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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von L- (-)-α-Methyl-ss-(3,4-dihydroxyphenyl)- - alanin durch die Spaltung des N-Acetyl-α-methyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanins in die optischen Anti- poden mittels (-)-oder (+)-2-Aminobutanol- (l) und anschliessende saure Hydrolyse des erhaltenen Aminobutanolsalzes des L-Isomeren.
Es ist bekannt, dass das L-(-)-α-Methyl-ss-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin, welches in der medizinischen Praxis üblicherweise unter der Bezeichnung L-of-Methyl-DOPA zur Blutdrucksenkung angewendet wird, durch fraktionierte Kristallisation aus der übersättigten Racematlösung (belgische Patentschrift Nr. 620113, jugoslawische patentschrifj ; Nr. 24 685) hergestellt wird. Öfter wird es jedoch durch die Überführung seiner Syntheseintermediate in eine optisch aktive Verbindung und durch die Spaltung mittels optisch aktiver Basen bzw. Säuren gewonnen.
Eines der derartigen Intermediate ist auch das N-Acetyl-a-methyl-ss- (3, 4-dimeth-
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nin überführt, welches anschliessend zu L-(-)-α-Methyl-ss-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin hydrolysiert wurde.
Es wurde nun gefunden, dass man das N-Acetyl-α-methyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin mittels (+)oder (-)-2-Aminobutanol- (l) in die optischen Antipoden spalten kann. Gemäss der Erfindung wird aus der alkoholischen Lösung der Diastereoisomersalze des d- und L-N-Acetyl-α-methyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)- - alanins mittels (+)-oder (-)-2-Aminobutanols- (l) durch fraktionierte Kristallisation das L-N-Acetyl-a- -methyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin-(+)-oder -(-)-2-aminobutanol-(1)-Salz erhalten, welches anschlie- ssend durch 48%ige Bromwasserstoffsäure oder 36% ige Chlorwasserstoffsäure in das L- (-)-a-Methyl-ss- -(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin überführt wird.
Beim Verfahren der Spaltung mittels (+)-2-Aminobutanol- (l) kristallisiert aus alkoholischer Lösung der Diastereoisomeren zuerst das L-N-Acetyl-α-methyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin-(+)-2-aminobutanol- - (l)-Salz aus, während man aus den Mutterlaugen dessen D-Antipod isolieren kann. Beim Spaltungsverfahren mittels (-)-2-Aminobutanols- (l) kristallisiert aus der alkoholischen Lösung der Diastereoisomeren zuerst das D-N-Acetyl-α-methyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin-(-)-2-aminobutanol-(1)-salz aus, während man aus dem Filtrat durch Einengung des Lösungsmittels und Kristallisation das gewünschte L-Isomere erhält.
Der Vorteil der Erfindung ist die Einfachheit des Verfahrens, da es nicht notwendig ist, das optisch aktive Salz vor der Hydrolyse in das L-N-Acetyl-m-methyl-ss- (3, 4-dimethoxyphenyl)-alanin zu überführen und man ausserdem durch die Hydrolyse des optisch aktiven Salzes ein reineres sowie geringer zerfallsaniälliges Produkt als durch die Hydrolyse von L-N-Acetyl-a-methyl-ss- (3,4-dimethoxyphenyl)-alanin in Stickstoffatmosphäre erhält. Ein weiterer Vorteil ist auch in der leichten Zugänglichkeit des (-)-2-Aminobuta- nols- (l) gegeben, das als Beiprodukt der Synthese von (+)-N,N'-bis(1-Hydroxymethylpropyl)-äthylendiamindihydrochlorid, bekannt das Tuberkulostatikum, entsteht.
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tur abgekühlt und 20 h im Kühlschrank bei 0 bis 5 C gehalten.
Das ausgeschiedene D-N-Acetyl-α-methyl-ss- - (3, 4-dimethoxyphenyl)-alanin- (-)-2-aminobutanol- (l)-Salz wird abgesaugt und mit 20 ml Äthanol gewaschen.
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= -850+85 (c = 1, MeOH) und Äquivalentgewicht 368 (mit 0, 1 N Hel in MeOH), ber. 370, erhalten.
29, 6 g (0,08 Mol) L-N-Acetyl-α-methyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin-(-)-2-aminobutanol-(1)-Salz,
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12 h erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck (12 mm Hg) zur Trockne eingeengt, mit 50 ml Wasser versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wird in 80 ml Wasser bei 50 bis 60 C gelöst, mit 0, 05 g Natriumbisulfit und 1, 5 g Aktivkohle versetzt und filtriert. Das warme Filtrat wird mittels 25%igen Ammoniaks auf den pH-Wert von 5, 5 bis 6, 0 eingestellt.
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3sulfit wird das farblose L-(-)-α-Methyl-ss-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin (mit 1, 5 Mol H 20), Fp. 300 bis 301 C (Zers.), [α]25 = -4,7 (c = 2, 0,1 N HCl) und Äquivalentgewicht (titriert mit HCIO) 236, ber. 238, D 4 erhalten.
Aus den primär anfallenden Mutterlaugen kann bei der Führung durch einen stark basischen Ionenaustauscher in OH-Form das (-)-2-Aminobutanol-(1), beim Waschen der Säule mittels Salzsäure und Aufarbei-
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allmählich auskühlen gelassen. Nach 20-stündigem Stehen im Kühlschrank bei 0 bis 5 C wird der ausgeschiedene Niederschlag abgesaugt und mit 5 ml Äthanol gewaschen. Es werden 6, 19 g (40, 8%, berechnet auf
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Die anfallende Mutterlauge (6, 19 g) wird fast zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 40 ml Wasser gelöst und mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 angesäuert.
Es werden 6, 69 g (53, 8%, auf die racemischeVerbindung berechnet) N-Acetyl-α-methyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin, Fp. 188 bis 190 C und
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erhalten
4, 80 g (0, 013 Mol) L-N-Acetyl-α-methyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin-(+)-2-aminobutanol-(1)-Salz,
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25 == +750,mit etwas Wasser versetzt und wieder verdampft, der Rückstand wird bei 50 bis 60 C in 12 ml Wasser gelöst, mit etwa 0, 01 g Natriumbisulfit und 0, 2 g Aktivkohle versetzt, filtriert und das warme Filtrat durch Zusatz von 25% igem Ammoniak auf einen pH-Wert von 5, 5 bis 6, 0 eingestellt.
Man lässt es im Kühlschrank bei 0 bis 50C 16 h stehen, der ausgeschiedene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und ge- trocknet.Es werden 2,32 g (74,5%) L-(-)-α-Methyl-ss-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin, Fp. 295 bis 297 C, und nach Einengen der Mutterlauge, Abkühlen und Absaugen noch 0, 51 g (16, 4%) des Produktes mit einem Fp.
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mit etwas Wasser versetzt und wieder eingedampft. Der Rückstand wird in 13 ml Wasser bei 50 C gelöst, lurch Natriumbisulfit und Aktivkohle versetzt, filtriert und das Filtrat durch Zusatz von 25%igem Ammo- liak auf einen pi-Wert von 5, 5 bis 6,0 eingestellt. Man lässt es im Kühlschrank stehen, der ausgeschiedene Niederschlag wird abgesaugt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet.
Es werden 2, 38 g (71, 5%) L-(-)-α-Methyl-ss-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin, Fp. 288 bis 293 C, und aus der Mutterlauge noch 0, 54 g
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Beispiel 4 : 5, 2 g (0, 014 Mol)L-N-Acetyl-α-methyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin-(+)-2-amino- butanol- (1) -Salz (nach Beispiel 2 hergestellt) und 20 ml 36%ige Salzsäure werden in einem zugeschmolzenen Rohr 8 h auf 1300C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel 3 aufgearbeitet.
Es werden 2, 55 g (76, 5%) L-(-)-α-Methyl-ss-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin, Fp. 293 bis 295 C, und aus der Mutterlauge noch 0, 44 g (13, 2%), Fp. 285 bis 2900C, erhalten. Durch Umkristallisierung aus Wasser wird das Produkt, Fp.
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