JPH04503662A

JPH04503662A - カプトプリルおよびその類縁体の誘導体並びに前駆体

Info

Publication number: JPH04503662A
Application number: JP1509576A
Authority: JP
Inventors: ゼップ，チャールズ，エム．
Original assignee: セプラコア，インコーポレーテッド
Priority date: 1988-08-26
Filing date: 1989-08-25
Publication date: 1992-07-02
Also published as: EP0432204A4; AU4200489A; IN170190B; EP0432204A1; WO1990002118A1; IL91444A; IL91444A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

カプトプリルおよびその類縁体の誘導体並びに前駆体１、　０　序論本発明は、アンギオテンノン変換酵素（ＡＣＥ）の経口的に活性な阻害剤およびその類縁体の新規なＳ−保護誘導体に関し、これらの誘導体はそれらか（１）新規な前駆体から簡単に製造できる、（２）それらの光学的に精製された立体異性体積に分割可能である、（３）薬理学的に活性な阻害剤およびその類縁体に相当する非誘導体化立体異性体積に転換可能である、という理由のために作用である。その結果、本発明はまた新規な前駆体にも関係している。これらの誘導体および前駆体を製造するための新規方法もここに開示される。さらに、これらの誘導体をＡＣＥ阻害剤およびその類縁体の分割された非誘導体化立体異性体橿へ転換するための方法も開示される。２．０　発明の背景酵素的分割および分別晶出法は以前から知られており、ラセミ混合物を分割するために利用されてきた。しかしながら、多くの商業的に重要な対掌性化合物はこれらの方法を使って適切に製造することができない。２、　１　光学純度の意義数多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在しており、すなわちそれらは偏光面を回転させる能力を備えている。光学活性の性質は４個の互いに異なる原子または化学基に結合している炭素原子のまわりの分子不斉によって起こる。光学活性化合物を記述する場合は、符号りおよびＬまたはＲおよびＳがキラル中心のまわりの分子の立体配置を示すために用いられる。符号（＋）およ化合物は右旋性である。１個の不斉炭素原子（キラル中心とも言う）のまわりの化学基の立体配置のみか互いに相違する化学構造をもつ化合物は立体異性体と呼ばれる。ｎ個の不斉炭素またはキラル中心が存在する場合、可能な立体異性体の数は２″ 個に増加する。従って、３個のキラル中心をもつ分子は８個の立体異性体をもちえるであろう。これらの立体異性体が互いに重ね合わすことのできない鏡像であることを除いて同一である場合に、これらの分子は対掌体と呼ばれる。同一化合物の他の立体異性体の鏡像でない立体異性体はジアステレオマーと呼ばれる（例えば、２Ｒ，３Ｒ−酒石酸と２旦、３旦−酒石酸はジアステレオマーであるが、２Ｒ，３Ｒ−酒石酸と２Ｓ。３Ｓ−酒石酸は対掌体である）。対掌体の混合物は対掌体混合物またはラセミ混合物と呼ばれ、本明細書中で用いるときこの用語はあらゆる割合の対掌体の混合物に適用される。ジアステレオマーの混合物はジアステレオマー混合物と呼ばれ、この用語を本明細書中で用いるときノアステレオマ−はあらゆる割合で存在しうる。立体異性体間の構造上の差異は微妙であって、通常の化学反応においてはほとんど問題にならないか、生物学的系が関係する場合、すなわち化合物が酵素触媒反応において利用される場合、それらは深い意味をもってくる。スのみかリン酸化されてグリコーゲンに処理されるか、あるいは中間代謝のグルコース分解経路および酸化的経路により分解される。同様に、ベータ遮断薬、フェロモン、プロスタグランジン、ステロイド、香味剤および芳香剤、医薬品、殺虫剤、除草剤、並びに他の多くの化合物は明確な立体特異性を示す。殺虫剤の分野において、Ｔｅ５ｓｉｅｒ　［Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｉｎｄｕ、５ｔｒｙ、　Ｍａｒｃｈ　１９．　１９８４．　ｐ。１９９］は、ビレトロイド殺虫剤のデルタメトリン（ｄｅｌｔａ−ｍｅｔｈｒｉｎ　）の８個の立体異性体のうち２個だけか生物学的活性をもつことを明らかにした。フェノキシプロパノエートおよびハロプロパノエート（それぞれ１個のキラル中心を含み、２個の光学異性体の形で存在する）を含む他の多くの殺虫剤についても、単一異性体における生物学的活性の強度に関して同じことが言える。立体化学的純度は医薬の分野においても同様に重要であり、２０種類の最も多く処方される薬剤のうち１２種類はキラリティー（対掌性）を示す。適切な例として、非ステロイド系抗炎症活性を有し、例えば関節炎の治療に用いられる２−アリールプロパン酸のクラスの最も重要な２種類のうちの１種類であるナプロキセン（口ａｐｒｏ−ｘｅｎ　）　、すなわち（＋）−３−２−（６−ノドキシ−２＝ナフチル）プロパン酸を挙げることができる。このケースでは、この薬剤のＳ（＋）対掌体かそのＲ（−）対掌体よりも２８倍強い治療効力を示すことか知られている。対掌性薬剤の別の例としてはベータ遮断薬を挙げるとりわけ、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ　）は新しいクラスの抗高血圧薬に属するので、関心がもたれている。その特異的作用はアンギオテンシン■をアンギオテンシンＩＩに変換するアンギオテンシン■変換酵素（ＡＣＥ）の特異的拮抗阻害剤としてのその作用にある。その実際的な作用機序は十分に解明されていないが、カプトプリルは血圧を降下させて、うっ血性心不全の患者に有益な血流力学的効果をもたらすことが分かっている。より詳細には、カプトプリル（ＣＡＰＯＴＥＮ”として５ｑｕｉｂｂ社から市販されている）はアミド結合を介してＬ−プロリンに結合した２−メチル−３−チオールプロパノイルセグメントを含んでいる。２− メチル−３−チオプロパノイルセグメント中の不斉炭素原子が各−配置をもつとき、このジアステレオマーはそのセグメントか−Ｒ−配置をもつ場合の対応ジアステレオマーよりも１００倍強い活性を示すことか知られている。その結果として、ノアステレオマ−の酵素的分割および分別晶出法による製造を含めた、いろいろなカプトプリルの製造方法か開発されつつある。一般に、標準有機合成法によるキラル中心をもつ化合物の合成はラセミまたはノアステレオマ−混合物へ導き、これらの混合物は、混合物中のある種の立体異性体か生物学的に不活性でありうるので、全体として比較的低い生物学的活性をもってあろう。その結果、有効用量を得るためにより多量の物質が使用されねばならず、また立体化学的に“不適切な”それ故に不活性な成分の同時製造のために製造コストが増大する。いくつかの場合には、ある種の異性体は単純に不活性というよりもむしろ実際に有害でありうる。例えば、サリドマイド（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ　）のＤ一対掌体は、妊娠中のつわりの調節のために処方される場合、安全かつ有効な鎮静薬であった。ところが、そのＬ−サリドマイド対掌体は強力な催奇物質であることが見いだされた。立体選択的合成においてはいろいろな方法か利用可能である。例えば、光学的に純粋なデルタメトリン（ｄｅｌｔａｍｅｔｈｒｉｎ；　（ＩＲ，３Ｒ）　−３− （２，２−ジブロモビニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルポン酸〕への合成経路か開発されたが、この方法は長たらしく複雑て、しかも費用がかかる（Ｔｅｓｓｉｅｒ、　Ｊ、Ｃｈｅｍ、　ａｎｄ　Ｉｎｄ、。Ｍａｒｃｈ　９．１９８４．　ｌ）、＋９９）　、さらに、ある特殊な立体異性体の合成法は他の光学活性化合物を得るための一般方法として応用することができない。必要なのは非立体選択的化学反応により製造されたラセミおよびジアステレオマー混合物を分離するための一般化された手法であり、いろいろな手法か用いられている。本明細書中で用いる用語“ラセミ混合物”および“ジアステレオマー混合物”は、第一および第二立体異性体かそれぞれ対掌体またはジアステレオマーであるとき、あらゆる割合の第一および第二立体異性体の混合物を意味する。さらに、本明細書中で用いる用語”分割”は、先に定義したラセミまたはジアステレオマー混合物を２つの生成物の混合物へ変換することを意味するものであり、それぞれにおいて、２つの上記立体異性体の割合は出発ラセミまたはジアステレオマー混合物と異なり、かつ互いと異なり、その割合は一方が多くて必ず他方が少ないであろう。用語“分割された”は、光学活性生成物を得るために上記分割方法を受けた、分割可能な、化合物の量を意味するものである。最後に、ここで用いる用語“立体特異的“および“立体選択的”は同意語である。広く使用された手法はジアステレオマー混合物から目的の立体異性体を選択的に沈殿させることであった。このようなジアステレオマー混合物はラセミ混合物へ対掌性の光学的に精製された分割剤（その後分別品出を誘発する）を加えることによりつくられる。この種の光学的に精製された分割剤は分割しようとするラセミ種と複合体、塩または共有化合物を形成する。上記ノアステレオマ−複合体、塩および共有化合物は今や２個以上のキラル中心を存し、その際一方のノアステレオマ−の１個のキラル中心は他方のジアステレオマーの対応するキラル中心と同じ立体配置をもつか、これらのジアステレオマーの池の対応するキラル中心は反対の立体配置をもつ。個々のジアステレオマーは異なる物理的性質（例えば、溶解度）をもつために容易に互いから分けることかできる。例えば、Ｙｏｓｈ　１ｏｋａら〔米国特許第３８７９４５１号〕は（±）−シス−および（±）−トランス−菊カルボン酸の混合物を光学活性芳香族アミンで処理し、生成した（±）−シス−および（±） −トランス−菊カルボン酸のジアステレオマーアミン塩を分別結晶により回収した。混合物をＬまたはＤＮ−メチル−エフェドリンで処理して対応する塩を形成させることにより分割し、その後加水分解して分割された酸を得た。Ｈａｉｍｏｓ　Ｃ米国特許第一ジメチルベンジルアミノ）−１−ブタノールで処理して結晶質の塩を形成させ、これからＮ−アシル−しく＋）−フェニルアラニンを回収することができた。Ｋａｍｅｓｗａ−ｒａｎ　（米国特許第４４５４３４４号〕はラセミ酸を光学活性アミンで処理して（＋）　２−　（ｐ−ジフルオロメトキシフェニル）−３−メチルブタン酸を分離した。ナプロキセンのＳ（＋）一対掌体はシンコニジン、グルカミンまたはＮ−メチルグルカミンのようなアミン分割剤を使って形成させたジアステレオマー塩の立体選択的結晶化により得ることができる（Ｈａｒｒｉｓｏｎ、ＩＴ、　ｅｔ　ａｔ、、　Ｊ。Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、１３：２０３　（１９７０）；　Ｆｅ１ｄｅｒ、　Ｅ、　ｅｔ　ａｌ、、英国特許出願第ＧＢ２０２５９６８Ａ号（１９８０）　）。〕　いくつかの場合には２段階法が採用され、例えばＤａｎ−ｎｅｎｂｅｒｇら〔米国特許第４２８５８８４号〕は初めにラセミＤ、Ｌ−α−アミノカルボン酸の混合物を芳香族。 −ヒドロキシアルデヒドで処理してアゾメチン誘導体を得た。その後、この誘導体は直ちに光学活性アミン塩基で処理して塩を生成させ、これを分離した。この塩を酸加水分解にかけると、目的のα−アミノカルボン酸異性体が得られた。カプトグリルに関しては、カプトプリル、カプトプリル類縁体およびそれらの前駆体を分割する手段として、一般にカプトプリルの酸前駆体（例、２−メチル− ３−チオールプロパン酸）およびその類縁体とジアステレオマーを形成しつる光学活性アミンの使用に基づいた分別晶出法が提案された。米国特許第４０４６８８９号（４欄、５２−５５行）；同第４３１６９０６号（３欄、７−１．１行）；同第４１０５７７６号（８欄、５９−６３行）；および同第４１５４８４０号（８欄、５５−５９行）において、Ｍ、　Ａ、　０ｎｄｅ　ｔ　ｔ　ｉはカプトプリルのラセミ前駆体を分割するために分別晶出法を利用することかできると開示している。米国特許第４３４６０４５号において、Ｎ、　Ｄｅ　Ｈｅ１ｊはあとでカプトグリルに転換されるＤ−（−）−３−ベンゾイル−β−メルカプトイソ酪酸を分離するために分別晶出法を使用した。Ｄ−（＋’）−Ｎ−ベンジル− α−フェネチルアミンが分別晶出試薬（すなわち、分割剤）の１つとして使われた。Ｊ、　Ｈｏｕｂｉｅｒｓはまた、米国特許第４５８５５９５号において、同一のカプトプリル前駆体を製造した。シンコニジン、Ｄ−（−）−２−アミノブダノールまたはその誘導体が分別晶出試薬として使用された。かなり面白いことには、ＤｅＨｅｉｊも欧州特許出願第０００８８３１Ａ１号において、シンコニジンが彼のオランダ国特許出願第７８０９１２１号に記載されるように適当な分割剤であると開示している。さらに、１．２−ジフェニルエチルアミンおよび２−アミノ−１−ブタノールも分割において使用された（Ｊ、　Ｉｗａｏ。ｅｔａｌ、、日本国公開特許公報７９：１５１９１２　（１９７９）　；　）１．−Ｊ、−Ｐ、Ｍａｒｉｅ、日本国公開特許公報８０：３８３８６　（１９８０）　；Ｎ、０ｈａＳｈｉ、　ｅｔ　ａｌ、＋　日本国公開特許公報８１ニア７５６　（１９８１））。しかしながら、Ｎ、　０ｈａｓｈｉらは米国特許第４２９７２８２号においてラセミα−メチル−β−アシルチオプロパン酸がキニジン、エフェドリン、α−メチルベンジルアミン、プルシンなとの標準的な光学活性アミンを使用する分別晶出を受けかたいと言及した（１欄、４４行ないし２欄、２行）。さらに、たとえｌ−（α−ナフチル）−エチルアミンやα、β−ノフェニルエチルアミンのような光学活性アミンのＮ、　０ｈａｓｈ　ｉらの使用がうまくいったとしても、これらの方法は非常に出費かかさみ、取り扱いに　くく、比較的低収量をもたらすにすぎないことが判明した（Ｃ，Ｊ、　Ｓｉｈ。ＰＣＴ　ＷＯ３７１０５３２８ｐ、２）。さらに、非光学活性アミンがカプトプリルを製造するための分別晶出分割段階において使用された。Ｄ、　Ｈ，Ｎａｕｒ。ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、　７３（１２）：　１８４３−４　（１９８４）は、カプトグリルの合成に使用されるラセミＮ−（Ｌ−プロリン） −３−ハロー２−メチルプロパンアミド前駆体のジアステレオマーを分割するためにジシクロヘキシルアミンを用いた。分割されたＮ−〔３−ハロー２−メチルブロパメチルプロパン酸ン離後、英国特許第２１７０８０６Ａ号でり、　Ｋ、　Ｋｉｍが述べたように、ジアルキルノチオ力ルバミン酸ナトリウムまたはキサントゲン酸カリウムでこのアミドを処理することにより、アミドはカプトプリルの対応するジアステレオマーＳ−保護誘導体に転換することができる。また、ジシクロヘキシルアミンはヘンジイルチオ−保護カプトプリルを分割するために１．Ｃａ５ｔｅｌｌｅｔ−Ｌｉｎａｎ　（スペイン国特許第５４８＋５４号）により使用された。しかしながら、非光学活性アミンの使用もまた余分の失費を招き、かつアミンの使用に伴う追加の合成工程を必要とする。その結果として、上記方法のいくつかはラセミまたはジアステレオマー混合物を上首尾に分割したか、すへてかカプトグリルにうまく適用できるというわけてはない。さらに、光学活性試薬を用いる分別晶出法のいくつかは、カプトプリルおよびその前駆体に適用した場合２．十分に異なる物理的性質をもつジアステレオマーをもたらさなかった。従って、このような試薬を用いる分別晶出はいつも可能であるとは限らない。いろいろな有機化合物の生物変換のために種々の酵素が使用された。ヒドロラーゼ（特にリパーゼ、プロテアーゼ、エステラーゼ、例えばキモトリプシン）、リアーゼおよびオキソドレダクターゼ（例えばアミノ酸オキシダーゼ、アルコールレダクターゼ）を含む多くの異なるクラスの酵素か立体異性体の分割のために使用されている。カプトプリルに関しては、分別晶出法に問題があったので、酵素的分割法が好んで用いられてきた。Ｍ、Ｓｈｉｍａ−ｚａｋｉ、　ｅｔ　ａｔ、、　Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、　３０（９）：　３１３９−４５（１９８２）は、イソ酪酸を細菌の水酸化によりＤ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（カプトグリルを合成するための前駆体として使用された）に変換するために、Ｃｏｈｅｎｅｔ　ａｔ、、　、１．Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、旧、　３５０５　（１９７６）により開発された微生物学的工程を採用した。また、Ａ、　Ｓａｋｉｍａｅらの米国特許第４６２９７０１号は、式：〔式中、Ｙ、はアルキル基、好ましくはＣ＋−ｇアルアルキル基ルアルキル基、好ましくはＣ７−１１アルアルキル基、またはアリール基、好ましくはＣ，、、 □アリール基であり；Ｙｌはアルキル基、好ましくはＣ＋−ｓアルアルキル基り；Ｙは１または２であり；そしてＲ１はアルキル基、好ましくはＣ１−６アルキル基である〕で表されるエステルに、エステルを不斉的に加水分解できる酵素を含む供給源を作用させることによって、式：％式％〔式中、Ｙ２、ＹｌおよびＹは先に述べたものと同じ意味を存する〕で表されるカプトプリルおよびカプトプリル類縁体の前駆体を製造した。Ｃ，Ｊ、Ｓｉｈ　（７）Ｐ　ＣＴＷＯ８７１０５３２８において、Ｓａｋｉｍａｅが使用したものと類似した微生物学的脱エステル化か用いられたか、この場合のＹ２は直鎖、分岐鎖または環状の炭素原子数１−１２のアソル基；炭素原子数５−７のシクロアルカン基：または芳香環上にニトロ、ハロゲン、メチルまたはアルコキノ基のような置換基を含むベンゾイル、ナフトイル、ビフェノイルおよびカルボベンゾギシ基であった。しかしながら、これらの方法は酵素を補充しなければならず、酵素処理への基質感受性を促進するために補助溶剤や乳化剤を使用しなければならず、さらにこれらの方法で用いる酵素の一部が高価であるために、これらの方法の有効性は疑問である。その結果として、酵素的分割も前述の分別晶出工程もいくつかの欠点を免れないと思われる。それ故に、カプトプリルおよびその類縁体を分割するための別の手法が必要どされる。３．０　発明の要約本発明は、薬理学的に活性なアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤のチオール保護誘導体から成る新規化合物に関する。この新規化合物は、非立体特異的合成から得られるジアステレオマー混合物として、目的の生物学的活性化合物の光学的に純粋な単一誘導体の分離を可能にする分別晶出法（ここでは“自己分別晶出”と呼ぶ）を容易に受けるという点で有用である。この誘導体はチオール保護基の除去によりＡＣＥ阻害剤の純粋な薬理活性立体異性体に簡単に変換できる。これらのＡＣＥ阻害剤の製造に有用な中間体もまた新規化合物であり、本発明の主題に含まれる。４、

〔式中、Ｒ１＋はイミノであり、そして他の置換基は上記のように定義される〕

の化合物およびその塩基性塩の製造方法は、ａ）式ｘ［■の化合物および式Ｒ，Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ。（ＸＶＩｒ）　ヲ反応させて、式ＸＶ［Ｉ［：の化合物を形成させ〔各化合物の他の置換基は上記のように定義される〕　：ｂ）工程ａ）の式ＸＶｆｌｒの化合物を、例えば、無機酸の酸塩化物と反応させて、それをアシル化剤に転換し。Ｃ）形成された工程ｂ）のアシル化剤を式１］の化合物と反応させて、前記の式ＸＶ＋の化合物を形成させ：そしてｄ）前記の式ＸＶＩの化合物を単離する各工程から成っている。次式ＩＸ：〔式中、置換基はすべて上記のように定義される〕の化合物およびその塩基性塩の製造方法は、ａ）式ｘｒｘ　：Ｈ２ＣＣａＲＩＣｏＲ１２（ｘ工Ｘ）〔式中、ＲＩ、は低級アルコキシである〕の化合物を式×１の化合物および環状第二アミンと反応させて、式ＸＸ：の化合物を形成させ〔各化合物の他の置換基は上記のように定義される〕　：ｂ）前記の式ＸＸの化合物を加水分解することによって前記のＲ１１１基をヒドロキシル基で置換して、式Ｘｌｌの化合物を形成させ；Ｃ）形成された工程ｂ）の式Ｘｒ［の化合物を、例えば、無機酸の酸塩化物と反応させて、それをアシル化剤に転換し；ｄ）形成された工程Ｃ）のアシル化剤を式１１の化合物と反応させて、前記の式ＩＸの化合物を形成させ；そしてｅ）前記の式ＩＸの化合物を単離する各工程から成っている。（装置以下余白）最後に、次式ＸＶＩ　：〔式中、置換基はすべて上記のように定義される〕の化合物およびその塩基性塩の別の製造方法は、ａ）式ｘｘｒ　：Ｌ（ＣＨ２）ｎＣａＨＲ１ＣＯＲ１２（ＸＸ工）の化合物および式ＸＶｒＩの化合物を反応させて、式ＸＸＩ［：の化合物を形成させ〔各化合物の置換基は上記のように定義される〕　；ｂ）前記の式ＸＸｆｌの化合物を加水分解することによって前記のＲ１を基をヒドロキシル基で置換して、式ＸＶＩＩ＋の化合物を形成させ；Ｃ）工程ｂ）の式ＸＶＩ１１の化合物を、例えば、無機酸の酸塩化物と反応させて、それをアシル化剤に転換し。ｄ）形成された工程Ｃ）のアシル化剤を式ＩＩの化合物と反応させて、前記の式ＸＶＩの化合物を形成させ：そしてｅ）前記の式ｘｖＩの化合物を単離する各工程から成っている。化合物ＩＩＩから成る本化合物を製造するための上記方法に関して、これらの方法は化合物の保護基部分が合成物に関して前述したように変更できるが、アミド化合物のアルカノイルおよびアミノ部分が２−メチル−３−チオプロパノイルに、およびに−プロリンと置換旦−ブロリン（置換旦−ブロリンは４Ｓ−（フェニルチオ）−Ｌ−プロリンである場合を含むが、これに限定されない）にそれぞれ限定される化合物の製造にも関係している。さらに、これらの方法は保護基かビロリンノ力ルポニルまたはピロリジノチオキソメチルに限定され、そしてアミド化合物のチオアルキルカルボキサミド部分か上記のように限定される場合に有用である。化合物Ｉ１１は上記方法において示した製造順序を変えることによっても製造できる。この場合も、初期工程は上記方法の工程ａ）のカルボン酸化合物とアミンを既知方法により縮合させてアミドを製造することか必要となる。例えば、１つのこのような方法は、工程ａ）のカルボン酸化合物を無機酸の酸ハロゲン化物と反応させてカルボン酸をアシル化剤に転換することを含む。しかしながら、後続の反応工程の順序は変えることができる。これらの別法では、その後形成されたアシル化剤を上記の製造方法のところで述べたようにアミド化反応にかける。ひとたび、アミドが形成されると、アミドのカルボン酸部分は上記製造方法において記載したような反応工程を受け、これによりＳ−官能化チオール基がアミドのカルボン酸部分に導入されて化合物ＩＩＩが形成される。より詳細には、−例として、カプトプリルの誘導体および前駆体が次のように製造された。式Ｖｌｌに対応するＳ−保護−２−メチル−３−チオプロパン酸は、ピロリジン、二硫化炭素およびメタクリル酸を一一好ましくは等モル量でｍ−溶媒を用いて、または用いないで反応させると形成される。一般に、反応剤は約５ −４０重量％の量で溶媒、例えば２−プロパツールまたは酢酸エチルに溶解させる。この溶液を約１−１０時間還流するか、あるいは室温に約１−５日間放置する。目的生成物は溶液から自然に晶出するか、または非溶媒を添加して結晶化するように誘導する。約−５°Ｃないし約１５°Ｃで約１−１２時間冷却した後、Ｓ−保護−２−メチル−３−チオプロパン酸前駆体を濾過または遠心により分離し、少量の結晶化溶媒で洗い、自然乾燥させるか、炉または真空炉内で乾燥させる。この物質はＬ−プロリンまたは他の核試薬とのカップリング反応に使用できるほどに純粋である。このような反応のために、この化合物は約２−１５重量％の濃度で塩化メチレンまたは他漬適当な溶媒に溶解し、約−５°Ｃないし約２５ °Ｃにおいて約０．　９−１．１当量の無機酸塩化物、一般には塩化チオニルで処理する。約１０分ないし約１時間後、Ｌ−プロリンまたは他の核試薬を加え、続いて約２−５当量の存機塩基、例えばピリジンを約−５°Ｃないし約２５°Ｃの温度で加える。約０．５−２時間後、この溶液を水性酸て洗って塩基を除去する。生成物は（ｉ）溶液から直接晶出させる、（１１）非溶媒の添加により結晶化を誘導する、（ｉｉｉ）反応溶媒を蒸発させて回収し、次に生成物を再結晶溶媒に溶解する、または（ｉｖ）上記方法の組み合わせにより結晶化させる。アミンと結合させるのに有用な前駆体の製造に関する方法かここに記載される。前駆体とアミンとの結合により得られるアミドは自己分別品出を受ける。前駆体と式Ｉ＋のカルポギソル置換複素環式アミン化合物（特に、プロリンまたは置換プロリン）との反応はとりわけ興味をそそり、これによりカプトプリルおよびその類縁体の保護チオール誘導体を簡単に製造することかできる。特に、この前駆体はそれが自己分別品出に対する上記誘導体の感受性を高めるＳ−官能化置換基を含んでいるという点で有用である。カプトプリル前駆体およびそれらの類縁体の以下の製造方法において、置換基の表示は、指定した場合を除いて、セクション５．１．１の説明および一般式に関する説明中で述へたものと同じである。化合物のより限定された説明もそこに記載されている。カプトグリルおよびその類縁体の誘導体を製造するのに有用な前駆体の製造方法は、式ＸＸＩＩＩ　：〔式中、置換基は上記のように定義される〕の化合物を製造する方法に関係している。この方法は、ａ）式χＸＩＶ　：Ｈ２ＣＣａＲＩＣＯＲ１ｏ（ＸＸ工■）の化合物を式Ｘ１の化合物および環状第二アミンと反応させて、式ＸＸＩＩ［の化合物を形成させ〔ここで、各化合物の置換基は上記のように定義される〕　；そしてｂ）前記の式ｘｘ　ｒ　ｒ　ｒの化合物を単離することから成っている。カプトプリルおよびその類縁体の誘導体を製造するのに有用な前駆体の別の製造方法は、式ＸＸＶ　：〔式中、置換基は上記のように定義される〕の化合物を製造する方法に関係している。この方法は、ａ）式ＸＸＶＩ　：Ｌ、（ＣＨ２）ｎＣａ）ｔＲＩＣＯＲ，ｏ（ＸＸＶＩ）　。の化合物を式Ｘｌの化合物および環状第二アミンと反応させて、式ＸＸｖの化合物を形成させ〔ここで、各化合物の置換基は上記のように定義される〕　；そしてｂ）前記の式Ｘｘ■の化合物を単離することから成っている。カプトプリルおよびその類縁体の誘導体を製造するのに有用な前駆体の別の製造方法は、式ＸＸＶＩ［：〔式中、置換基は上記のように定義される〕の化合物を製造する方法に関係している。この方法は、ａ）式ＸＸＶ　ｌの化合物および式ＸＶＩ＋の化合物を反応させて、式ＸＸＶ［Ｉの化合物を形成させ〔ここで、各化合物の置換基は上記のように定義される〕　、そしてｂ）前記の式ＸＸＶ［ｌの化合物を単離することから成っている。これらの前駆体化合物の製造方法に関して、これらの方法は化合物の保護基部分が上記のように変更できるが、化合物のチオアルカノイル部分が２−メチル−３ −チオプロパノイルに限定される化合物の製造にも関係している。さらに、これらの方法は、保護基がピロリジノカルボニルまたはピロリジノチオキソメチルに限定され、かつ化合物のチオアルカノイル部分が上記のように限定される場合にも有用である。ラセミ混合物またはキラル種としてのカプトプリルおよびカプトプリル類縁体の製造がここに記載される。目的のラセミ種はチオール保護基の除去を行うことにより得られる。ここに記載される方法に関して特に重要なことは、前駆体をその自己分別品出により純粋なジアステレオマーとして分離することができ、その後チオール保護基を除くべく処理してカプトプリルまたはカプトプリル類縁体を得ることができるという点である。カプトグリルおよびその類縁体の製造に関する細部はカプトプリルの製造の際に用いた以下の方法により例示される。ジアステレオマーの混合物の製造は、結合後にＳ−保護−２−メチル−３−チオプロパン酸のラセミ混合物を形成する光学活性でない原料から出発して達成される。このようなＳ−保護力ブトプリルおよびその類縁体の合成は前に記載した通りである。この物質はその後月−プロリンとカップリングさせて、Ｓ−保護力ブトプリルをジアステレオマーの混合物として形成させる。これは２つの一般方法により実施される。１つの方法は、１組の溶媒（例、イソプロパツール／水）からラセミ酸前駆体−ブロリンにカップリングさせることから成っている。もう１つの一般方法は、前駆体を分離せずに１つの溶媒（例、酢酸エチル）中で両方の反応を行う。Ｌ−プロリンをＳ−保護−２−メチル−３−チオプロパン酸とカップリングさせると、Ｓ−保護力ブトプリルのジアステレオマーが形成される。（Ｓ、Ｓ）および（Ｒ，Ｓ）配置をもつこれらのジアステレオマーを含む溶液は、塩化メチレンとの溶媒交換によりまたは塩基（ピリジン）除去後のカップリング反応から直接に、約６−３５％の濃度で、所望の結晶化溶媒（例、酢酸エチル）中に調製される。目的とするジアステレオマーの結晶化は、約−２０°Ｃないし約ＩＯ℃の温度に下げて、非溶媒を加えるか、溶媒を除去するか、またはこれらを組み合わせることにより達成される。（Ｓ、　Ｓ）ジアステレオマーはこの溶液から晶出し、一方、残存する母液は主に他のジアステレオマーを含むであろう。固体は濾過または遠心により回収できる。前記の結晶化溶媒で洗った後、この固体は脱保護によってカプトプリルに変換され、濾液はプロリン回収および再循環のために送られる。上記の分別晶出から分離された溶媒含有結晶は、保護カプトプリル（またはカプトプリル類縁体）の（Ｓ、Ｓ）ジアステレオマーの４０−４９％の回収に相当する。カプトプリルおよびカプトプリル類縁体は、Ｓ−保護誘導体の直接的加水分解によりそれらのＳ−保護誘導体から得ることができる。Ｓ−保護誘導体は初めにアルカリ金属水酸化物の濃厚水溶液−一好ましくは約５−２５重量％の濃度の水酸化物を含むｍ−に溶かして、約５−２５重量％のＳ−保護誘導体を含む溶液をつくる。好適な水酸化物溶液は水酸化カリウム水溶液である。その後、この溶液を約１−２４時間、好ましくは不活性ガス（例。窒素）の雰囲気下で還流する。冷却後、この溶液は約〇−３のｐＨに酸性化し、これを有機溶媒で抽出する。適当な有機溶媒には塩化メチレン、酢酸エチル、およびクロロホルムが含まれる。最後に、この溶媒を除去または濃縮して、目的とするカプトプリルまたはカプトプリル類縁体の（Ｓ、Ｓ）ジアステレオマーを結晶化、クロマトグラフィー、または他の標準精製法により単離する。不斉結晶化工程からの濾液は主としてＳ−保護力ブトプリルの（Ｒ，Ｓ）ジアステレオマーを含んでいる。結晶化溶媒を蒸発させて、強酸（例、塩酸）の溶液と置き換える。この混合物は約１−１θ時間還流加熱してアミド結合を加水分解する。その後、プロリンは慣用手段により回収し、遊離アミノ酸またはその塩酸塩として再循環させる。カプトグリルおよびその類縁体を製造するのに有用な１つの方法は、式ＸＸＶ　Ｉ　Ｉ　＋〔式中、置換基は上記のように定義される〕の化合物およびその塩基性塩の製造方法に関係している。この方法は、ａ）式Ｉ１１の化合物のジアステレオマー混合物（このノアステレオマ−混合物はＣ１で同じ配置を、Ｃ１で反対の配置を存する２つの立体異性体を含む）を製造し。ｂ）溶媒中の前記ジアステレオマー混合物の溶液を調製し。Ｃ）得られた溶液から主として前記混合物の１つのジアステレオマーを結晶化させ、前記溶液が他のジアステレオマーに富むようになし；ｄ）前記の分割された結晶化ジアステレオマーを、前記の分割された他のジアステレオマーを含む前記溶液から分離し；ｅ）前記の分離・分割されたジアステレオマーのそれぞれから式ＸＸＩＸ：Ｒ４−Ｃ（Ｒ２）−（ＸＸ工Ｘ）〔式中、置換基は上記のように定義される〕のチオール保護置換基を除去して、式ＸＸＶＩＩ［のそれぞれの分割ジアステレオマーを形成させ：そしてｆ）式ＸＸＶ　［［Ｉのそれぞれの分割ジアステレオマーを分離する各工程から成っており、これにより式ＸＸＶＩＩＩの化合物のそれぞれの分割ジアステレオマーが得られる。カプトプリルおよびその類縁体を製造するのに有用な別の方法は、式ＸＸＸ　：〔式中、置換基は上記のように定義される〕の化合物およびその塩基性塩の製造方法に関係している。この方法は、ａ）式ＩＶの化合物のジアステレオマー混合物（このジアステレオマー混合物はＣ６で反対の配置を有する２つの立体異性体を含む）を製造し；ｂ）溶媒中の前記ジアステレオマー混合物の溶液を調製し；Ｃ）得られた溶液から主として前記混合物の１つのジアステレオマーを結晶化させ、前記溶液が他のジアステレオマーに富むようになし；ｄ）前記の分割された結晶化ジアステレオマーを、前記の分割された他のジアステレオマーを含む前記溶液から分離し：ｅ）前記の分離・分割されたジアステレオマーのそれぞれから式ＸＸ［Ｘのチオール保護置換基を除去して、式ＸｘＸのそれぞれの分割ジアステレオマーを形成させ、そしてｆ）式ＸＸＸのそれぞれの分割ジアステレオマーを分離する各工程から成っており、これにより式ＸχＸの化合物のそれぞれの分割ジアステレオマーが得られる。カプトプリルおよびその類縁体を製造するのに有用な別の方法は、式ＸＸＸの化合物およびその塩基性塩の製造方法に関係しており、その方法は、ａ）式Ｖの化合物のジアステレオマー混合物（このジアステレオマー混合物はＣ１て反対の配置を有する２つの立体異性体を含む）を製造し：ｂ）溶媒中の前記ジアステレオマー混合物の溶液を調製し：Ｃ）得られた溶液から主として前記混合物の１つのジアステレオマーを結晶化させ、前記溶液が他のジアステレオマーに富むようになし；ｄ）前記の分割された結晶化ジアステレオマーを、前記の分割された他のジアステレオマーを含む前記溶液から分離し：ｅ）前記の分離・分割されたジアステレオマーのそれぞれから式ｘｘｘｒ　：Ｒ９−Ｃ（Ｒ８）−（ＸＸＸＩ）のチオール保護置換基を除去して、式ＸＸＸのそれぞれの分割ジアステレオマーを形成させ：そしてｆ）式ＸＸＸのそれぞれの分割ジアステレオマーを分離する各工程から成っており、これにより式ＸＸＸの化合物のそれぞれの分割ジアステレオマーか得られる。チル）チオプロパン酸（ＸＸＸ１１　）の製造水で冷却したイソプロピルアルコール５０ｍ１にメタクリル酸８．６ｇ（０，１ｍ）を加え、攪拌しなからピロリジン７．１ｇ（８゜３ｍｌ、Ｏ，Ｉｒｎ）で処理した。続いて、この混合物を同一条件下に二硫化炭素７８６ｇ（６，００ｍ１，０．１ｍ）で処理した。この溶液をその後＋１０°Ｃの油浴に入れ、２．５時間還流した。熱を取り除き水５０ｍ１を加えた。冷却すると生成物が白色固体として晶出した。これを濾過により集め、冷Ｈ！０／イソプロピルアルコール５０１５０で２回洗い、乾燥して１７ｇの物質（融点１３５−１３６°Ｃ）を収率７３％で得た。６．２２種類の反応溶媒を用いたＮ−（２°−メチル一式ｘｘｘ　ｒ　ｒの化合物７５０ｇ（３，２１ｍ）の溶液をジクロロメタン４．Ｏ１中に調製し、水浴中で１５°Ｃに冷却した。この攪拌溶液に塩化チオニル３８２ｇ（２３４，５ｍ１．３．２１ｍ）を１５分かけて加えた。形成されたスラリーを氷上で１／２時間攪拌し、その後Ｌ−プロリン３７０ｇ　（３，２１ｍ）を加えた。ピリジン７６３ｇを４５分間にわたって滴下し、その間水浴の使用により温度を２５°Ｃ以下に保った。ピリジンの滴下完了後、この溶液を室温で１時間攪拌した。生じた溶液は希ＨＣＩで２回洗ってピリジンを除いた。このジクロロメタン溶液を４リツトルの酢酸エチルで希釈し、溶媒をフラスコから蒸留した。存在していた水はジクロロメタンとの共沸混合物として除去した。蒸気温度が６５℃に達するまで蒸留を続け、この間に生成物が晶出し始めた。室温で一晩冷却後、固体を濾過により分離し、−１，３７５°（ｃ＝１／エタノール）の旋光度をもつ白色生成物４２０ｇを得た。この物質はＬ６リツトルの２−メトキシエタノールから再結晶して−１，４４３°（ｃ＝１／エタノール）の旋光度をもつ純粋な生成物３５０ｇを得た：この物質の融点は１９０−１９１℃であった。 −（Ｓ−ピロリジノチオキソメチル）チオプロパノイル〕Ｌ−プロリン（ＸＸＸ［ＩＩ）の製造メタクリル酸１７．２ｇ　（１６，９４ｍ　ｌ　、　０．２ｍ　）を酢酸エチル０．３１に加え、ピロリノン１６．６ｍ　ｌ　（０，２ｍ　）を徐々に加えながら攪拌した。その後この攪拌溶液に二硫化炭素１２．０ｍ１（０，２ｍ）を少しずつ加えた。この混合物は固体が析出し始めるにつれて温かくなった。この混合物を２．５時間還流して淡黄色の溶液を得た。この溶液を２５°Ｃに冷却し攪拌しながら塩化チオニル２３．８ｇ　（１４，６ｍ　ｌ　、０．２ｍ）で処理した。１５分後、このスラリーを水中で冷却した。攪拌下にＬ−プロリン２３　ｇ（０，２ｍ）を添加し続いてピリジン２０ｍ１を滴下した。Ｉ／２時間後、Ｈ，ＯＯ，１，１と！ＨＣｌ２０ｍ１を加え、この混合物を５分間攪拌し、氷上で冷却して、生成物を白色粉末として沈殿させた。収量は８．５ｇ（２６％）であり、旋光度は−１，００３°（Ｃ＝１／エタノール）であった。濾液の更なる冷却により、−〇、　９８２°（ｃ＝Ｉ／エタノール）の旋光度をもつ追加の生成物８．７ｇを得た。（本質以下余白）６．４　エステル化反応剤を用いたＮ−〔２−メチル−３−（Ｓ−ピロリジノチオキソメチル）チオブａパノイル〕Ｌ−プロリンのメチルエステル（ＸＸＸＩＶ　’）の製造上カラノ保護メルカプトイソ酪酸（ＸＸ［Ｘ）　７．０ｇ（０，０３）ｍ）を塩化メチレン１００ｍ　ｌに溶解し、塩化チオニル３．６ｇ（２，２ｍ　ｌ　、　０．０３ｍ）で処理した。１５分後、スラリーを０℃に冷却し、Ｌ −プロリンメチルエステル塩酸塩５．０ｇ（０，０３ｍ）を攪拌しながら加えた。この攪拌混合物に、ピリジンｌ０ｍ１をゆっくり滴下した。１時間後、淡黄色の溶液を酢酸エチル２００ｍ１で希釈し、この溶液を水（２ＸＩ００ｍｌ）で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒をストリッピングして油を得、この油を冷却して固化させた。この固体はイソプロピルアルコールから再結晶して白色結晶３．０ｇ　（２９，０％）を得た。生成物の融点は１２４−＋２５°Ｃであり、その旋光度は−１，５２６°　（ｃ＝１／エタノール）であった。上からの分割した保護カプトプリル誘導体（ＸＸＸＩＩ＋）１１．０ｇ　（０，０３３ｍ）をメタノール２５０ｍ１に溶解した。この溶液を塩化水素ガスで処理して、−晩装置した。過剰のメタノールをストリッピングし、残留物を水の中に注入した。形成された白色固体を濾過し、水でよく洗った。湿った濾過ケークはイソプロピルアルコールから再結晶して白色結晶９．３ｇ（８１，０％）を得た。生成物の融点は１２４−１２５°Ｃであり、その旋光度は−１，４９３°　（ｃ＝１／エタノール）であった。６．６Ｎ−（２−メチル−３−（Ｓ−ピロリジノチオキソメチル）チオプロパノイル〕Ｌ−プロリンのｔ−ブチルエステル（ＸＸＸ［ＩＩ）の製造上からの保護カプトプリル誘導体（ＸＸＸ［１１）　１５．　３ｇ（０，４６ｍ）を塩化メチレン１５０ｍ１およびメタンスルホン酸１．０ｍｌと混合した。これをドライアイス／アセトン中で冷却し、液体イソブチレン５０ｍ１を加えた。このボトルに栓をして、Ｐａｒｒ装置上で４８時時間上うした。得られた透明溶液は開栓する前にドライアイス／アセトンで冷却した。内容物を１．ＯＮ水酸化ナトリウムに注ぎ、分離した有機物質をジエチルエーテルに抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒をストリッピングして白色固体を得た。これを少量の塩化メチレンに溶解した。曇り点までヘキサンを添加した。冷却および引掻き後、エステル１３．５ｇ　（７５，９％）が白色粉末として結晶化された。その旋光度は−１，４３０°（Ｃ＝１／エタノール）であり、その融点は１２８−１２９ ℃であった。（本質以下余白）６．７Ｎ−（２−メチル−３−（Ｓ−ピロリジノカル（ＸＸＸＩＶ　）　３．　４４　ｇ　（０，Ｏ１ｍ）をジメチル硫酸１．２６ｇ　（０，０１ｍ、、０．９５ｍ１）て処理し、油浴中９０°Ｃで１時間加熱した。この透明な生成物を２５ｍ１の８．０／ＨＣＩ　（４：　ｌ）に溶解し、室温で１５分間攪拌した。この溶液はＮａＣｌて飽和させて出発物質の一部を沈殿させ、これを酢酸エチルに抽出した。水層は濃ＮＨ４ＯＨて処理してｐＨＩ！−１２どした。５分後、沈殿した油は酢酸エチルにとり、乾燥し、ストリッピングして透明な油２．５ｇを得た。これを酢酸エチル１０ｍ１に溶解し、曇り点までヘキサンで処理した。冷却すると、この溶液から収量１．５ｇの白色固体か晶出した。生成物の融点は９Ｏ−９１Ｃであり、その旋光度は−１３２３°　（ｃ＝ｌ／エタノール）であった。水２５０ｍ１中の水酸化カリウム７０．０ｇ　（１，２５ｍ）の溶液を調製し、窒素を使って脱酸素した。この溶液に攪拌しながら分割した保護カプトプリル化合物（ＸＸＸＩｔｌ）（α＝−１，４２８°　ｃ＝Ｉ／エタノール）　５０　ｇ（０，１５ｍ）を加えた。得られた溶液は窒素下で還流した。２時間後この溶液を室温へ冷却し、その後水浴に入れた。ａＨｃ　］（約８０−８５ｍｌ）を攪拌しながら滴下して、ＣＯ２とＨ，Ｓを発生させた。この溶液が酸性（約ｐＨｌ− ２）になったとき、白色沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過により除き、濾液は約１５０ｍ１ずつの塩化メチレンで４回抽出した。抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ストリッピングして収量３１ｇの透明な油を得た。ＨＰＬＣ分析はこの油が約７５％カプトプリルであることを示し、最終的な化学収量は２３．３ｇ（７１％）であっｔこ。粗製生成物の一部はシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、溶離剤として酢酸エチル（９４）　／メタノール（５）／酢酸（１）を使って精製した。カプトプリルを含む両分をプールし、蒸発させてカプトプリルを油どして得た。この油はジエチルエーテル中でこすって固化させ、精製カプトグリルを得た。その旋光度は−１，２８１’（ｃ＝１／エタノール）であった。本発明は、ここに記載した合成物および合成物の製造方法に関する上記実施例によりその範囲を制限されるものではなく、各実施例は単に本発明の例示にすぎない。さらに、ここに記載した方法と機能的に等しい方法は本発明の範囲内に含まれるものとする。実際、゛当分針で習熟した者には、ここに明記したもののほかに、本発明の種々の変更が前記の説明および添付の図面から明らかになるであろう。この種の変更も本発明の範囲に含まれるものである。補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成３年２月２６日

Claims

【特許請求の範囲】

１．式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、Ｒはヒドロキシ、アミノおよび低級アルコキシより成る群から選ばれ：Ｒ１は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハライド、フェニルおよび置換フェニルより成る群から選ばれ；Ｒ２はＯ、Ｓおよびイミノより成る群から選ばれ；Ｒ２は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ハライド、フェニルおよび置換フェニルより成る群から選ばれ；Ｒ４は環状第二アミノであり：ｍは２、３または４であり；ＣａはＳまたはＲ配置を有し；ＣｂはＤまたはＬ配置を有し；ｎは１、２または３である〕で表される化合物およびその塩基性塩。
２．前記の環状第二アミノは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ５は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオ、ハライド、フェニルおよび置換フェニルより成る群から選ばれ、そしてｐは２、３または４である〕を有する、請求項１記載の化合物。
３．前記のイミノ基は式：ＮＲ６〔式中、Ｒ６は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、フェニルおよび置換フェニルより成る群から選ばれる〕を有する、請求項１記載の化合物。
４．前記のフェニル置換基はハライド、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシより成る群から選ばれる、請求項１、２または３記載の化合物。
５．Ｒはヒドロキシであり、Ｒ１は低級アルキル（ただし前記低級アルキルはメチル）であり、Ｒ２はＳであり、Ｒ３は水素、４Ｓ−ヒドロキシまたは４Ｓ−フェニルチオであり、ｎは１であり、ｍは３であり、Ｒ４は式：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ６は水素、ｐは３である〕の環状第二アミノであり、そしてＣｂはし配置を有する、請求項１記載の化合物。
６．Ｒは低級アルコキシ（ただし前記低級アルコキシはメトキシまたはｔ−ブトキシ）であり、Ｒ１は低級アルキル（ただし前記低級アルキルはメチル）であり、Ｒ２はＳであり、Ｒ２は水素、４Ｓ−ヒドロキシまたは４Ｓ−フェニルチオであり、ｎは１であり、ｍは３であり、Ｒ４は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ５は水素、ｐは３である〕の環状第二アミノであり、そしてＣｂはＬ配置を有する、請求項１記載の化合物。
７．Ｒは低級アルコキシ（ただし前記低級アルコキシはメトキシ）であり、Ｒ１は低級アルキル（ただし前記低級アルキルはメチル）であり、Ｒ２は０であり、Ｒ３は水素、４Ｓ−ヒドロキシまたは４Ｓ−フェニルチオであり、ｎは１であり、ｍは３であり、Ｒ４は式：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ５は水素、ｐは３である〕の環状第二アミノであり、そしてＣｂはＬ配置を有する、請求項１記載の化合物。
８．前記の低級アルコキシおよび低級アルキル基は７個までの炭素原子を有する、請求項１、２、３または４記載の化合物。
９．Ｃ■はＳ配置を有し、そしてＣｂはＬ配置を有する、請求項１記載の化合物。
１０．式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）〔式中、Ｒ２はＯ、Ｓおよびイミノより成る群から選ばれ；Ｒ４は環状第二アミノであり；Ｒ７はＬ−プロリンおよび置換Ｌ−プロリンより成る群から選ばれ：ＣａはＳまたはＲ配置を有する〕で表される化合物およびその塩基性塩。
１１．前記の環状第二アミノは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ５は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオ、ハライド、フェニルおよび置換フェニルより成る群から選ばれ、そしてｐは２、３または４である〕を有する、請求項１０記載の化合物。
１２．前記のイミノ基は式：ＮＲ６〔式中、Ｒ６は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、フェニルおよび置換フェニルより成る群から選ばれる〕を有する、請求項１０記載の化合物。
１３．前記のフェニル置換基はハライド、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシより成る群から選ばれる、請求項１０、１１または１２記載の化合物。
１４．Ｒ２はＳであり、Ｒ４は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ５は水素、ｐは３である〕の環状第二アミノであり、そしてＲ７はＬ −プロリンまたは置換Ｌ−プロリンである、請求項１０記載の化合物。
１５．置換Ｌ−プロリンは４Ｓ−（フェニルチオ）−Ｌ−プロリン、４Ｓ−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｌ−プロリンの低級アルキルエステルおよびＬ−プロリンのアミドより成る群から選ばれる、請求項１０または１４記載の化合物。
１６．Ｌ−プロリンの低級アルキルエステルはＬ−プロリンのメチルエステルまたはＬ−プロリンのｔ−ブチルエステルである、請求項１５記載の化合物。
１７．Ｒ２はＯであり、Ｒ４は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ５は水素、ｐは３である〕の環状第二アミノであり、ＣａはＳまたはＲ配置を有し、そしてＲ７は置換Ｌ−プロリンである、請求項１０記載の化合物。
１８．置換Ｌ−プロリンは４Ｓ−（フェニルチオ）−Ｌ−プロリン、４Ｓ−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｌ−プロリンの低級アルキルエステルおよびＬ−プロリンのアミドより成る群から選ばれる、請求項１７記載の化合物。
１９．前記Ｌ−プロリンの低級アルキルエステルはＬ−プロリンのメチルエステルである請求項１８記載の化合物。
２０．前記の低級アルコキシおよび低級アルキル基は７個までの炭素原子を有する、請求項１１、１２または１３記載の化合物。
２１．前記の低級アルキル基は７個までの炭素原子を有する、請求項１５または１８記載の化合物。
２２．Ｃ■はＳ配置を有する、請求項１０記載の化合物。
２３．式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）〔式中、Ｒ７はＬ−プロリンおよび置換Ｌ−プロリンより成る群から選ばれ；Ｒ８はＯおよびＳより成る群から選ばれ；Ｒ９はピロリジノであり；ＣａはＳまたはＲ配置を有する〕で表される化合物およびその塩基性塩。
２４．置換Ｌ−プロリンは４Ｓ−（フェニルチオ）−Ｌ−プロリン、４Ｓ−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｌ−プロリンの低級アルキルエステルおよびＬ−プロリンのアミドより成る群から選ばれる、請求項２３記載の化合物。
２５．Ｌ−プロリンの低級アルキルエステルはＬ−プロリンのメチルエステルまたはＬ−プロリンのｔ−ブチルエステルである、請求項２４記載の化合物。
２６．Ｒ８はＳであり、ＣａはＳまたはＲ配置を有し、そしてＲ７はＬ−プロリンまたは置換Ｌ−プロリンである、請求項２３記載の化合物。
２７．置換Ｌ−プロリンは４Ｓ−（フェニルチオ）−Ｌ−プロリン、４Ｓ−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、またはＬ−プロリンの低級アルキルエステルである、請求項２６記載の化合物。
２８．前記Ｌ−プロリンの低級アルキルエステルはＬ−プロリンのメチルエステルまたはＬ−プロリンのｔ−ブトキシエステルである、請求項２７記載の化合物。
２９．Ｒ２は０であり、ＣａはＳまたはＲ配置を有し、そしてＲ７は置換Ｌ−プロリンである、請求項２３記載の化合物。
３０．置換Ｌ−プロリンは４Ｓ−（フェニルチオ）−Ｌ−プロリン、４Ｓ−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、またはＬ−プロリンの低級アルキルエステルである、請求項２９記載の化合物。
３１．前記Ｌ−プロリンの低級アルキルエステルはＬ−プロリンのメチルエステルである、請求項３０記載の化合物。
３２．ＣａはＳ配置を有する、請求項２３記載の化合物。
３３．前記の低級アルキル基は７個までの炭素原子を有する、請求項２４、２７または３０記載の化合物。
３４．式ＶＩ； ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）〔式中、Ｒ１は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハライド、フェニルおよび置換フェニルより成る群から選ばれ；Ｒ２はＯ、Ｓおよびイミノより成る群から選ばれ：Ｒ４は環状第二アミノであり；Ｒ１０は低級アルコキシおよびヒドロキシより成る群から選ばれ；ＣａはＳまたはＲ配置を有し；ｎは１、２または３である〕で表される化合物およびその塩基性塩。
３５．前記の環状第二アミノは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ５は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオ、ハライド、フェニルおよび置換フェニルより成る群から選ばれ、そしてｐは２、３または４である〕を有する、請求項３４記載の化合物。
３６．前記のイミノ基は式：ＮＲ６〔式中、Ｒ６は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、フェニルおよび置換フェニルより成る群から選ばれる〕を有する、請求項３４記載の化合物。
３７．前記のフェニル置換基はハライド、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシより成る群から選ばれる、請求項３４、３５または３６記載の化合物。
３８．前記の低級アルコキシおよび低級アルキル基は７個までの炭素原子を有する、請求項３４、３５、３６または３７記載の化合物。
３９．Ｒ１は低級アルキル（ただし前記低級アルキルはメチル）であり、Ｒ２はＳであり、ｎは１であり、Ｒ４は式：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ５は水素、ｐは３である〕の環状第二アミノであり、ＣａはＳまたはＲ配置を有し、そしてＲ１０はヒドロキシである、請求項３４記載の化合物。
４０．式ＶＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）〔式中、Ｒ２はＯ、Ｓおよびイミノより成る群から選ばれ；Ｒ４は環状第二アミノであり：Ｒ１０は低級アルコキシおよびヒドロキシより成る群から選ばれ；ＣａはＳまたはＲ配置を有する〕で表される化合物およびその塩基性塩。
４１．前記の環状第二アミノは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ５は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオ、ハライド、フェニルおよび置換フェニルより成る群から選ばれ、そしてｐは２、３または４である〕を有する、請求項４０記載の化合物。
４２．前記のイミノ基は式：ＮＲ６〔式中、Ｒ６は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、フェニルおよび置換フェニルより成る群から選ばれる〕を有する、請求項４０記載の化合物。
４３．前記のフェニル置換基はハライド、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシより成る群から選ばれる、請求項４０、４１または４２記載の化合物。
４４．前記の低級アルコキシおよび低級アルキル基は７個までの炭素原子を有する、請求項４０、４１、４２または４３記載の化合物。
４５．Ｒ２はＳであり、Ｒ４は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ５は水素、ｐは３である〕の環状第二アミノであり、ＣａはＳまたはＲ配置を有し、そしてＲ１０はヒドロキシである、請求項４０記載の化合物。
４６．式ＶＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）〔式中、Ｒ８はＯおよびＳより成る群から選ばれ；Ｒ９はピロリジノであり；Ｒ１０は低級アルコキシおよびヒドロキシより成る群から選ばれ；ＣａはＳまたは旦配置を有する〕で表される化合物およびその塩基性塩。
４７．前記の低級アルコキシは７個までの炭素原子を有する、請求項４６記載の化合物。
４８．Ｒ８はＳであり、そしてＲ１０はヒドロキシである、請求項４６記載の化合物。