komplexe von Phenytoinnatrium und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen anzugeben. Weiterhin sollte ein Verfahren zur Herstellung hochlöslicher Komplexe von Phenytoinsalzen geschaffen werden. Schließlieh sollten noch stabilisierte, beispielsweise lyophilisierte Produkte mit diesen erfindungsgemäßen Komplexen bereitgestellt und derartige Produkte in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.
Die erfindungsgemäß bereitgestellten Komplexe zeigen in
ArzneimittelZubereitungen in der Regel verschiedene Vorteile, die Phenytoin und Phenytoinnatrium nicht aufweisen. Phenytoin kann wegen seiner geringen Löslichkeit nicht wirksam in injizierbaren Lösungen zum Einsatz gelangen. Es bereitet äußerste Schwierigkeiten, eine gleichmäßige Dosierung einzuhalten, wenn Phenytoin alleine in wäßrigen Lösungen enthalten ist.
Phenytoinnatrium ist andererseits stärker wasserlöslich, es protonisiert jedoch rasch unter Bildung von Phenytoin. Dieses trennt sich dann von der Lösung, was zur Niederschlagsbildung und zur Verstopfung hypodermischer Nadeln, insbesondere während einer intravenösen Infusion, führt. Die normalerweise zur Stabilisierung wäßriger Lösungen von Phenytoinnatrium verwendeten alkoholischen Lösungsmittel verursachen bei Patienten toxische Reaktionen.
Die erfindungsgemäß bereitgestellten Komplexe zeigen weder die geringe Löslichkeit von Phenytoin noch etwaige toxische Folgeerscheinungen von üblicherweise zusammen mit Phenytoinnatrium verwendeten alkoholischen Lösungsmitteln. Ihre hohe Wasserlöslichkeit ermöglicht einen erfolgreichen Einsatz der sie enthaltenden parenteralen Zubereitungen. So können sie beispielsweise mit mindestens einem geeigneten Fluidum für eine intravenöse Infusion verdünnt werden.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäß bereitgestellten Komplexe enthaltende lyophilisierte und in sonstiger geeigneter Weise stabilisierte Produkte lagerungsstabil und ohne Schwierigkeiten mit Wasser wieder aufbereitbar.
'V Phenytoin und Phenytoinnatrium sind bekannte Verbindungen (vgl. "The Merck Index", 10.Ausgabe (1983), Seiten 1054 und 1055) .
Die Erfindung betrifft neue Derivate, die beim Kontaktieren von Phenytoin und/oder Phenytoinnatrium mit bestimmten Komplexbildnern erhalten werden. Unter "Komplexbildnern" sind hier und im folgenden Verbindungen zu verstehen, die beim Kontaktieren mit Phenytoin und/oder Phenytoinnatrium Substanzen liefern, die nicht mit den üblicherweise bei Phenytoin oder seinen Salzen auftretenden Löslichkeitsproblemen behaftet sind. Ohne Fixierung auf eine bestimmte Theorie werden diese Substanzen als "Komplexe" bezeichnet. Hierbei kann es sich in der Tat um einfache Lösungen handeln, wobei die "Komplexbildner" Lösungsmittel für das Phenytoin oder Phenytoinsalz, beispielsweise Phenytoinnatrium, darstellen. Andererseits kann es sich hierbei auch um Phenytoinsalze handeln.
Unter Verwendung dieser Komplexe lassen sich pharmazeutische Zubereitungen, einschließlich wiederaufbereiteter lyophilisierter Produkte, herstellen. Solche Zubereitungen können ein oder mehrere weitere(s) Streckmittel, z.B. Netzmittel, Inhibitoren für ein Kristallwachstum u.dgl., enthalten.
Die grundlegende Komplexbildungsreaktion läuft vermutlieh beim Kontaktieren von Phenytoin oder Phenytoinnatrium mit einem oder mehreren Komplexbildner(n) unter geeigneten Bedingungen ab. Unter "geeigneten Bedingungen" ist der Einsatz geeigneter Reaktionsteilnehmer, beispielsweise von Puffern und/oder den pH-Wert modifizierenden Mitteln (zur Sicherstellung einer geeigneten Wasserlöslichkeit) zu verstehen.
Geeignete Komplexbildner sind u.a. Aminosäuren, Amine und Aminsalze, wie Triethanolamin, Ethylendiamin, Ethanolamin, Cholin, Arginin und Meglumin. Es können
auch Mischungen zum Einsatz gelangen.
Wenn als Komplexbildner beispielsweise Cholin verwendet wird, kann es als Pufferlösung mit Cholinchlorid/Hydroxid eingesetzt werden. Eine geeignete Pufferlösung erhält man durch Kontaktieren von wäßrigem Cholinhydroxid mit Chlorwasserstoffsäure. Die Chlorwasserstoffsäure dient dazu, den pH-Wert des Komplexbildners auf einen Wert im Bereich von etwa 11,4 bis etwa 12,5 zu senken. Es hat sich gezeigt, daß dieser pH-Wert für erfindungsgemäße stabile Lösungen optimal ist.
Als geeignetes Mittel zum Modifizieren des pH-Werts des wäßrigen Komplexbildners wurde zwar Chlorwasserstoffsäure genannt, es sei jedoch darauf hingewiesen, daß sich zu diesem Zweck auch andere anorganische und/oder organische saure Substanzen eignen. Weitere geeignete saure Reaktionsteilnehmer sind Phosphor- oder Essigsäure und dergleichen. Es können auch Mischungen solcher saurer Substanzen zum Einsatz gelangen.
Wenn der pH-Wert erhöht werden soll, kann (können) eine oder mehrere geeignete basische Substanz(en) zugesetzt werden. Geeignete basische Substanzen sind Ammoniumhydroxid, Natriumphosphat, Natriumhydroxid und dergleichen. Es können auch Mischungen basischer Substanzen zum Einsatz gelangen.
Nachdem der Komplexbildner in geeigneter Weise zubereitet worden ist, beispielsweise durch Puffern einer die betreffende Verbindung enthaltenden Lösung auf den gewünschten pH-Wert, wird er mit dem Phenytoin kontaktiert. Die beispielsweise bei Verwendung von Cholinhydroxid und Phenytoinnatrium ablaufende Reaktion läßt sich vermutlich durch folgende Reaktionsgleichung wiedergeben:
R =
Na+ + [HOCH2CH2N(CH3)3] OH*
Γ" >
]+ + Na+OH*
Obwohl stöchiometrische Mengen der Reaktionsteilnehmer bevorzugt werden, kann man auch mit einem Überschuß an einem der beiden Reaktionsteilnehmer arbeiten. In der Regel beträgt das Verhältnis Komplexbildner zu Natriumphenytoin etwa 3,0:1 bis etwa 1:2,0.
Bei dem Reaktionsprodukt handelt es sich vermutlich um einen Komplex oder ein Salz mit einem Phenytoinrest als anionischer Einheit. Bei Verwendung von Cholin als Komplexbildner besteht die kationische Einheit dann aus einem Cholinrest. Die gebildete Verbindung, beispielsweise Phenytoincholin, ist als salzartig anzusehen, da sie leicht wasserlöslich ist.
Nach dem Kontaktieren des Phenytoins mit der anderen Komponente wird das Produkt mittels einer geeigneten Lösungsmaßnahme, z.B. durch Beschallen, Schütteln u.dgl., in mehr Wasser in Lösung gebracht. Die erhaltene Lösung wird dann in geeigneter Weise, beispielsweise durch Filtrieren, Zentrifugieren u.dgl., aufgearbeitet, um unerwünschte Nebenprodukte und nicht-umgesetzte Ausgangsmaterialien zu entfernen. Zum Sterilisieren des Produkts wird vorzugsweise (steril) filtriert.
Die erhaltene Lösung kann, so wie sie ist, als injizier-
bare Zubereitung zum Einsatz gelangen. Je nach der gewünschten Dosierung kann sie weiter mit Wasser oder sonstigen wäßrigen Medien, beispielsweise Dextrose, physiologischer Kochsalzlösung oder sonstigen üblichen Lösungen, weiter verdünnt werden. Es eignen sich auch Mischungen von Verdünnungsmitteln.
Die endgültig erhaltene Lösung kann durch Gefriertrocknen oder in sonstiger üblicher Weise in eine leichter (als die wäßrige Lösung) handhabbare und/oder lagerfähige Form gebracht werden. Wenn sie lyophilisiert wird, können die erfindungsgemäß hergestellten Lösungen von Amin/Phenytoin oder Aminsalz/Phenytoin mit den verschiedensten üblichen Verdünnungsmitteln wieder aufbereitet werden. Bevorzugte Verdünnungsmittel sind Wasser und wäßrige Dextroselösungen oder physiologische Kochsalzlösung.
Der pH-Wert der fertigen, gegebenenfalls zusätzlich Streckmittel enthaltenden Lösungen liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 11,4 bis etwa 12,5.
Obwohl die Mitverwendung alkoholischer Verdünnungsmittel aus Toxizitätserwagungen vermieden werden sollte, können andere übliche Verdünnungsmittel toleriert werden. Wenn es aus pharmakologisehen Erwägungen erforderlich ist, können die beschriebenen wäßrigen Verdünnungsmittel teilweise oder vollständig durch mindestens ein anderes nicht-wäßriges Verdünnungsmittel ersetzt werden.
Es können auch noch weitere geeignete Streckmittel allein oder in Mischung zum Einsatz gelangen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
In den Beispielen wird jede Lösung nach ihrer Zubereitung durch ein 0,45 μΐη Nylon-66-Filter filtriert. Es können jedoch auch andere Filter geringerer Maschenweite und aus anderen Materialien verwendet werden. Die verschiedenen Zubereitungen können mit 5%iger Dextroselösung
(2 ml auf 100 ml) verdünnt werden, ohne daß eine Niederschlagbildung stattfindet. Die Mengen an löslichmachenden Mitteln können nach Ermittlung der optimalen Rezeptur geändert werden.
10
Beispiel
Phenytoinnatrium/Cholin-Puffer(1:1)-Lösungen 15
1. Aus Cholinhydroxid: Eine 50%ige Cholinhydroxidlösung wird auf 10% verdünnt und durch Zusatz von Aktivkohle und Filtrieren entfärbt. 1,25 g (4,6 mMole) Phenytoinnatrium werden mit 6,1 ml (5,0 mMole) der 10%igen Cholinhydroxidlösung versetzt. Nach dem Verdünnen des Gemischs mit Wasser auf 20 ml werden die (darin befindlichen) Feststoffe durch Rühren oder Beschallen in Lösung gebracht. Die erhaltene Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 11,8 bis 12,0 eingestellt und danach auf 25 ml verdünnt.
Diese 25 ml Lösung und sonstige in der geschilderten Weise zubereitete Lösungen werden unter Verwendung von Epanutin (Parke-Davis Division, Warner-Lambert Company, Holland, Michigan) hergestellt.
2. Aus Cholinchlorid: 640 mg (4,6 mMole) Cholinchlorid werden in 15 ml Wasser gelöst, worauf der pH-Wert der erhaltenen Lösung mit 10N Natriumhydroxid auf 12 - 12,5 eingestellt wird. Danach werden in die erhaltene Lösung
1,25 g (4,6 mMole) Phenytoinnatrium eingerührt. Die hierbei gebildete klare Lösung wird auf 25 ml verdünnt, worauf ihr pH-Wert mit 1ON Natriumhydroxid auf 12,2 eingestellt wird.
5
3. Aus Cholinchlorid und Cholinhydroxid:
Aus gleichen Teilen 10%igen cCholinchlorids und 10%igen Cholinhydroxids wird ein 10%iger Cholinpuffer hergestellt. Die 10%ige Cholinchloridlösung erhält man durch Verdünnen von 10 g Cholinchlorid mit Wasser auf 100 ml. Die 10%ige Cholinhydroxidlösung erhält man durch Verdünnen einer mit Aktivkohle entfärbten und filtrierten 50%igen Lösung. Cholinhydroxid läßt sich auch durch Ionenaustauschchromatographie aus Cholinchlorid herstellen.
1,25 g (4,6 mMole) Phenytoinnatrium werden mit 6 ml (5 mMole) Cholinpuffer versetzt, worauf das Ganze mit Wasser auf 25 ml verdünnt wird. Die vorhandenen Feststoffe werden durch Rühren oder Beschallen in Lösung gebracht, wobei man eine klare Lösung eines pH-Werts von 12,4 erhält.
Dieses Beispiel veranschaulicht eine Ausführungsform der Zubereitung der Cholinlösung ohne Zusatz von NaOH oder HCl.
Beispiel
Phenytoinnatrium/Ethylendiamin(1;2)-Lösung
0,58 g (10 mMole) Ethylendiamin werden in 20 ml Wasser gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit 1,25 g Phenytoinnatrium versetzt und dann zum Auflösen des Feststoffs beschallt wird. Beim Verdünnen der erhaltenen klaren Lösung auf 25 ml besitzt diese einen pH-Wert von 11,6.
Beispiel 3
Phenytoinnatrium/Arginin-Lösung
1,6 g (4,6 mMole) Arginin werden in 20 ml Wasser gelöst, worauf die erhaltene Lösung unter Rühren mit 1,25 g (4,6 mMole) Phenytoinnatrium versetzt wird. Durch Zugabe von einem Tropfen 1ON Natriumhydroxidlösung wird das Auflösen des Feststoffs vervollständigt. Nach etwa 30-minütigem Rühren hat sich der pH-Wert der Lösung bei 11,4 - 11,6 stabilisiert.
Beispiel 4
Phenytoinnatrium/Meglumin(1:1)-Lösung 15
1,25 g (4,6 mMole) Phenytoinnatrium werden mit 10 ml einer 10%igen Lösung von Meglumin (1,0 g, 5,1 mMole) versetzt, worauf die erhaltene Lösung auf 25 ml verdünnt wird. Werden zwei Tropfen 10N Natriumhydroxid zugegeben, klärt sich die trübe Suspension. Nach 10-minütigem Rühren beträgt der pH-Wert 11,5 - 11,7.
Beispiel
Phenytoinnatrium/Monoethanolamin(1;1)-Lösung
0/3 g (4,9 mMole) Monoethanolamin in 10 ml Wasser werden zu 1/25 g (4,6 mMole) Phenytoinnatrium zugegeben, worauf die hierbei erhaltene trübe Suspension auf 25 ml verdünnt wird. Zur Herstellung einer klaren Lösung werden zwei
bis drei Tropfen 10N Natriumhydroxid zugegeben und die Lösung gerührt, wobei sich ein pH-Wert von 11,6 - 11,8 einstellt.

Claims (8)

PATENTANSPRÜCHE
1. Lösung, erhalten durch Kontaktieren mindestens eines aus Phenytoin oder Phenytoinnatrium der empirischen Formel C15H11N3NaO2 bestehenden Arzneimittels mit einem Komplexbildner, bestehend aus Aminen, Aminosäuren und/oder Aminsalzen.
2. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Arzneimittel Phenytoinnatrium eingesetzt wird.
3. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend die gemäß Anspruch 2 erhaltene Lösung.
4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein Streckmittel ■$.
enthält. \
5. Lyophilisiertes Produkt auf der Basis der Lösung von Anspruch 2.
6. Verfahren zur Herstellung einer Lösung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer wäßrigen Umgebung mindestens ein aus Phenytoin oder Phenytoinnatrium der empirischen Formel C1-H11N3NaO2 bestehendes Arzneimittel mit einem Komplexbildner, bestehend aus Aminen, Aminosäuren und/oder Aminsalzen, in Kontakt bringt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Arzneimittel Phenytoinnatrium verwendet. 35
1
8. Verfahren nach Ansprüchen 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man zusätzlich das Produkt lyophilisiert.
DE19863610330 1985-05-20 1986-03-26 Loesung eines arzneimittels, verfahren zu ihrer zubereitung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitung Withdrawn DE3610330A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/735,932 US4642316A (en) 1985-05-20 1985-05-20 Parenteral phenytoin preparations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3610330A1 true DE3610330A1 (de) 1986-11-20

Family

ID=24957819

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19863610330 Withdrawn DE3610330A1 (de) 1985-05-20 1986-03-26 Loesung eines arzneimittels, verfahren zu ihrer zubereitung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitung

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4642316A (de)
JP (1) JPS61268618A (de)
AU (1) AU595790B2 (de)
BE (1) BE904476A (de)
CA (1) CA1268119A (de)
CH (1) CH668594A5 (de)
DE (1) DE3610330A1 (de)
DK (1) DK100786A (de)
ES (1) ES8707195A1 (de)
FR (1) FR2581871B1 (de)
GB (1) GB2175203B (de)
IT (1) IT1190282B (de)
LU (1) LU86383A1 (de)
NL (1) NL8600899A (de)
NZ (1) NZ215783A (de)
PH (1) PH22922A (de)
SE (1) SE8600998L (de)
ZA (1) ZA862094B (de)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3828156A1 (de) * 1988-08-19 1990-02-22 Astrapin Pharmazeutische Praep Stabile waessrige loesung von fluorouracil
AU8479998A (en) * 1997-07-22 1999-02-16 Warner-Lambert Company Lyophilized fosphenytoin sodium for parenteral use
US6245917B1 (en) 1998-03-20 2001-06-12 Warner-Lambert Company Crystalline sodium phenytoin monohydrate
US6274168B1 (en) 1999-02-23 2001-08-14 Mylan Pharmaceuticals Inc. Phenytoin sodium pharmaceutical compositions
AU2003288588A1 (en) * 2002-12-16 2004-07-09 Ranbaxy Laboratories Limited An extended release pharmaceutical composition of phenytoin sodium
EP1855760A2 (de) 2005-02-03 2007-11-21 TopoTarget UK Limited Kombinationstherapien mit hdac-hemmern
DE102005019393A1 (de) * 2005-04-25 2006-10-26 Basell Polyolefine Gmbh Polyethylenformmassen für Spritzgussanwendungen
AU2012213940B2 (en) * 2005-05-13 2015-03-26 Topotarget Uk Limited Pharmaceutical formulations of HDAC inhibitors
PL1901729T3 (pl) 2005-05-13 2012-07-31 Topotarget Uk Ltd Formulacje farmaceutyczne inhibitorów hdac
AU2006313517B2 (en) * 2005-11-10 2013-06-27 Topotarget Uk Limited Histone deacetylase (HDAC) inhibitors (PXD101) for the treatment of cancer alone or in combination with chemotherapeutic agent
WO2007067508A2 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Taro Pharmaceuticals North America, Inc. Pharmaceutical formulation containing phenytoin sodium and magnesium stearate
EP2203421B1 (de) * 2007-09-25 2014-05-07 TopoTarget UK Limited Verfahren zur synthese bestimmter n-hydroxy-3-(3-phenylsulfamoyl-phenyl)-acrylamiden verbindungen
MX2010009642A (es) * 2008-03-07 2010-09-22 Topotarget As Metodos de tratamiento utilizando infusion continua prolongada de belinostat.
GB0900555D0 (en) * 2009-01-14 2009-02-11 Topotarget As New methods
MX364974B (es) * 2009-05-19 2019-05-16 Neuroderm Ltd Composiciones para la administracion continua de inhibidores de dopa descarboxilasa.
WO2012066538A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Neuroderm Ltd Continuous administration of l-dopa, dopa decarboxylase inhibitors, catechol-o-methyl transferase inhibitors and compositions for same
US9540330B2 (en) 2010-12-15 2017-01-10 Nektar Therapeutics Oligomer-containing hydantoin compounds
EP3456315A1 (de) 2012-06-05 2019-03-20 Neuroderm Ltd Zusammensetzungen mit apomorphin und organischen säuren und verwendungen davon
RS65060B1 (sr) 2014-03-13 2024-02-29 Neuroderm Ltd Sastavi inhibitora dopa dekarboksilaze
US10258585B2 (en) 2014-03-13 2019-04-16 Neuroderm, Ltd. DOPA decarboxylase inhibitor compositions
US11331293B1 (en) 2020-11-17 2022-05-17 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of Parkinson's disease
US11844754B2 (en) 2020-11-17 2023-12-19 Neuroderm, Ltd. Methods for treatment of Parkinson's disease
US11213502B1 (en) 2020-11-17 2022-01-04 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of parkinson's disease
WO2023205615A1 (en) * 2022-04-18 2023-10-26 ISHA Therapeutics LLC Orally dissolving antimicrobial film compositions & methods of their use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3749779A (en) * 1970-08-27 1973-07-31 American Home Prod Stable solutions of sodium diphenylhydantoin
JPS5221575B2 (de) * 1972-03-18 1977-06-11
US4163058A (en) * 1977-04-22 1979-07-31 Interx Research Corporation Derivatives of 5,5-diphenylhydantoin exhibiting enhanced solubility and the therapeutic use thereof
US4260769A (en) * 1977-04-22 1981-04-07 Interx Research Corporation 5,5-Diphenylhydantoins

Also Published As

Publication number Publication date
GB8607383D0 (en) 1986-04-30
AU5441286A (en) 1986-11-27
FR2581871B1 (fr) 1990-05-11
DK100786A (da) 1986-11-21
CH668594A5 (fr) 1989-01-13
BE904476A (fr) 1986-09-24
DK100786D0 (da) 1986-03-05
PH22922A (en) 1989-01-24
IT1190282B (it) 1988-02-16
AU595790B2 (en) 1990-04-12
JPS61268618A (ja) 1986-11-28
SE8600998L (sv) 1986-11-21
IT8647936A0 (it) 1986-04-24
NZ215783A (en) 1989-01-27
ES8707195A1 (es) 1987-07-16
SE8600998D0 (sv) 1986-03-05
ES555143A0 (es) 1987-07-16
GB2175203A (en) 1986-11-26
NL8600899A (nl) 1986-12-16
FR2581871A1 (fr) 1986-11-21
GB2175203B (en) 1988-09-14
CA1268119A (en) 1990-04-24
ZA862094B (en) 1986-11-26
LU86383A1 (fr) 1986-09-02
US4642316A (en) 1987-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3610330A1 (de) Loesung eines arzneimittels, verfahren zu ihrer zubereitung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitung
EP0684839B1 (de) Verfahren zur herstellung kolloidaler wässriger lösungen schwer löslicher wirkstoffe
DE60114249T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung mit 2-(4-isobutylphenyl) propionsäure
DE3709230A1 (de) Neues calciumsalz der valproinsaeure
EP0318891B1 (de) Injizierbare Lösung des Thioctsäuresalzes mit Trometamol und/oder basischen Aminosäuren
DE69633178T2 (de) Eisenverbindungen, zusammensetzungen, herstellungsverfahren und verwendungen davon
DE69004921T2 (de) Injizierbare Cephalosporinpräparate und ihre Anwendung.
CH642261A5 (de) Arzneipraeparat auf der basis eines salzes der acetylsalicylsaeure und einer basischen aminosaeure und verfahren zu seiner herstellung.
DE3119510C2 (de)
DE3619665A1 (de) Quaternaere ammoniumsalze von furosemid, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0330826A2 (de) Verwendung von Pyridin-2-ethern beziehungsweise Pyridin-2-thioethern mit einem stickstoffhaltigen cycloaliphatischen Ring als antidepressiv wirkende Arzneimittel
DE4404990C1 (de) Verfahren zur Herstellung eines sterilen Prednisolongels
DE1768655B2 (de)
EP1320368A1 (de) Lagerstabile infusionslösung des ciprofloxacins mit verringertem säuregehalt
DE2546474A1 (de) Injizierbares pharmazeutisches thyroxinpraeparat und verfahren zu dessen herstellung
EP0028813B1 (de) Stabile Lösungen von hydrierten Ergotalkaloiden bzw. ihren Salzen und Heparin bzw. seinen Salzen sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE1620177C3 (de) N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinocarboxymethyl-tetracyclin, dessen pharmakologisch verwendbaren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1915535C3 (de) Glyoxaldithiosemicarbazone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP1807112A1 (de) Stabile wässrige formulierungen eines platin derivats
EP0108248B2 (de) Lösungsvermittlerfreie, wässrige Nitroglycerinlösung
DE3102026C2 (de)
DE2721034C2 (de)
DE3044736A1 (de) Antitumor-mittel, verfahren zu deren herstellung und dosierungsformen
WO2001078731A1 (de) Infusionslösungen des ciprofloxacins mit verbesserter lagerfähigkeit
DE2556001B2 (de) Spritzfertige injizierbare Lösungen mit einem Gehalt an Alkalicanrenoat

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee