EP0000745A1 - Salz eines optischen isomeren Phenyl-glycins und eines optischen isomeren 2-Aminobutanols, Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Salz eines optischen isomeren Phenyl-glycins und eines optischen isomeren 2-Aminobutanols, Verfahren zu deren Herstellung Download PDF

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EP0000745A1
EP0000745A1 EP7878100531A EP78100531A EP0000745A1 EP 0000745 A1 EP0000745 A1 EP 0000745A1 EP 7878100531 A EP7878100531 A EP 7878100531A EP 78100531 A EP78100531 A EP 78100531A EP 0000745 A1 EP0000745 A1 EP 0000745A1
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substituted
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Dae Whang Kim
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds

Definitions

  • the present invention relates to the separation into optical antipodes of compounds of the formula I. wherein XH, OH, C 1 -C 4 alkoxy, aryloxy, C 1 -C 4 acyloxy, aralkyloxy, which is optionally.substituted with at most 3 halogen atoms or nitro groups and contains at most 4 carbon atoms in the alkyl radical, tert.-alkoxy with one tertiary carbon atom bonded to the oxygen atom, alkoxycarbonyloxy or picolyloxycarbonyloxy and Y is aliphatic acyl, which may optionally be substituted with up to 3-halogen atoms or which may contain further carbonyl groups, optionally halogen-substituted aroyl, or alkyl, alkoxy, nitro, phthalyl, trityl , optionally alkyl, alkoxy or halogen substituted Benzylidene, acetylisoprop
  • optically active compounds of the formula mentioned are used as starting material for the production of semisynthetic antibiotics of the cephalosporin or penicillin type, for example ampicillin or amoxycillin.
  • the invention relates to a new process for the preparation of the optically active compounds of the above formula using optically active 2-aminobutanol.
  • optically active natural amines such as cinchonidine or dehydroabiethylamine
  • these natural amines are very expensive and the separation yields are low.
  • recovery of these natural amines for further use is limited because some of these amines are destroyed during the separation process, which is carried out at high temperatures.
  • amino group of the amino acid or one of its derivatives is substituted for acidity
  • the salts are generally prepared in water or a lower alkanol, preferably methanol, ethanol or isopropanol, one of the two salts precipitating out, starting from a racemi see compound of formula I and optically active 2-aminobutanol can be formed.
  • the process according to the invention is superior to known processes in that the optical purity is higher than 99% and higher yields are obtained.
  • amino acid derivatives are converted into the amino acids or into an amino acid which is either still substituted on the amino group or on the phenyl ring.
  • the invention is illustrated by the following examples.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Trennung von Aminosäuren in optische Antipoden. Die vorliegende Anmeldung betrifft Salze, bestehend aus einem optischen Isomeren einer Verbindung der Formel <IMAGE> worin X ein Wasserstofatom oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe bedeutet und Y unter anderen eine Acylgruppe ist, und einem optischen Isomeren von 2-Aminobutanol sowie ein Verfahren zur Herstellung von solchen Salzen. Die optisch aktiven Verbindungen der genannten Formel werden als Ausgangsmaterial für die Produktion von halbsynthetischen Antibiotika des Cephalosporinoder Penicillin-Typs eingesetzt.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Trennung in optische Antipoden von Verbindungen der Formel I
    Figure imgb0001
    worin X H, OH, C1-C4-Alkoxy, Aryloxy, C1-C4-Acyloxy, Aralkyloxy, das gegebenenfalls.mit höchstens 3 Halogenatomen oder Nitrogruppen substituiert ist und höchstens 4 Kohlenstoffatome im Alkylrest enthält, tert.-Alkoxy mit einem tertiären an das Sauerstoffatom gebundenen Kohlenstcffatom, Alkoxycarbonyloxy oder Picolyloxycarbonyloxy bedeutet und Y aliphatisches Acyl, das gegehenenfalls substituiert sein kann mit bis zu 3-Halogenatomen oder das weitere Carbonylgruppen enthalten kann, gegebenenfalls halogen-substituiertes Aroyl, oder Alkyl, Alkoxy, Nitro, Phthalyl, Trityl, gegebenenfalls alkyl-, alkoxy- oder halogen-substituiertes Benzyliden, Acetylisopropyliden, Benzoylisopropyliden,.5,5-Dimethyl-3-oxo-cyclohexen-1-yl, Trichlorethyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl gegebenenfalls alkyl-, alkoxy- oder halogensubstituiert- oder substituiert mit einer Nitrogruppe oder -B(OH)2, tert.-Alkoxy mit einem tertiären Kohlenstoffatom, das an das Sauerstoffatom gebunden ist, Adamantyloxycarbonyl, Diphenylisopropyloxycarbonyl, Fluorenyl-9-methyloxycarbonyl, Methylsulfonylethy-loxycarbonyl, 3,5-Dimethoxyphenylisopropyloxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl, Nitrophenylsulfenyl, Tosyl, Dibenzylphosphoryl, Diphenylphosphin oder Trimethylsilyl bedeutet.
  • Die optisch aktiven Verbindungen der genannten Formel werden als Ausgangsmaterial für die Produktion von halbsynthetischen Antibiotika des CephalosporinoderPenicillin-Typs, beispielsweise Ampicillin oder Amoxycillin eingesetzt. Die Erfindung betrifft ein neues'Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Verbindungen der obigen Formel unter Einsatz von optisch aktivem 2-Aminobutanol.
  • In einem bekannten Verfahren zur Trennung von Verbindungen in optische Isomere der obigen Formel wurden optisch aktive natürliche Amine, wie Cinchonidin oder Dehydroabiethylamin, eingesetzt. Doch diese natürlichen Amine sind sehr teuer, und die Trennungsausbeuten sind niedrig. Hinzu kommtnoch der weitere Nachteil, daß eine Wiedergewinnung dieser natürlichen Amine zum'weiteren Gebrauch begrenzt ist, weil ein Teil dieser Amine während des Trennungsverfahrens, das mit hohen-Temperaturen durchgeführt wird, zerstört wird.
  • Gemäß der Erfindung wird die Aminogruppe der Aminosäure oder eines ihrer Derivate substituiert, um die Acidität
  • der Aminosäure zu erhöhen. Diese Derivate der Aminosäuren bilden mit 2-Aminobutanol leichter die entsprechenden Salze als die Aminosäuren selbst. Die Salze werden im allgemeinen in Wasser oder einem niederen Alkanol, vorzugsweise Methanol, Äthanol oder Isopropanol hergestellt, wobei eines der beiden Salze ausfällt, die ausgehend von einer racemisehen Verbindung der Formel I und optisch aktivem 2-Aminobutanol gebildet werden können.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist bekannten Verfahren darin überlegen, daß die optische Reinheit höher als 99 % liegt und höhere Ausbeuten erhalten werden.
  • Gegebenenfalls werden die Aniinosäure-Derivate in die Aminosäuren umgewandelt oder in eine Aminosäure, die entweder noch an der Aminogruppe oder am Phenylring substituiert ist. Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
    • Beispiel 1
  • Salz von 1-N,O-Diacetyl-4-hydroxy-phenylglycin und 1-2-Aminobutanol.
  • Zu einer Suspension von dl-Diacetyl-4-hydroxy-phenylglycin (47,5 g) in 400 ml Äthanol, wurde 1-2-Aminobutanol (18 g) unter Rühren gegeben. Die Reaktionsmischung wurde langsam bis zur Auflösung erwärmt, worauf auf Raumtemperatur abgekühlt und 2 Stunden stehengelassen wurde, um die Ausfällung des Salzes zu vervollständigen. Das Salz wurde durch Filtrieren abgetrennt und ergab ein Rohprodukt (30 g). Durch Umkristallisieren aus 80 ml Äthanol wurde das reine Salz aus 1-N,O-Diacetyl-4-hydroxy-phenylglycin und 1-2-Aminobutanol erhalten.
  • Fp. 168-170° C und (α)D 25 = 126° (C=2, H2O).
  • 1-4-Hydroxyphenylglycin
  • Das gemäß obiger Arbeitsweise erhaltene Salz wurde in bekannter Weise behandelt, um 1-4-Hydroxyphenylglycin mit einer optischen Reinheit ([α]25 D = -159° (C=2, N-HCl) von mehr als 99 % zu erhalten.
    • Beispiel 2
  • Salz von l-N-Acetyl-4-methoxy-phenylglycin mit 1-2-Aminobutanol.
  • Zu einer Suspension von dl-N-Acetyl-4-methoxy-phenylglycin (4,46 g) in 15 ml abs. Methanol wurde 1-2-Aminobutanol (1,8g) gegeben. Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren und ein rohes Salz (3,1 g) von 1-N-Acetyl-4-methoxy-phenylglycin mit 1-2-Aminobutanol erhalten. Das reine Salz wurde durch Umkristallisieren aus 5 ml abs. Methanol erhalten. 2,5 g (80 %); [α]25 D =-107° (C=2, H2O).

Claims (2)

1. Salz, bestehend aus einem optischen isomeren einer Verbindung der Formel I
Figure imgb0002
worin X H, OH, C1-C4-Alkoxy, Aryloxy, C1-C4-Acyloxy, Aralkyloxy, das gegebenenfalls mit höchstens 3 Halogenatomen oder Nitrogruppen substituiert ist und höchstens 4 Kohlenstoffatome im Alkylrest enthält, tert.-Alkoxy mit einem tertiären an das Sauerstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom, Alkoxycarbonyloxy oder picolyloxycar- bonyloxy bedeutet und Y aliphatisches Acyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu 3 Halogenatomen oder das weitere Carbonylgruppen enthalten kann, gegebenenfalls halogensubstituiertes Aroyl, oder Alkyl, Alkoxy, Nitro, Phthalyl, Trityl, gegebenenfalls alkyl-, alkoxy- oder halogen-substituiertes Benzyliden, Acetylisopropyliden, Benzoylisopropyliden, 5,5-Dimethyl-3-oxo-cyclohexan-1-yl, Trichlorethyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl gegebenenfalls alkyl-, alkoxy-, halogensubstituiert oder substituiert mit einer Nitrogruppe oder -B(OH)2, tert.-Alkoxy mit einem tertiären Kohlenstoffatom, das an das Sauerstoffatom gebunden ist, Adamantyloxycarbonyl, Diphenylisopropyloxycarbonyl, Fluore- nyl-9-methyloxycarbonyl, Methylsulfonylethyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxyphenylisopropyloxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl, Nitrophenylsulfenyl, Tcsyl, Dibenzylphosphoryl, Diphenylphosphin oder Trimethylsilyl und einem optischen Isomeren von 2-Aminobutanol.
2. Verfahren zur Herstellung eines Salzes gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß ein Salz einer racemischen Verbindung der Formel I in Anspruch 1 mit einem optischen Isomeren von 2-Aminobutanol gebildet und das Salz eines optischen Isomeren einer Verbindung der Formel I mit dem optischen Isomeren einer Verbindung der Formel I mit dem optischen Isomeren von 2-Aminobutanol abgetrennt wird.
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