JPH0632787A - プロピオン酸誘導体の製造法 - Google Patents

プロピオン酸誘導体の製造法

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JPH0632787A
JPH0632787A JP5113380A JP11338093A JPH0632787A JP H0632787 A JPH0632787 A JP H0632787A JP 5113380 A JP5113380 A JP 5113380A JP 11338093 A JP11338093 A JP 11338093A JP H0632787 A JPH0632787 A JP H0632787A
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JP
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eluent
carbon dioxide
column
epoxypropionic acid
acid derivative
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JP5113380A
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Olli Aaltonen
アールトーネン オリ
Veikko Komppa
コムパ ベイッコ
Anneli Hase
ハセ アンネリ
Martti Alkio
アルキオ マルッチ
Pekka Kairisalo
カイリサロ ペッカ
Martti Hytoenen
ヒテーネン マルッチ
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Orion Oyj
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Orion Yhtyma Oy
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    • C07D285/01—Five-membered rings
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    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 エポキシプロピオン酸誘導体のラセミ混合物
からの光学的に純粋なエポキシプロピオン酸誘導体の、
簡便かつ低コストな製造法を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ）： ［式中、R1及びR2は水素原子、アルキル基、フェニル基
又は置換されたフェニル基を示す］で示されるエポキシ
プロピオン酸誘導体のラセミ混合物を、二酸化炭素へ溶
解させ、クロマトグラフィーによって鏡像異性体を分離
し、えられた生成物を二酸化炭素から分離することを特
徴とするエポキシプロピオン酸誘導体の製造法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明の目的は光学的に純粋なエ
ポキシプロピオン酸誘導体の製造法を提供することであ
る。エポキシプロピオン酸誘導体は１，５−ベンゾチア
ゼピンなどのいくつかの医薬物質の製造において重要な
中間体である。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】エポ
キシプロピオン酸誘導体の一般的な構造は一般式
（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
【０００４】（式中、Ｒ1 およびＲ2 は水素原子、アル
キル基、フェニル基または置換されたフェニル基を示
す）で表わされる。
【０００５】エポキシプロピオン酸誘導体は異なる光学
活性を有する空間構造として現われうる。
【０００６】通常、最終的な医薬物質の光学活性を有す
る異性体のうちの一方のみが、望ましい効果を示す。も
う一方の光学異性体は効果がないか、もしくは有害な副
作用があるかもしれない。そのため光学的に純粋な異性
体として医薬物質を製造および使用しようとすることは
妥当である。
【０００７】欧州特許出願公開第３４２９０３号明細書
には、３−（４−メトキシフェニル）−エポキシプロピ
オン酸の鏡像異性体を、最初に原料のラセミ体のエステ
ルを加水分解し、このようにしてえられた脱グリシド物
（deglycidate ）を光学活性を有するアミンと接触させ
ることによって互いに分離することが記載されている。
えられたジアステレオマー塩を光学的に純粋なものとし
て結晶化させ、アルカリ金属塩に変換し、および光学的
に純粋なエステルにアルキル化させる。また欧州特許出
願公開第３８６６５４号明細書、特開昭６１−１４５１
５９号公報および特開昭６１−１４５１６０号公報には
ジアステレオマー塩の形成に基づいた対応する分割方法
が記載されている。
【０００８】これらの方法にはいくつもの段階があり、
長時間を要し、様々な試薬および溶媒を必要とする。そ
して、多量の廃液を生じ、精製するのにコストが高く、
最終的に処分する必要がある。
【０００９】国際公開第８９／１０３５０号パンフレッ
トには、スルホン酸エステルの中間体の段階を経て、目
的とする光学活性を有するエポキシプロピオン酸誘導体
を合成することが記載されている。しかし、この方法も
また多数の試薬と異なる多量の溶媒を用い、再使用する
ためには精製せねばならず、処理するにも注意せねばな
らない。
【００１０】欧州特許出願公開第３６５０２９号明細書
にはシュードモナス・ジェネバ（Pseudomonas geneva）
の培養で増殖した微生物から単離した脱ハロゲン酵素を
触媒として用い、ジハロプロピオン酸またはクロロ乳酸
のラセミ体から、光学活性を有するエポキシプロピオン
酸を合成することが記載されている。光学的に純粋な合
成物は、多くの溶媒を用い、数段階で反応混合物から最
終的に結晶化される。酵素を触媒とした合成法は１２時
間以上という長い反応時間を要するので、この方法の製
造速度（manufacturing rate）はきわめて低い。
【００１１】欧州特許出願公開第３６２５５６号明細
書、欧州特許出願公開第３４３７１４号明細書および国
際公開第９０／０４６４３号パンフレットには、触媒と
して酵素、とくにリパーゼを用いたエステルの立体特異
的な加水分解によってエポキシプロピオン酸のラセミ混
合物の鏡像異性体を互いに分離することが記載されてい
る。これらの方法もまた、４８時間もの非常に長い反応
時間を要する。多くのきわめて希薄な溶液が酵素的な加
水分解に基づく鏡像異性体の分離方法に用いられるが、
その溶液の精製、再生、処分、および廃水の処理はコス
トが高い。
【００１２】出発物質としてＬ−アミノ酸を用いて（特
開昭６２−２１２３２９号公報記載）、またはほかの光
学的に純粋な出発物質を用いて（特開昭６０−０１３７
７６号公報、特開昭６０−０１３７７５号公報記載）、
光学活性を有するエポキシプロピオン酸もしくはその誘
導体を合成することもまた知られている。その合成方法
では多くの段階と異なる溶媒からの多くの結晶化が行な
われる。数種類の試薬が用いられ、多数の廃溶液が生ず
る。
【００１３】しかしながら本発明者らは鋭意研究を重ね
た結果、驚くべきことに、分離されるべきラセミ混合物
を二酸化炭素に溶解し、えられた溶液をクロマトグラフ
ィーのカラムに通すことによって、エポキシプロピオン
酸誘導体の鏡像異性体が互いに簡単に分離できるという
ことを見出した。
【００１４】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は
（ａ）ラセミ混合物を二酸化炭素に溶解し、えられた溶
液をクロマトグラフィーのカラムに通すことおよび
（ｂ）溶離剤から目的とするエポキシプロピオン酸の光
学異性体を分離することからなるラセミ混合物からの光
学活性を有するエポキシプロピオン酸誘導体の製造法に
関する。
【００１５】
【実施例】移動相として二酸化炭素を用い、エポキシプ
ロピオン酸誘導体の鏡像異性体をクロマトグラフィーで
分離することにより、エポキシプロピオン酸の光学的に
純粋な鏡像異性体の、簡便で、迅速な、ならびに職場お
よび環境の安全性という観点ではクリーンな工業的製造
方法が可能になる。
【００１６】本発明の利点の１つは、エポキシプロピオ
ン酸誘導体の鏡像異性体の分離を、１バッチ（batch ）
を分離するのに要する時間が短くなるように、段階的に
連続して行なうことができるということである。つぎに
分離すべき混合物のバッチは、流出する光学的に純粋な
鏡像異性体がそれと混合することのないように前のバッ
チのあとすぐに、クロマトグラフィーのカラムに流す
（charge）ことができる。したがって分離すべき混合物
のバッチは、典型的には、数分間隔でクロマトグラフィ
ーのカラムに流すことができる。これによって、既知の
方法と比べると精製の速度はかなり速くなる。生産速度
が速いおかげで設備の大きさが大幅に縮小される。
【００１７】本発明の利点の１つはまた、えられる鏡像
異性体の光学純度をほとんど自由に選ぶことができ、生
成物の質と経済性の必要に応じて最適にできるというこ
とである。
【００１８】さらに、製造法全体が簡素であることも、
利点である。本発明の製造法はわずか３つの主な過程：
二酸化炭素へのラセミ混合物の溶解、クロマトグラフィ
ーによる鏡像異性体の分離および二酸化炭素からの光学
的に純粋な生成物の分離からなる。試薬を必要とせず、
すべての精製工程が二酸化炭素１種類だけの溶媒のみを
用いて行なわれる。１種類の溶媒しか使用しないことで
生産コストがかなり低くなる。
【００１９】この方法の利点の１つは、溶媒として用い
られる二酸化炭素が非常に簡単に再利用のためにリサイ
クルできるということである。二酸化炭素の圧力を下げ
ることによって、光学的に純粋なエポキシプロピオン酸
誘導体が沈澱し、沈澱は常圧下で二酸化炭素を蒸発させ
ることによって二酸化炭素から容易に分離できる。
【００２０】本方法の利点の１つはまた、既知の方法を
用いたときにいつもおこるような、二酸化炭素が最終生
成物に残留するというようなことがまったくないという
点である。それゆえに、本発明の方法では生成物の質も
また好都合に改善される。
【００２１】生成物から分離された二酸化炭素は蒸発さ
せられ、圧力を上昇させ、温度を調節したのち、原料の
ラセミ体の新たなバッチを溶解するように導かれる。二
酸化炭素を蒸発させる熱が小さいため、二酸化炭素のリ
サイクルに要するエネルギーは有機溶媒の再蒸留に要す
るエネルギーのごく一部である。したがって、本発明の
方法によって生産コストがかなり低くなる。
【００２２】本発明の利点の１つはまた、溶媒として用
いる二酸化炭素が安価で不燃性、かつ毒性がないという
ことである。このことは設備や建物の爆発防止および、
廃溶媒の危険性の管理を助ける。このように、職場の安
全性が向上したことも本方法の利点の１つである。溶媒
として二酸化炭素を用いる工場は自然環境に有害な廃溶
媒を生ずることはない。
【００２３】本発明に用いられるエポキシプロピオン酸
誘導体のラセミ体は前記一般式（Ｉ）で表わされるもの
であればよく、具体的には（ｐ−メトキシフェニル）エ
ポキシプロピオン酸のエステルなどがあげられる。
【００２４】エポキシプロピオン酸誘導体のラセミ体を
加圧下で二酸化炭素に溶解させるということが、本発明
の方法の特徴である。えられた溶液は０〜１２０℃、好
ましくは３０〜６０℃の温度で、加圧下、１００バール
以上４００バール以下、好ましくは１５０〜３００バー
ルにてクロマトグラフィーのカラムに流す（charge）。
溶離剤は連続的にクロマトグラフィーのカラムを流れて
いる。溶離剤は二酸化炭素であり、必要であれば、少量
のモディフィケーター（modificator)が好ましくは０．
１〜１重量％で、また、好ましくは分子量の小さいアル
コールもしくは水が加えられる。
【００２５】本発明の方法においては、カラムに流すラ
セミ混合物のバッチの量がカラムの充填物１ｋｇに対し
て０．００３ｇ以上となるように、連続的に溶離剤を流
しながら、二酸化炭素を含有する溶離剤に溶解したエポ
キシプロピオン酸誘導体のラセミ体を、定期的にクロマ
トグラフィーのカラムに導く。
【００２６】クロマトグラフィーのカラムには固体の充
填物を充填する。充填物は適当な粒子、好ましくはシリ
カゲル粒子を、適当なキラル物質、好ましくは、セルロ
ースエステルまたはセルロースカルバメートでコーティ
ングしてえられる。
【００２７】具体的には微結晶性セルローストリアセテ
ート、セルロース−トリス−（３，５−ジメチルフェニ
ルカルバメート）、およびセルロース−トリス−（ｐ−
メチルフェニルカルバメート）などがあげられる。
【００２８】クロマトグラフィーのカラムから流出する
溶離剤の組成は適当な検出器で測定し、流出物は１つの
フラクションが生成物、つまり目的の純度を有するエポ
キシプロピオン酸誘導体の目的とする光学異性体を含有
するように、連続する部分に分ける。クロマトグラフィ
ーのカラムから流出する溶離剤は、さらに、たとえば２
つのフラクションに分けられる。他方のフラクションに
は、目的とする光学異性体がまだかなりの量含まれてお
り、カラムに流されるラセミ混合物に戻すことができ
る。最後のフラクションはラセミ混合物からえられた目
的ではない光学異性体をほとんど含んでおり、それを除
去する。
【００２９】二酸化炭素に溶解したエポキシプロピオン
酸誘導体のラセミ体のバッチは、バッチのうちでよりは
やく流出する異性体が、前のバッチのもっとも遅く流出
する異性体と混合することのないように、連続的にクロ
マトグラフィーのカラムに流される。
【００３０】クロマトグラフィーのカラムから流出した
溶離剤のフラクションの圧力を下げ、および／または温
度を上昇させることにより、フラクションに溶解したエ
ポキシプロピオン酸誘導体が沈澱する。好ましくは、溶
離剤は５０〜６０バールの圧力まで断熱的に膨脹させ
る。沈澱したエポキシプロピオン酸の誘導体は溶離剤と
ともに圧力容器に移され、そこで溶離剤である二酸化炭
素を蒸発させ、生成物を常圧になるようにする。
【００３１】圧力容器中で蒸発した溶離剤である二酸化
炭素は、必要であれば、精製および液化したのち、クロ
マトグラフィーのカラムの流入口に導かれる。
【００３２】以下の実施例で本発明を明らかにするが、
本発明はもとよりかかる実施例にのみ限定されるもので
はない。
【００３３】実施例１ （ｐ−メトキシフェニル）エポキシプロピオン酸メチル
エステルのラセミ体を温度４０℃、圧力２６０バールに
て圧力容器中の二酸化炭素に溶解させた。二酸化炭素の
相に溶解したエステルの濃度は８重量％であった。
【００３４】溶解容器でえられた（ｐ−メトキシフェニ
ル）エポキシプロピオン酸メチルエステルを含有する二
酸化炭素溶液を、温度４０℃、圧力２５０バールの二酸
化炭素の流れに１０秒間、導いた。えられた混合物は、
セルロース−トリス−（３，５−ジメチルフェニルカル
バメート）でコーティングされたシリカゲル粒子を充填
したクロマトグラフィーのカラムに導いた。
【００３５】クロマトグラフィーのカラムから流出して
くる溶離剤の一部を連続的に検出器（ＦＩＤ：flame io
nization detector ）に導いた。ＦＩＤによってえられ
たシグナルにしたがってクロマトグラフィーのカラムに
流された（ｐ−メトキシフェニル）エポキシプロピオン
酸メチルエステルのラセミ体のバッチは、ほとんど完全
にカラムの中で２つの純粋な鏡像異性体に分離された。
これらの鏡像異性体は２４分後にカラムから流出し、４
分の間隔で検出された。
【００３６】実施例２ 実施例１で記載した条件、およびクロマトグラフィーの
カラムの充填物を変えて行なった。（ｐ−メトキシフェ
ニル）エポキシプロピオン酸メチルエステルを、同じく
分離されるラセミ混合物として用いた。結果を表１に示
す。
【００３７】
【表１】
【００３８】実施例３ クロマトグラフィーのカラムに流入する溶離剤に関し
て、実施例１で記載した条件を変更した。クロマトグラ
フィーのカラムの充填物として、セルロース−トリス−
（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）を用いた。
結果を表２に示す。
【００３９】
【表２】
【００４０】実施例４ クロマトグラフィーのカラムに流すラセミ混合物の量に
関して、実施例１で記載した条件を変更した。結果を表
３に示す。
【００４１】
【表３】
【００４２】実施例４で示した実験結果の評価におい
て、単位（measure ）として分割（resolution）を用い
た。測定された分割Ｒｓは、遅い方の溶出ピークの底の
幅で割った（divided ）溶出ピークのリテンションタイ
ムどうしの差である。
【００４３】実施例４に記載の実験において、流したラ
セミ混合物の量と、えられた分割の結果との間にはある
依存性がみられた。分割が非常に低いばあい、光学的に
純粋な異性体の溶出ピークはほとんど重なっており、ラ
セミ混合物の流した量から生成物としてえられた純粋な
異性体の量は少ない。分割が少なくとも０．１〜０．２
の範囲であることが、経済的な製造法には要求される。
【００４４】
【発明の効果】本発明の光学活性を有するプロピオン酸
誘導体の製造法は、ラセミ混合物からの鏡像異性体の分
離が連続的に行なうことができるため、従来の製造法よ
り短い時間で行なうことができる。また、えられる鏡像
異性体の光学純度を自由に選択することができる。ま
た、使用する溶媒が二酸化炭素のみであるので、工程が
簡素であり、および／または二酸化炭素は最終生成物に
残留することなく除去でき、精製、再生および処理が行
ないやすく、安価であるので、生産コストを低くするこ
とができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アンネリ ハセ フィンランド共和国、02500 ヘルシンキ、 マンネルヘイミンチエ 37 ベー 41 (72)発明者 マルッチ アルキオ フィンランド共和国、02170 エスポー、 ラーナチエ 12 ベー ６ (72)発明者 ペッカ カイリサロ フィンランド共和国、00950 ヘルシンキ、 バルチオハルユンチエ ４ デー 16 (72)発明者 マルッチ ヒテーネン フィンランド共和国、02600 エスポー、 バリカツ９ セー 27

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ）ラセミ混合物を二酸化炭素に溶解
    し、えられた溶液をクロマトグラフィーのカラムに通す
    ことおよび（ｂ）溶離剤から目的とするエポキシプロピ
    オン酸の光学異性体を分離することからなるラセミ混合
    物からの光学活性を有するエポキシプロピオン酸誘導体
    の製造法。
  2. 【請求項２】 二酸化炭素を含有する溶離剤が連続的に
    クロマトグラフィーのカラムに導かれる請求項１記載の
    方法。
  3. 【請求項３】 カラムに流すラセミ混合物のバッチの量
    がカラムの充填物１ｋｇに対して０．００３ｇ以上とな
    るように、連続的に溶離剤を流しながら、二酸化炭素を
    含有する溶離剤に溶解したエポキシプロピオン酸誘導体
    のラセミ体を定期的にクロマトグラフィーのカラムに導
    く請求項１または２記載の方法。
  4. 【請求項４】 主に二酸化炭素を含有する溶離剤を０℃
    以上６０℃以下の温度でクロマトグラフィーのカラムに
    導く請求項１、２または３記載の方法。
  5. 【請求項５】 主に二酸化炭素を含有する溶離剤を１０
    ０バール以上４００バール以下の圧力でクロマトグラフ
    ィーのカラムに導く請求項１、２、３または４記載の方
    法。
  6. 【請求項６】 各々の溶離剤の流れに溶解したエポキシ
    プロピオン酸誘導体が沈澱するように、溶離剤の流れの
    各フラクションの圧力を６０バール以下に下げる請求項
    １、２、３、４または５記載の方法。
  7. 【請求項７】 エポキシプロピオン酸誘導体のラセミ体
    が（ｐ−メトキシフェニル）エポキシプロピオン酸のエ
    ステルである請求項１、２、３、４、５または６記載の
    方法。
  8. 【請求項８】 クロマトグラフィーのカラムが微結晶性
    のセルローストリアセテートからなる物質で充填されて
    いる請求項１、２、３、４、５または６記載の方法。
  9. 【請求項９】 クロマトグラフィーのカラムがセルロー
    ス−トリス−（３，５−ジメチルフェニルカルバメー
    ト）からなる物質で充填されている請求項１、２、３、
    ４、５または６記載の方法。
  10. 【請求項１０】 クロマトグラフィーのカラムがセルロ
    ース−トリス−（ｐ−メチルフェニルカルバメート）か
    らなる物質で充填されている請求項１、２、３、４、５
    または６記載の方法。
  11. 【請求項１１】 主に二酸化炭素を含有する溶離剤を３
    ０℃以上６０℃以下の温度でクロマトグラフィーのカラ
    ムに導く請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９ま
    たは１０記載の方法。
  12. 【請求項１２】 主に二酸化炭素を含有する溶離剤を１
    ５０バール以上３００バール以下の圧力でクロマトグラ
    フィーのカラムに導く請求項１、２、３、４、５、６、
    ７、８、９、１０または１１記載の方法。
JP5113380A 1992-05-14 1993-05-14 プロピオン酸誘導体の製造法 Pending JPH0632787A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI922189A FI93833C (fi) 1992-05-14 1992-05-14 Menetelmä propionihappojohdosten valmistamiseksi
FI922189 1992-05-14

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EP (1) EP0569992B1 (ja)
JP (1) JPH0632787A (ja)
AT (1) ATE127796T1 (ja)
AU (1) AU4070893A (ja)
CA (1) CA2096316C (ja)
DE (1) DE69300471T2 (ja)
DK (1) DK0569992T3 (ja)
ES (1) ES2077454T3 (ja)
FI (1) FI93833C (ja)
GR (1) GR3017822T3 (ja)
HU (1) HU212448B (ja)
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