DE3828156A1 - Stabile waessrige loesung von fluorouracil - Google Patents

Stabile waessrige loesung von fluorouracil

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Description

Fluorouracil (5-Fluor-2,4-pyrimidindion) ist ein bekanntes Cytostatikum, dessen Wirkung auf der Blockierung der Thymi­ dylsäuresynthetase beruht. Fluorouracil wird üblicherweise in wäßrigen Lösungen parenteral angewendet.
Da Fluorouracil in Wasser schwer löslich ist, ist es üblich, es zur Herstellung parenteral anwendbarer wäßriger Lösungen durch Umsetzung mit Natriumhydroxid in sein wasserlösliches Natriumsalz zu überführen. Übliche wäßrige Lösungen dieses Natriumsalzes enthalten bis zu 50 mg/ml für parenterale Zwecke.
Es hat sich jedoch gezeigt, daß diese bekannten wäßrigen Lö­ sungen von Fluorouracil bei den für diese Verbindung günsti­ gen Lagertemperaturen unter 15°C zum Auskristallisieren neigen. In der ärztlichen Praxis ist es sehr umständlich, die Kristalle wieder in Lösung zu bringen, indem man die Lö­ sung vorsichtig unter heftigem Schütteln auf etwa 60°C erwärmt und dann selbstverständlich wieder auf Körpertemperatur ab­ kühlen lassen muß. Da eine solche Prozedur sehr umständlich und zeitraubend ist, wird sie vom Arzt normalerweise als Qualitätsmangel abgelehnt, so daß Lösungen, aus denen das Fluorouracilsalz auskristallisiert ist, in der Praxis meist nicht verwendet werden.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand nun da­ rin, stabile wäßrige Lösungen von Fluorouracil zu bekommen, die den oben geschilderten Nachteil bekannter wäßriger Lö­ sungen von Fluorouracil nicht haben und auch bei tiefen Tem­ peraturen nicht auskristallisieren.
Die erfindungsgemäßen stabilen wäßrigen Lösungen von Fluoro­ uracil sind dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Umsetzungs­ produkt des Fluorouracils mit wenigstens einer stöchiometri­ schen Menge wenigstens eines Mono-, Di- oder Trialkanolamins und/oder Di- oder Trihydroxyalkylamins und/oder primären sekundären oder tertiären Alkylamins und/oder Alkylendiamins enthalten.
Die genannten Trialkanolamine, Polyhydroxyalkylamine, Alkyl­ amine und/oder Alkylendiamine werden zweckmäßig so ausge­ wählt und den wäßrigen Lösungen in solcher Menge zugesetzt, daß der pH-Wert der Lösungen unterhalb 9 liegt und vorzugs­ weise maximal 8,6 beträgt und daß der Überschuß dieser Ver­ bindungen in der wäßrigen Lösung maximal 5 Mol-%, vorzugs­ weise maximal 2 Mol-% ist. Andererseits sollte kein Unter­ schuß der Aminoverbindungen in den wäßrigen Lösungen vorlie­ gen, um das Fluorouracil in Lösung zu halten. Die erforder­ liche Menge kann durch Titrieren einer Aufschlämmung des Fluorouracils in Wasser mit Hilfe der Aminoverbindung und Kontrollieren des pH-Wertes der resultierenden wäßrigen Lö­ sung, nachdem das Fluorouracil vollständig in Lösung gegan­ gen ist, ermittelt werden.
Die erfindungsgemäßen wäßrigen Lösungen haben verschiedene Vorteile. Auch bei tiefen Temperaturen, bei denen Fluoroura­ cil günstigerweise in wäßriger Lösung gelagert wird, wie un­ terhalb 15°C, kristallisieren die genannten Umsetzungspro­ dukte des Fluorouracils nicht aus, so daß die wäßrigen Lö­ sungen im Kühlschrank aufbewahrt werden können, was für die Haltbarkeit dieses Medikaments vorteilhaft ist.
Aufgrund der Stabilität der Lösungen können auch Fluoroura­ cillösungen mit höheren Fluorouracilgehalten hergestellt werden, sofern dies pharmakologisch wünschenswert ist. Auch solche konzentrierteren Lösungen mit beispielsweise bis zu 100 mg/ml sind in der Kälte stabil und kristallisieren nicht aus. Lösungen mit höheren Gehalten erscheinen besonders für die Zugabe zu Infusionslösungen interessant.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen wäßrigen Lösungen besteht darin, daß man niedrigere pH-Werte als bei den bis­ herigen Lösungen des Natriumsalzes von Fluorouracil erhalten kann, nämlich pH-Werte im Bereich von 8,0 bis 8,5, was die Gewebeverträglichkeit verbessert.
Schließlich ist damit zu rechnen, daß die erfindungsgemäßen wäßrigen Lösungen im Hinblick auf die verwendeten organi­ schen Basen bei parenteraler Anwendung eine protrahierende oder Depotwirkung zeigen. Eine solche ist auch für Fluoro­ uracil aus folgenden Gründen erwünscht: Fluorouracil wird üblicherweise intravenös appliziert. Der metabolische Abbau erfolgt hauptsächlich in der Leber, wobei Harnstoff eines der wichtigsten Abbauprodukte ist.
Schnelle intravenöse Verabreichung erzeugt Plasmakonzentra­ tionen von 0,1 bis 1,0 mM, Plasmaclearance erfolgt rasch mit einer Halbwertszeit von ca. 15 min.
Bessere Werte lassen sich bei Dauerinfusionen über 24 h er­ halten. Vor allem ist dann die Cytotoxizität geringer. Das Fluorouracil kann die Cerebrospinalflüssigkeit besser errei­ chen, und es werden höhere Konzentrationen aufgebaut. Dauer­ infusionen aber sind für den Patienten äußerst lästig, so daß stattdessen Einmalinjektionen mit protrahierender Wirkung anstelle von Dauerinfusionen äußerst erwünscht sind. Es ist zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen wäßrigen Lösungen ei­ ne geringere Cytotoxizität als die bisher bekannten wäßrigen Lösungen von Fluorouracil haben.
Die Mono-, Di- oder Trialkanolamine, Di- oder Trihydroxyal­ kylamine und primären, sekundären oder tertiären Alkylamine besitzen die allgemeine Formel
worin R1, R2 und R3 Wasserstoffatome, Alkylgruppen, Monohy­ droxyalkylgruppen, Dihydroxyalkylgruppen oder Trihydroxyal­ kylgruppen bedeuten. Ausgeschlossen hiervon sind Verbindun­ gen, in denen alle drei Substituenten R1, R2 und R3 Wasser­ stoffatome sind. Vorzugsweise haben in der Formel I die Al­ kylgruppen, Monohydroxy-, Dihydroxy- oder Trihydroxyalkylgruppen 1 bis 5, stärker bevorzugt 1 bis 3 und besonders 1 bis 2 Kohlenstoffatome. Solche Verbindungen der Formel I sind be­ vorzugt, die Dialkanolamine, Dihydroxyalkylamine oder sekun­ däre Alkylamine sind.
Die Alkylendiamine besitzen die Formel II
H₂N-R-NH₂ (II)
worin R eine Alkylengruppe, vorzugsweise mit 1 bis 5, beson­ ders bevorzugt mit 1 bis 3, besonders mit 1 bis 2 Kohlen­ stoffatomen bedeutet.
Beispiele von erfindungsgemäß verwendbaren Aminoverbindungen sind Mono-, Di- und Triethanolamin, 1,2-Dihydroxypropylamin, 1-Aminopropanol-2, 1-Aminopropanol-3, Diisopropanolamin, 1,2- Dimethylethanolamin, N-Aminoethylethanolamin und 2-Amino-2- ethylpropandiol-1,3. Bevorzugt verwendete Aminoverbindungen sind Diethanolamin, Dihydroxypropylamin und Ethylendiamin.
Beispiel 1
Eine stabile wäßrige Lösung für parenterale Anwendung wurde folgendermaßen hergestellt:
2,50 g Fluorouracil wurden in 50,00 ml Aqua ad Injectabilia durch Rühren verteilt. 2,10 g Diethanolamin wurden tropfen­ weise unter Rühren zugegeben. Es wurde bis zur restlosen Auflösung des Fluorouracils weitergerührt. Sodann wurde auf 100 ml mit Wasser aufgefüllt.
Falls erforderlich, kann die Lösung mit einigen weiteren Tropfen des Diethanolamins auf pH 8,0 bis 8,5 eingestellt werden.
Die erhaltene wäßrige Lösung war über lange Zeit stabil und zeigte keine Auskristallisation. Sie kann nach Sterilfiltra­ tion und aseptischer Abfüllung parenteral angewendet werden.
Beispiel 2
5,00 g Fluorouracil wurden in 75,00 ml Aqua ad Injectabilia unter Rühren fein verteilt. Sodann wurden 4,20 g Diethanol­ amin tropfenweise unter Rühren zugegeben. Es wurde wiederum bis zum vollständigen Auflösung des Fluorouracils weiterge­ rührt. Sodann wurde auf 100 ml mit Wasser aufgefüllt.
Der pH-Wert dieser Lösung lag unter 8,5. Die Lösung war für lange Zeit ohne Kristallisation stabil, auch bei Aufbewahren bei einer Temperatur unterhalb 15°C.
Beispiel 3
2,50 g Fluorouracil wurden in 50,00 ml Aqua ad Injectabilia durch Rühren feinverteilt. Sodann wurden 2,90 g 1,2-Dihydro­ xypropylamin tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Das Rühren wurde bis zur vollständigen Auflösung des Fluorouracils weitergeführt. Sodann wurde auf 100 ml mit Wasser aufge­ füllt.
Die wäßrige Lösung war auch bei tiefer Temperatur unterhalb 15°C über lange Zeit stabil, ohne daß irgendwelche Auskri­ stallisationen beobachtet wurden. Der pH-Wert lag unter 8,5. Die Lösung wurde nach Sterilfiltration und aseptischer Abfüllung parenteral angewendet.
Beispiel 4
5,00 g Fluorouracil wurden in 75,00 ml Agua ad Injectabilia durch Rühren feinverteilt. 1,80 g Ethylendiamin wurden trop­ fenweise unter Rühren zugegeben. Es wurde bis zum vollstän­ digen Auflösen des Fluorouracils weitergerührt; dann wurde auf 100 ml mit Wasser aufgefüllt.
Es trat ein schnelles Lösen des Fluorouracils ein. Der pH- Wert der fertigen Lösung lag bei 8,6.
Die Lösung war über lange Zeit stabil, auch bei Kühlen unter 15°C erfolgte keine Auskristallisation.

Claims (7)

1. Stabile wäßrige Lösung von Fluorouracil, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie ein Umsetzungsprodukt des Fluorouracils mit wenigstens einer stöchiometrischen Menge wenigstens eines Mono-, Di- oder Trialkanolamins und/oder Di- oder Trihydroxyalkylamins und/oder primären, sekundären oder tertiären Alkylamins und/oder Alkylendiamins enthält.
2. Wäßrige Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pH-Wert unterhalb 9, vorzugsweise von maxi­ mal 8,6 besitzt.
3. Wäßrige Lösung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie von den Alkanolaminen, Hydroxyalkylami­ nen und/oder Aminen einen Überschuß von maximal 5 Mol-%, vorzugsweise von maximal 2 Mol-% enthält.
4. Wäßrige Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Umsetzungsprodukt des Fluoro­ uracils mit einem Alkanolamin, Hydroxyalkylamin, Alkyl­ amin und/oder Alkylendiamin mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3, besonders 1 bis 2 C-Atomen in den Alkyl- bzw. Al­ kylengruppen enthält.
5. Wäßrige Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Umsetzungsprodukt des Fluoro­ uracils mit einem Dialkanolamin, Dihydroxyalkylamin, Di­ alkylamin und/oder Alkylendiamin enthält.
6. Wäßrige Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Umsetzungsprodukt von Fluoro­ uracil mit Diethanolamin, Dihydroxypropylamin oder Ethy­ lendiamin enthält.
7. Verwendung einer wäßrigen Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 für parenterale Verabreichung.
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