DE69300471T2 - Verfahren zur Herstellung von Derivaten der epoxypropionsäure. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Derivaten der epoxypropionsäure.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellen von optisch aktiven Derivaten von Epoxypropionsäure.
- Die Derivate von Epoxypropionsäure sind wichtige Zwischenprodukte bei der Herstellung von einigen Arzneistoffen, zum Beispiel 1,5- Benzothiazepin. Die Derivate von Epoxypropionsäure können als unterschiedliche optisch aktive Raum-Strukturen auftreten. Üblicherweise zeigt nur eines der optisch aktiven Isomeren des endgültigen Arzneistoffes die gewünschte Wirkung. Die anderen optischen Isomeren sind entweder unwirksam oder sie können schädliche Nebenwirkungen aufweisen. Aus diesem Grund ist es angemessen, darauf abzuzielen, die Arzneistoffe als optische reine Isomere zu verwenden und herzustellen.
- Macaudiere, P. et al. (Journal of Chromatographic Science, 27, 383 - 394, 1989) geben einen allgemeinen Überblick über die Verwendung von chiralen stationären Phasen (CSPs) in der superkritischen Fluid-Chromatographie mit Kohlendioxid, insbesondere der Auftrennung von optischen Isomeren an verschiedenen CSPs vom Pirkle- Typ, Cyclodextrin-CSPs und Polymer-CSPs.
- Die EP-A-342903 offenbart die Auftrennung der Enantiomeren von 3- (4-Methoxyphenyl)epoxypropionsäure voneinander, indem man zunächst den Bster des racemischen Rohmaterials hydrolysiert und das so erhaltene Deglycidat in Kontakt mit optisch aktivem Amin bringt. Das erhaltene diastereomere Salz wird als optisch rein kristallisiert, in ein Alkalimetallsalz umgewandelt und zu einem optisch reinen Ester alkyliert. EP-A-386654, JP 61-145159 und JP 61-145160 beschreiben ebenfalls entsprechende Auftrennungsverfahren auf der Basis der Bildung diastereomerer Salze. Diese Verfahren enthalten mehrere Stufen, sie nehmen mehrere Stunden in Anspruch und verschiedene Reagenzien und Lösungsmittel sind darin erforderlich. Sie erzeugten große Mengen an Abfallösungen, die teuer zu reinigen sind und letztendlich vernichtet werden müssen.
- Die WO 89/10350 offenbart die Synthese des gewünschten optisch aktiven Derivats von Epoxypropionsäure mit Hilfe eines Sulfonatester-Zwischenproduktes. Dieses Verfahren beinhaltet ebenfalls zahlreiche Reagenzien und große Mengen an unterschiedlichen Lösungsmitteln, die für die Wiederverwendung gereinigt werden müssen und um deren Vernichtung man sich kümmern muß.
- Die EP-A-365029 beschreibt die Synthese von optisch aktiven Epoxypropionsäuren aus der racemischen Dihalogenpropionsäure oder Chlormilchsäure durch Verwendung von Dehalogenase-Enzym als Katalysator, das aus einer Kultur aus einer Pseudomonas geneva- Population abgetrennt wird. Das optisch reine Syntheseprodukt wird schließlich in mehreren Stufen unter Verwendung vieler Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung kristallisiert. Die enzymatisch katalysierte Synthese erfordert eine lange Reaktionszeit, mindestens 12 Stunden, so daß die Herstellungsrate des Verfahrens sehr niedrig ist.
- Die EP-A-362556, EP-A-343714 und WO 90/04643 beschreiben die Auftrennung der Enantiomeren einer Mischung von racemischer Epoxypropionsäure voneinander durch stereospezifische Hydrolyse ihrer Ester unter Verwendung von Enzymen, insbesondere Lipasen, als Katalysatoren. Auch diese Verfahren erfordern sehr lange Reaktionszeiten, bis zu 48 Stunden. Viele sehr verdünnte Lösungen, bei denen die Reinigung, Regenerierung, Vernichtung und Handhabung des Abwassers sehr teuer ist, werden in den Verfahren für die Auftrennung von Enantiomeren auf der Basis von enzymatischer Hydrolyse eingesetzt.
- Es ist auch bekannt, optisch aktive Epoxypropionsäuren oder deren Derivate durch Verwendung von L-Aminosäuren als Ausgangsmaterial (JP 62-212329) oder anderer optisch reiner Ausgangsmaterialien (JP 60-13776, JP 60-13775) zu synthetisieren. Das Syntheseverfahren beinhaltet viele Stufen und viele Kristallisationsschritte aus unterschiedlichen Lösungsmitteln. Mehrere Reagenzien werden verwendet und große Mengen an Abfallösungen werden erzeugt.
- Überraschenderweise haben wir bemerkt, daß die Enantiomeren der Derivate von Epoxypropionsäure einfach voneinander getrennt werden können, indem man die aufzutrennende racemische Mischung in Kohlendioxid löst und die erhaltene Lösung durch eine Chromatographiesäule leitet.
- Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb ein Verfahren zur Herstellung von optisch reinen Derivaten von Epoxypropionsäure mit der allgemeinen Formel
- worin R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden voneinander sein können, für H, eine Alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe stehen, aus racemischen Mischungen davon, umfassend die folgenden Stufen:
- a) Lösen der aufzutrennenden racemischen Mischung in Kohlendioxid,
- b) Leiten der erhaltenen Lösung durch eine Chromatographiesäule und
- c) Abtrennen des gewünschten optischen Isomeren von Epoxypropionsäure vom Elutionsmittel.
- Die Alkylgruppe weist vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf. Beispiele für Alkyl sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl und tert-Butyl.
- Die Phenylgruppe kann beispielsweise durch eine Alkoxygruppe, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, substituiert sein. Beispiele für Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und tert-Butoxy.
- Die chromatographische Auftrennung der Enantiomeren der Derivate von Epoxypropionsäure durch Verwendung von Kohlendioxid als mobile Phase ermöglicht ein einfaches, schnelles und unter Berücksichtigung der Sicherheit des Arbeitspersonals und der Umwelt ein sauberes industrielles Herstellungsverfahren für optisch reine Enantiomere von Epoxypropionsäure.
- Einer der Vorteile der Erfindung ist, daß die Auftrennung von Enantiomeren der Derivate von Epoxypropionsäure stufenweise und kontinuierlich durchgeführt werden kann, so daß die Zeit, die für die Auftrennung einer Charge erforderlich ist, kurz ist. Die nächste Charge von aufzutrennender racemischer Mischung kann kurz nach der vorangegangenen auf die Chromatographiesäule gegeben werden, so daß die gerade eluierten, praktisch reinen Enantiomeren nicht mit ihr vermischt werden. Die aufzutrennenden Chargen können somit typischerweise in Zeitabständen von einigen wenigen Minuten auf die Chromatographiesäule gegeben werden. Dies beschleunigt das Reinigungsverfahren im Vergleich mit bekannten Verfahren beträchtlich. Der Vorteil einer hohen Produktionsrate ist eine drastische Verminderung der Anlagengröße.
- Ein weiterer Vorteil der Erfindung ist, daß die optische Reinheit der erhaltenen Enantiomeren nahezu frei gewählt werden und gemäß den Anforderungen an die Qualität des Produktes und der Wirtschaftlichkeit optimiert werden kann.
- Darüber hinaus ist es ein Vorteil, daß das gesamte Herstellungsverfahren einfach ist. Es enthält nur drei Hauptstufen: Auflösen der racemischen Mischung in Kohlendioxid, chromatografische Auftrennung der Enantiomeren und Abtrennung des optisch reinen Produktes vom Kohlendioxid. Es werden keine Reagenzien benötigt und das gesamte Reinigungsverfahren kann unter Verwendung nur eines einzigen Lösungsmittels, Kohlendioxid, durchgeführt werden. Die Verwendung nur eines einzigen Lösungsmittels führt zu einer merklichen Verminderung der Kosten.
- Ein Vorteil des Verfahrens ist, daß Kohlendioxid, das als Lösungsmittel verwendet wird, zwecks Wiederverwendung sehr einfach rezirkuliert werden kann. Durch Verminderung des Drucks von Kohlendioxid fallen die optisch reinen Derivat von Epoxypropionsäure aus und können einfach vom Kohlendioxid abgetrennt werden, indem man das Kohlendioxid unter Atmosphärendruck verdampfen läßt.
- Ein weiterer Vorteil dieses Verfahrens ist es, daß Kohlendioxid keine Rückstände im endgültigen Produkt zurückläßt, wie dies der Fall ist, wenn man die bereits bekannten Verfahren einsetzt. Deshalb verbessert das erfindungsgemäße Verfahren die Qualität des Produktes in vorteilhafter Weise.
- Vom Produkt abgetrenntes Kohlendioxid wird verdampft und wird nach Anhebung des Drucks und Einstellen der Temperatur zurückgeführt, um eine neue Charge von racemischem Rohmaterial zu lösen. Auf Grund der geringen Verdampfungswärme von Kohlendioxid ist die für die Recyclisierung des Kohlendioxids benötigte Energie nur ein Bruchteil der Energie, die für die Redestillation von organischen Lösungsmitteln erforderlich ist. Deshalb vermindert das erfindungsgemäße Verfahren die Produktionskosten merklich.
- Einer der Vorteile der Erfindung ist auch, daß das als Lösungsmittel verwendete Kohlendioxid billig, nicht brennbar und ungiftig ist. Dies führt zu Einsparungen beim Schutz der Ausrüstung und der Gebäude vor Explosion und bei der Kontrolle der Gefahren von ausströmenden Lösungsmitteln. Somit ist die verbesserte Arbeitssicherheit des Verfahrens ebenfalls ein Vorteil. Anlagen, die Kohlendioxid als Lösungsmittel verwenden, verursachen keine schädlichen Lösungsmittel-Ausstoß an die Umwelt.
- Es ist für das erfindungsgemäße Verfahren charakteristisch, daß das racemische Derivat von Epoxypropionsäure unter erhöhtem Druck in Kohlendioxid gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 120ºC, am meisten bevorzugt von 30 bis 60ºC, und unter erhöhtem Druck, vorzugsweise von 100 bis 400 Bar, und am meisten bevorzugt von 150 bis 300 Bar, auf die Chromatographiesäule gegeben. Ein kontinuierlicher Elutionsmittelstrom wird durch die Chromatographiesäule geleitet. Kohlendioxid wird als Elutionsmittel verwendet, das gegebenenfalls eine kleine Menge, vorzugsweise 0,1 bis 1 Gewichts-%, eines Modifizierungsmittels, vorzugsweise eines Alkohols mit niedrigem Molekulargewicht, beispielsweise Methanol, Ethanol oder Propanol, oder Wasser enthält. Die Chromatographiesäule ist mit festem Packungsmaterial gepackt worden. Das Packungsmaterial ist durch Beschichten geeigneter Teilchen, vorzugsweise Kieselgel-Teilchen, mit geeigneten chiralen Materialien, vorzugsweise mit Celluloseestern oder Cellulosecarbamaten, hergestellt worden.
- Die Zusammensetzung des Eluats aus der Chromatographiesäule wird mit einem geeigneten Detektor überwacht und das Eluat wird so fraktioniert, das eine Fraktion das Produkt, d.h. das gewünschte optische Isomere des Derivats von Epoxypropionsäure, in der gewünschten Reinheit enthält. Das Eluat aus der Chromatographiesäule kann weiter fraktioniert werden, beispielsweise in zwei Fraktionen, wodurch eine Fraktion noch immer eine beträchtliche Menge des gewünschten optischen Isomeren enthalten kann und zu der racemischen Mischung, die auf die Säule gegeben werden soll, zurückgeführt werden kann. Die letzte Fraktion enthält nahezu ausschließlich das nicht gewünschte optische Isomere aus der racemischen Mischung und wird entfernt.
- Chargen der racemischen Derivate von Epoxypropionsäure, die in Kohlendioxid gelöst sind, werden nacheinander so auf die Chromatographiesäule gegeben, daß das schneller eluierte Isomere der letzten Charge nicht mit dem am langsamsten eluierten Isomeren der vorangehenden Charge vermischt wird.
- Die Menge an racemischer Mischung, die in einem Ansatz auf die Säule gegeben wird, beträgt vorzugsweise mindestens 0,003 g pro kg des Füllmaterials der Säule.
- Der Druck der Fraktionen des Eluats aus der Chromatographiesäule wird vermindert und/oder die Temperatur wird angehoben, so daß die darin gelösten Derivate der Epoxypropionsäure ausfallen. Vorzugsweise läßt man das Eluat sich adiabatisch auf einen Druck von 50 bis 60 Bar ausdehnen. Die ausgefällten Derivate von Epoxypropionsäure werden mit dem Elutionsmittel in die Druckgefäße überführt, wo das Kohlendioxid verdampft wird und das Produkt auf Atmosphärendruck kommen gelassen wird.
- Das Kohlendioxid-Elutionsmittel, das in den Druckgefäßen verdampft wird, wird nach Reinigung und Verflüssigung, falls erforderlich, zum Einlaß der Chromatographiesäule zurückgeführt.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
- Der racemische Methylester von (p-Methoxyphenyl)epoxypropionsäure wurde in einem Druckgefäß bei 40ºC unter einem Druck von 260 Bar in Kohlendioxid gelöst. Die Konzentration des gelösten Esters in der Kohlendioxid-Phase betrug 8 Gewichts-%.
- Die aus dem Auflösungsgefäß erhaltene Kohlendioxid-Lösung, die den Methylester von (p-Methoxyphenyl)epoxypropionsäure enthielt, wurde 10 Sekunden lang zum Kohlendioxidstrom geleitet, dessen Temperatur 40ºC und dessen Druck 250 Bar betrug. Die erhaltene Mischung wurde zur Chromatographiesäule, die mit Kieselgel-Teilchen, die mit Cellulose-tris-(3, 5-dimethylphenyl)carbamat überzogen waren, gefüllt war, geleitet.
- Ein Teil des Eluats aus der Chromatographiesäule wurde kontinuierlich zu einem Flammenionisationsdetektor (FID) geleitet. Gemäß dem vom Detektor gegebenen Signal wurde die Charge des Methylesters von racemischer (p-Methoxyphenyl)epoxypropionsäure, der auf die Chromatographiesäule gegeben worden war, in der Säule nahezu vollständig in zwei reine Enantiomere aufgetrennt, die von der Säule nach 24 Minuten und in Zeitabständen von 4 Minuten eluiert wurden.
- Das Packungsmaterial der Chromatographiesäule und die Bedingungen in den in Beispiel 1 beschriebenen Anordnungen wurden variiert. Der Methylester von (p-Methoxyphenyl)epoxypropionsäure wurde immer noch als aufzutrennende racemische Mischung verwendet. Test Nummer Temperatur ºC Druck Bar Füllmaterial der Säule Retentionszeit des ersten Peaks Min. Zeitabstand zwischen den Peaks der optischen Isomeren Min. Kronenether verzweigtes Polysiloxan mikrokristallines Cellulosetriacetat Cellulose-tris-(3,5-dimethylphenyl)carbamat Cellulose-tris-(p-methylphenyl)carbamat
- Die in Beispiel 1 beschriebenen Anordnungen wurden bezüglich des in die Chromatographiesäule eintretenden Elutionsmittels variiert. Cellulose-tris-(3, 5-dimethylphenyl)carbamat wurde als Packungsmaterial der Chromatographiesäule eingesetzt. Test Nummer Temperatur ºC Druck Bar Retentionszeit des zurst eluierten Enantiomeren Min. Zeitabstand zwischen den Peaks der Enantiomeren Min.
- Die in Beispiel 1 beschriebenen Anordnungen wurden hinsichtlich der Menge an auf die Chromatographiesäule aufgegebener racemischer Mischung variiert. Test Nummer Menge an aufgegebener racemischer Mischung g/kg des Säulen-Füllmaterials Retentionszeit des zuerst eluierten Enantiomeren Min. Zeitabstand zwischen den Peaks der Enantiomeren Min. Gemessene Auftrennung RsDie Auftrennung wurde als Maß bei der Beurteilung der in Beispiel 4 angegebenen experimentellen Ergebnisse genommen. Die gemessene Auftrennung Rs ist der Unterschied zwischen den Retentionszeiten der eluierten Peaks dividiert durch die Basisbreite des später eluierten Peaks.
- In den in Beispiel 4 beschriebenen Experimenten gibt es eine gewisse Abhängigkeit zwischen den erhaltenen Auftrennungsergebnissen und der Menge an aufgegebener racemischer Mischung. Wenn die Auftrennung sehr gering ist, überlappen sich die eluierten Peaks von optisch reinen Isomeren nahezu und die Menge an erhaltenen reinen Isomeren als Produkt aus der aufgegebenen Menge an racemischer Mischung ist gering. Ein wirtschaftliches Herstellungsverfahren erfordert, daß die Auftrennung zumindest im Bereich von 0,1 bis 0,2 liegt.
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung optisch reiner Derivate von
Epoxypropionsäure mit der allgemeinen Formel
worin R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden voneinander
sein können, für H, eine Alkylgruppe oder eine
substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe stehen, aus
racemischen Mischungen davon, umfassend die folgenden
Stufen:
a) Lösen der auf zutrennenden racemischen Mischung in
Kohlendioxid,
b) Leiten der erhaltenen Lösung durch eine
Chromatographiesäule, die ein chirales Material enthält,
und
c) Abtrennen des gewünschten optischen Isomeren von
Epoxypropionsäure vom Elutionsmittel.
2. Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Elutionsmittel, das
im wesentlichen aus Kohlendioxid besteht, kontinuierlich
durch die Chromatographiesäule geleitet wird.
3. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 und 2, in dem
die racemische Mischung von Epoxypropionsäure-Derivat,
die in dem im wesentlichen aus Kohlendioxid bestehenden
Elutionsmittel gelöst ist, mit dem kontinuierlichen
Elutionsmittelstrom periodisch so durch die
Chromatographiesäule geleitet wird, daß die Menge an racemischer
Mischung, mit der die Säule beschickt wird, mindestens
0,003 g pro kg des Packungsmaterials der Säule beträgt.
4. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, in dem
das im wesentlichen aus Kohlendioxid bestehende
Elutionsmittel
bei einer Temperatur von 0ºC bis 120ºC,
vorzugsweise von 30ºC bis 60ºC, zur Chromatographiesäule
geleitet wird.
5. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, in dem
das im wesentlichen aus Kohlendioxid bestehende
Elutionsmittel unter einem Druck von 100 bis 400 Bar,
vorzugsweise von 150 bis 300 Bar, zur Chromatographiesäule
geleitet wird.
6. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, in dem
der Druck einer jeden Fraktion des Eluats auf nicht mehr
als 60 Bar vermindert wird, so daß das Derivat von
Epoxypropionsäure, das in jeder Fraktion gelöst ist, aus
dem Eluat ausfällt.
7. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, in dem
das aufzutrennende racemische Epoxypropionsäure-Derivat
ein Ester von (p-Methoxyphenyl)epoxypropionsäure ist
8. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, in dem
die Chromatographiesäule mit einem Material gepackt ist,
das aus mikrokristallisiertem Cellulosetriacetat,
Cellulose-tris-(3,5-dimethylphenyl)carbamat oder
Cellulose-tris-(p-methylphenyl)carbamat hergestellt ist.
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