DE1967027C3

DE1967027C3 - Bis-<33-dioxopiperazino)-alkanverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1967027C3
Application number: DE19691967027
Authority: DE
Inventors: Andrew Malcolm London Creighton
Original assignee: National Research Development Corp UK
Current assignee: National Research Development Corp UK
Priority date: 1968-07-02
Filing date: 1969-02-28
Publication date: 1978-06-22
Also published as: DE1967027A1; DE1967027B2

Description

200 mg, vorzugsweise etwa 500 mg, bis etwa 3 g in Betracht gezogen. Im Falle von Lösungen können konzentriertere Lösungen hergestellt werden, wenn der Wirkstoff in Form eines Salzes angewandt wird, als wenn er in der neutralen Form vorliegt. _s

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert

Beispiel 1

Es wurden 100g d-l,2-Diaminopropantetraessigsäure-monohydrat, old + 47,1 (c = 0,5% in Wasser), hergestellt gemäß J. Amer. Chem. Soc. 1959, Bd. 81, S. 2956, mit 400 ml Formamid unter vermindertem Druck unter Stickstoff 1 h auf 100 bis 110°C und anschließend 4 h auf 150 bis 155⁰C erhitzt. Die braune Lösung wurde unter vermindertem Druck bei 80 bis 90° C eingedampft und der Rückstand in 120 ml Methanol aufgenommen und über Nacht im Kühlschrank gekühlt Es wurde filtriert und der Rückstand mit kaltem Methanol gewaschen und bei 65°C im Vakuum getrocknet. d-l,2-Bis(3,5-dioxo- ^₀ piperazinojpropan, old + ll,35(c=5% in Dimethylformamid) wurde in einer Ausbeute von 43% erhalten; Fp. 193°C nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol/Äther. ' '

Beispiel 2 ^2S

Es wurde gemäß Beispiel 1 1-1,2-Diaminopropantetraessigsäuremonohydrat, cio-44,2 (c = 0,5% in Wasser), hergestellt gemäß J. Amer. Chem. Soc. 1959, Bd. 81, S. 2956, mit Formamid umgesetzt und l-l,2-Bis(3,5-di- ,₀ oxopiperazino)propan, old— 10,9 (c = 5% in Dimethylformamid) in einer Ausbeute von 36% erhalten. Fp. 193 bis 194° C nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol/Äther.

Beispiel 3 ^

Durch Reduktion des Dibenzyläthers von Dimethylglyoxim mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther über 4 Tage wurde meso-2,2-Diaminobutan-dihydrochlorid vom Fp. 32° C (Zers.) (Fp. des Diacetylderivates 300 bis 30Γ C) hergestellt und diese Verbindung gemäß J. Amer. Soc. 1959, Bd. 81, S. 2956 mit einer Ausbeute von 32% in meso-2,3-Diaminobutan-tetraessigsäuredihydrat, Fp. 149° C (Zers.) überführt.

Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 1 mit Formamid umgesetzt, jedoch das erhaltene Reaktionsgemisch mit Aceton verdünnt und nicht eingeengt. Man erhielt meso-2,3-Bis(3,5-dioxopiperazino)butan vom Fp. 320⁰C (Zers.) in einer Ausbeute von 34%.

Beispiel 4

Es wurde gemäß J. Amer. Chem. Soc, 1959, Bd. 81. S. 2956 trans- 1,2-Diaminocyclobutan-tetraessigsäure-monohydrat, Fp. 234 bis 235°C (Zers.) in einer Ausbeute von 56% hergestellt und gemäß Beispiel 1 mit Formamid umgesetzt. Man erhielt trans-1,2-Bis(3,5-dioxopiperazino)cyclobutan vom Fp. 257 bis 259°C (Zers.) in einer Ausbeute von 69%.

Beispiel 5

d-Bis(N,N-dicarboxamidomethyl)-l,2-diaminopropan (0,5 g, hergestellt gemäß Bull. Soc.Chim. France. 1960. 382) wurde zu Polyphosphorsäure — hergestellt durch Erhitzen von 5 g Phosphorpentoxid mit 5 ml orthophosphorsäure während 2 h auf 120°C und Abkühlen auf 25°C — gegeben und das Gemisch 10 min auf 105^:C und dann weitere 30 min auf 12O⁰C erhitzt. Die viskose braune Lösung wurde gekühlt, mit Eis behandelt und durch Zugabe von 0,880 wäßrigem Ammoniak (ca. 10 ml) neutrslisiert. Man erhielt d-l,2-Bis(3,5-dioxopiperäzino)propan in Form eines mikrokristallinen Feststoffes (0,3 g, 60%) mit Fp. 193°C nach Umkristallisation aus wäßrigem Methanol/Äther.

Beispiel 6

Beispiel 5 wurde wiederholt unter Verwendung von I-!,2-Bis(N,N-dicarboxamidornethyl)diaminopropan. Erhalten wurded-l,2-Bis(3,5-dioxopiperazino)propan vom Fp. 193°C nach Umkristallisation aus wäßrigem Methanol/Äther.

Beispiel 7

In zwei Versuchsreihen wurden jeweils 0,5 g d- bzw. I-Isomer des Bis(N,N-dicarboxamidomethyl)-l,2-diaminopropan, hergestellt wie in Beispiel 5, mit 10 g Phenol unter Stickstoff 20 h auf 165°C erhitzt. Das Phenol wurde dann unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand mit Methanol verrieben, in Eis gekühlt und abfiltriert. Man erhielt 0,44 g (Ausbeute 82%) d-1,2-Bis(3,5-dioxopiperazino)propan mit Fp. 193⁰C nach Umkristallisation aus wäßrigem Methanol/Äther sowie M,2-Bis(3,5-dioxopiperazino)propan, ebenfalls mit Fp. 193°C nach Umkristallisation aus wäßrigem Methanol/ Äther.

Claims

Patentansprüche:

1. Bis(3,5-dioxopiperazino)-alkan verbindungen der allgemeinen Formel

COCH, CH₂-CO

HN N-X N NH

CO-CH,

CH₁-CO

in der X die d-Propan-l^-diyl-, 1-Propan- 1,2-diyl-, meso-Butan-2,3-diyl- oder 1,2-Cyclobutandiylgruppe bedeutet, sowie deren Säure-Additionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder ein Bis(N,N-dicarboxamidomethyl)diaminoalkan der allgemeinen Formel

!KN COCH,

N-X-N

II,N CO (II,

CH,- CO— NH,

CH₂-CO-NH₂

in der X wie in Anspruch 1 definiert ist, mit Polyphosphorsäure oder Phenol erwärmt oder in an sich bekannter Weise die entsprechende Diaminoalkantetraessigsäure mit Formamid umsetzt und das erhaltene Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein Salz überführt.

Gegenstand der Erfindung sind die in den vorstehen den Patentansprüchen näher bezeichneten Bis(3,5-dioxopiperazino)-alkanverbindungen, ihre Säure-Additionssalze und ihre Herstellung. Die neuen Verbindungen sind gegen oestimmte Krebsformen einschließlich Leukämie und bestimmte nicht bösartige Formen von krankhaftem Zellwachstum wirksam und zeichnen sich durch geringe Toxizität aus.

Ähnliche Verbindungen werden als Mono- und Poly(diessigsäureimide) oder 2,6-Dioxo-piperazine in den britischen Patentschriften 9 61 065 und 9 78 724 und der DE-AS 11 80 i'72 beschrieben und als Schlichtungsmittel, Zwischenprodukte, Textilhilfsmittel und Härtungsmittel z. B. für Epoxyharze verwendet Sie werden durch Erhitzen einer Diaminoalkantetraessigsäure mit Formamid bzw. mit Ammoniak in einem organischen Säureamid erhalten.

Die Verbindungen nach der Erfindung können in dieser an sich bekannten Weise durch Umsetzen der entsprechenden 1,2-Dbminoalkantetraessigsäure mit Formamid hergestellt werden. Es wurde außerdem gefunden, daß man die neuen Verbindungen auch durch Erhitzen von Bis(N,N-dicarboxamidomethyl)diaminoalkanverbindungen der allgemeinen Formel

I,N (O -CH,

N-X -N

\ ( O (11,

CH₂-CO-NH₂

CH₂-CO -NH₂

in der X wie im Anspruch 1 definiert isl, Polyphnsphorsäure oder Phenol herstellen kann.

Unter den Salzen mit physiologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren werden die Salze mit Methansulfonsäure, Hydroxyäthylsulfonsäure, Weinsäure und anderen löslich machenden Säuren > bevorzugt Derartige Salze sind häufig schwierig zu isolieren, weil einige der Stammverbindungen nur eine schwache Basizilät besitzen, jedoch sind ihre wäßrigen Lösung nach der Einstellung eines physiologisch unbedenklichen pH-Wertes mit Puffern über längere

ίο Zeiträume stabil. Lösungen ähnlicher Stärke, z. B. vcn 0,5%, können auch mit Salzsäure erhalten werden.

Es ist vorgeschlagen worden, dl-l,2-Bis(3,5-dioxopiperazino)-propan als Arzneimittel in der Radiotherapie zu verwenden. Dabei wurden mit dieser aus der

is DE-AS 11 80 372 bekannten Verbindungen gegenüber anderen bekannten Verbindungen wie 5-Fluoruracil, Methotrexat, Hydroxyharnstoff und Cyclophosphamid deutliche Fortschritte erzielt (Cancer, Bd. 34, Nr. 4, S. 1033-38; Brit Medical Journal 4, S. 344-346 ν.

,α. 7.11.1970: Ry a 11 et al. »Comparison of Radiotherapy with and without ICRF 159«).

In weiteren pharmakologischen Versuchen hat sich gezeigt, daß die Verbindungen nach der Erfindung eine

- · gleich vorteilhafte oder sogar noch bessere Wirkung

2s entfalten als die racemische Propanverbindung. Diese Versuche wurden zum einen nach der Methode von Birnie und Simons (Experimental Cell Research 1967, 46, 355) durchgeführt und zur Bestimmung der Gesamtwirkung der jeweiligen Verbindung auf die Synthesegeschwindigkeit von DNS in Säugetier-Zellkulturen die Änderungen der H-Thymidinmenge gemessen, die von sekundären Mäusefibroblast-Kulturen nach 22stündiger Inkubation mit der Testverbindung in einer Stunde eingebaut worden war. Zum anderen wurde die

is in vivo-Aktivität gegenüber experimentell induziertem Krebs (Sarcoma S 180 und Leukämie L 1210) bei Tieren bestimmt.

Die Verbindungen nach der Erfindung kommen in mehreren Stereoisomeren Formen vor, z. B. die Cyclobutanverbindung in einer eis- und einer transForm und die Propanverbindung als d- und I-Stereoisomer. Diese Verbindungen zeigen, wenn sie jeweils einzeln frei vom anderen Stereoisomeren und frei von einem Racemat erhalten werden, zwar keinen erhebli-

4s chen Unterschied in ihrer biologischen Wirkung gegenüber dem racemischen Gemisch der dl-Form, sind aber in Wasser untereinander im wesentlichen gleich und erheblich stärker löslich als das Racemat. Zum Beispiel enthält eine gesättigte Lösung von

so l-l,2-bis(3,5-dioxopiperazino)-propan in Wasser bei Raumtemperatur etwa 1,1% der Verbindung, während eine ähnliche Lösung des Racemats nur etwa 0,1% der Verbindung enthält. Dies bedeutet, daß die neutrale Verbindung parenteral in einem viel kleineren Volumen

ss verabreicht werden kann, wenn sie in Form der einen oder anderen stereoisomeren Verbindung verabreicht wird. Im Fall der entsprechenden Butanverbindung hingegen wird ein Unterschied der biologischen Aktivität zwischen den beiden stereoisomeren Formen

(o beobachtet. Die biologische Wirksamkeit von meso-2,3-Bis(3,5-dioxopiperazino)butan ist wesentlich größer als diejenige der dl-Form.

Die neuen Verbindungen eignen sich als Arzneimittel und werden hierzu in die üblichen Applikationsformen

(κ wie Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole, Tabletten, Kapseln, Sippositorien, Cremes oder Tropfen gebracht. Für die Anwendung in der Humanmedizin und bei Säugetieren werden tägliche Dosen von etwa