JPH02256652A - α―トリフルオロメチル―γ―ニトロ酪酸あるいはそのエステル並びにその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野〕 本発明は、α−トリフルオロメチル−Ｔ−二トロ酪酸あ
るいはそのエステル並びにその製造方法に関し、詳しく
は、医薬や農薬、特に昆虫に選択的な神経性殺虫剤とし
て有用な新規なα−トリフルオロメチル−Ｔ−二トロ酪
酸あるいはそのエステル並びにその効率のよい製造方法
に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕液晶や
医薬、農薬等に応用される光学活性含フツ素化合物とし
て、従来、若干の化合物が報告されている。

しかしながら、カルボキシル基のα−位にトリフルオロ
メチル基を含む化合物は、そのα−位のプロトンの酸性
度が非常に高く、脱離反応が起りやすく、そのため、反
応を制御することが困難である。またこの種の化合物に
ついては、光学純度の高いものが得られていないのが現
状である。

従って、本発明は、医薬等として有用な光学活性なα−
トリフルオロメチル−γ−二トロ酪酸あるいはそのエス
テル、並びにその効率のよい製造方法を提供することを
目的とする。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、特に、カルボキシル基のα−位にトリフ
ルオロメチル基を有する化合物、とりわけ光学活性化合
物を種々検討した結果、酵素を用いる不斉加水分解によ
り光学純度の高いこの種の化合物が得られることを見出
し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、一般式 （式中、Ｒは炭素原子数１〜１０のアルキル基あるいは
炭素原子数７〜１６のアラルキル基を示す、） で表わされるα−トリフルオロメチル−Ｔ−二トロ酪酸
エステルを提供するものである。

また、上記一般式（１）の光学活性体である一般式　　
　　　　　　　ＣＦ２ で表わされる光学活性α−トリフルオロメチル−γ−二
トロ酪酸エステル、ならびに 】 式 で表わされる光学活性α−トリフルオロメチル−Ｔ−ニ
トロ酪酸を提供する。さらにその製造方法として、 （式中、Ｒは前記と同じ、） で表わされる２−トリフルオロメチルプロペン酸エステ
ルをニトロメタンと反応させることを特徴とする一般式
（１）で表わされるα−トリフルオロメチル−Ｔ−二ト
ロ酪酸エステルの製造方法を提供し、また、上記２−ト
リフルオロメチルプロペン酸エステルをニトロメタンと
反応させた後に、酵素加水分解を行うことを特徴とする
式（ＩＦ）の光学活性なα−トリフルオロメチル−γ−
二トロ酪酸あるいは一般式（Ｉｏ）の光学活性なα−ト
リフルオロメチル−γ−ニトロ酪酸エステルの製造方法
を提供するものである。

本発明に係る一般式（Ｉ）のα−トリフルオロメチル−
Ｔ−二トロ酪酸エステルはラセミ体であるが、式（ＩＩ
）のα−トリフルオロメチル−ｒ　−ニトロ醋酸は、ト
リフルオロメチル基（ＣＦりに結合する炭素原子が不斉
中心となった光学活性な化合物であり、同様に、一般式
（■゛）のα−トリフルオロメチル−γ−ニトロ酪酸エ
ステルは、置換基Ｒの種類により各種のものがあるが、
いずれも前記トリフルオロメチル基に結合する炭素原子
が不斉中心となった光学活性な化合物である。

Ｒは、上述の如く炭素原子数１〜１０のアルキル基（例
えば、一般弐ＣａＨｔｎ−＋　（ｎ　−１〜１０　）で
表わされるメチル基、エチル基、プロピル基。

ブチル基、イソブチル基、ヘキシル基、オクチル基、ノ
ニル基など）、あるいは炭素原子数７〜１６のアラルキ
ル基（例えば一般弐〇　＠　Ｈｔｎ　Ｐ　ｈ　（ｎ　−
１〜１０）で表わされるベンジル基、フェネチル基など
）を示している。

ところで、このα−トリフルオロメチル−γ−二トロ酪
酸エステルあるいはその光学活性体、またはα−トリフ
ルオロメチル−Ｔ−二トロ酪酸の光学活性体は、様々な
方法により製造可能であるが、好ましくは前述した方法
、即ち下記の反応式にしたがって製造される。

〔反応式１〕 ＣＦ。

「 〔反応式２〕 Ｆｓ 〔反応式３〕 （Ｉ） Ｆｓ （ＩＩ） ＣＦコ （Ｉｏ） （ＩＩ） 上記したそれぞれの反応により、本発明のα−トリフル
オロメチル−γ−ニトロ酪酸あるいはそのエステルを製
造することができる。

次に各製造工程について詳述する。

まず原料となる一般式（Ｉｌ［）の２−トリフルオロメ
チルプロペン酸エステルは、次に示す反応により得るこ
とができる。

（１′） （式中、Ｘはハロゲン基を示す、） 上記一般式（ＩＶ）で表わされる２−トリフルオロメチ
ルプロペン酸のハロゲン化は、一般的なノ１０ゲン化剤
、例えば代表的なものとしてフタル酸クロリドを用いて
常法により行うことができる。

上記工程で得られた一般式（Ｖ）の酸ハライｙのエステ
ル化は、一般式 （式中、Ｒは前記と同じ、） で表わされるアルコールとピリジンを用いることにより
行うことができるが、α−位のトリフルオロメチル基の
影響によりβ−位の反応性が非常に増大しているため、
ピリジンのβ−位への付加、さらにオリゴメリゼーシテ
ンなどの副反応を生じる。そのため、低温下、例えば−
２０℃で上記アルコールと過剰の酸ハライドの塩化メチ
レン溶液に、ピリジンを滴下する方法を採ることによっ
て、上記副反応を最小限に止めることができる。

ニトロメタン付加反応 上記の如き手段で得られる一般式（ＩＩＩ）の２−トリ
フルオロメチルプロペン酸エステルへのニトロメタン付
加反応は、反応系内にプロトン供与体が存在するような
条件で行うことができる０例えば、ニトロメタン溶媒中
に炭酸カリウム水溶液を触媒量作用させる系で、反応を
進行させるとフッ素の脱離が抑えられ、ニトロメタンを
付加した前記一般式（Ｉ）で示されるα−トリフルオロ
メチル−Ｔ−二トロ酪酸エステルを得ることができる。

酵素加水分解 反応式２においては、上記反応式１で得られた一般式Ｃ
Ｉ）のα−トリフルオロメチル−γ−二トロ酪酸エステ
ルを、また反応式３においては、反応式２で得られた一
般式（ビ）の光学活性なα−トリフルオロメチル−Ｔ−
二トロ酪酸エステルを、酵素で不斉加水分解することに
より、光学純度の高い化合物〔式（Ｉｆ）の光学活性な
α−トリフルオロメチル−Ｔ−二トロ酪酸〕が得られる
。

酵素としては、いわゆる加水分解酵素であれば様々なも
のを用いることができる０例えばリパーゼＰ、リパーゼ
ＭＹ、　　リパーゼＭ１０．リパーゼＯＦ、　　リパー
ゼＰ６７９．セルラーゼ、ＰＬＥ等を使用することがで
きる。

また反応式２では一般式（１）のα−トリフルオロメチ
ル−γ−二トロ酪酸エステルを加水分解することにより
、ラセミ体であるこの一般式（Ｉ）のエステルの一方の
光学的対車体が、選択的に加水分解を受け、式（ＩＩ）
の光学活性なα−トリフルオロメチル−Ｔ−二トロ酪酸
に変換する。また、同時に加水分解を受けなかった一般
式（Ｉ）のエステルの他の光学的対車体が、一般式（■
°）の光学活性なエステルとして残存する。

さらに反応式３に示すように、一般式（Ｉｏ）の光学活
性なエステルを原料として酵素加水分解を行えば、反応
式２で得られる光学活性なα−トリフルオロメチル−Ｔ
−ニトロ酪酸の対掌体が得られる。

尚、各工程での反応は、それぞれ最適な浴条件下で行わ
れるもので、溶媒の種類や各種助剤の添加量等の条件に
より適宜反応時間や温度等を選択して行う。

〔実施例〕

次に本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、本
発明はこれに限定されるものではない。

実施例１ ２−トリフルオロメチルプロペン酸（１００ミリモル）
とフタル酸クロリド（２０ｄ、１５０ミリモル）を混合
し、これを１４０°Ｃで２時間加熱した。

引続き蒸溜により単離精製し、２−トリフルオロメチル
プロペン酸クロリドを得た。

この２−トリフルオロメチルプロペン酸クロリド（３１
，５ミリモル）と、ベンジルアルコール（３，１０１ｄ
、３０ミリモル）を塩化メチレン３０ｄに窒素気流下で
溶解した。反応器を一２０℃に保ちながらピリジン（２
，４３ｍ、３０ミリモル）を滴下し、反応終了後、１規
定の塩酸を加えた。

有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した
後、減圧蒸溜によって単離精製し、下記の式で表わされ
るエステルを得た。

ＣＦ。

（式中Ｐｈはフェニル基を示す、） 上記エステル（１，４５６ｇ、４．９５ミリモル）をニ
トロメタン５．　Ｏｌｄｌに溶解し、さらに０．３モル
／ｉ、の炭酸カリウム水溶液１．６７ｍを加え、１１０
°Ｃで加熱還流した。反応終了後１規定の塩酸を加え、
ジエチルエーテルで抽出した有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥させ、溶媒を留去した。

得られた油状混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで単離精製し、上記エステルにニトロメタンを付加
した次式で表わされる化合物を得た。

得られたα−トリフルオロメチル−Ｔ−ニトロ酪酸ベン
ジルエステルの物理的性質を以下に示す。

なお、プロトン核磁気共鳴（’Ｈ−ＮＭＲ）スペクトル
、フッ素核磁気共鳴（”Ｆ−ＮＭＲ）スベクルは共に四
塩化炭素溶媒を用いて測定した。

分子量　　　　　　　２９１ 沸点　　　　　　　　１３８℃１０．６０閣ＨｇＲｆ　
　　Ｏ，３０（ヘキサン：酢酸エチル−５：１）Ｉ雫Ｆ
−ＮＭＲδ　（ｐｐｍ）　　−９，６７（ｄ、Ｊ−７，
０Ｈｚ　　）’Ｈ−ＮＭＲδ（ｐｐｍ）　２．５２（２
Ｈ，ｑ、Ｊ−６，９６Ｈｚ）３．３２（ＩＨ，Ｑｔ、Ｊ
−７，９５Ｈｚ、７．７０Ｈｚ）４．３６（２Ｈ，ｔ、
Ｊ−６，３９Ｈｚ）５．２５（２Ｈ，ｓ） ７．３８（５Ｈ，ｓ） Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）　　　１７４０　ｃｍ−’（Ｃ−０
）得られたγ−二トロ酪酸エステル（α−トリフルオロ
メチル−γ−ニトロ酪酸ベンジルエステル）１．４６　
ｇ　（５，０ミリモル）を蒸溜水５０ＩＩＩｅニ懸濁さ
せ、４０℃に保ちながら加水分解酵素リパーゼＰを２．
５０ｇ加えた。１規定の水酸化ナトリウムで反応液のｐ
Ｈを６〜７に保ち、６時間撹拌した。その後凝集剤を加
えてセライト濾過し、塩化メチレンで未反応体であるエ
ステルを抽出した。

さらに水相に６規定の塩酸を加え、ｐＨ２で酢酸エチル
によってカルボン酸を抽出した。それぞれの有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去後蒸溜により単離精
留し、下記式に示す光学活性なエステルとカルボン酸を
得た。

　Ｆ　３ ＣＦ。

Ｊ　ｔ　Ｎ ＣＨ。

・　・　・（ロ） スＵを果 加水分解率　　４６％ （１）エステル（式（萄の化合物） 〔α〕ロー＋１３．３２　（メタノール中の濃度；１．
１４　＞光学純度（％ｅ、ｅ、）　　＞９０ （２）酸（式（ロ）の化合物） 〔α）ｓ　−−５，５８（メタノール中の濃度；１．０
５　＞光学純度（％ｅ、ｅ、）　　＞９５ 沸点　　　　　１２１〜１２５℃１０．９５　ｍＨｇ目
Ｈ−ＮＭＲδ　２．４７（２Ｈ，ｑ、　　Ｊ−７，１Ｈ
ｚ）６３．４３（１８，５） ６４．６７（２Ｈ，ｔ　、　Ｊ−７，１Ｈｚ）６１０．
３０（ＩＨ，ｂｒ、ｓ） ”Ｆ−ＮＭＲδ８．８　（ｄ　、　Ｊ−７，７Ｈｚ）Ｉ
　Ｒ（ｎｅａｔ）　　３０５０Ｃ１ｌ−’　（ＯＨ）、
１７４０Ｃ１１−’（Ｃ−０）実施例２ 実施例１と同様に調製した２−トリフルオロメチルプロ
ペン酸クロリド６．７３２　ｇ（４２，５ミリモル）及
びメタノール１．６３１１！（４０，４ミリモル）を塩
化メチレン４０ｄに溶解し、−２０℃でピリジン３．２
７ｄを滴下し、以下実施例１と同様の処理をして単離精
製し、下記の式で表わされるエステルを得た。

上記のエステル（２，８７９ｇ、１８．７ミリモル）を
ニトロメタン２０ｄに溶解し、さらに０．３モル／ｌの
炭酸カリウム水溶液を６．６ｍ加え、１１０℃で加熱還
流した。以下実施例１と同様の処理をして単離精製し、
上記エステルにニトロメタンを付加した次式で表わされ
る化合物を得た。

ＣＦ。

薯 得られたα−トリフルオロメチル−Ｔ−ニトロ酪酸メチ
ルエステルの物理的性質を以下に示す。

分子量 沸点 ■雫Ｆ−ＮＭＲ ’Ｈ−ＮＭＲ １０８〜ｂ δ　（ｐｐｍ）　−１０，２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ　）
δ　（ｐｐ＋ｗ）　２．５５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）３．３３（ＩＨ，ｑｔ、Ｊ−７，６Ｈｚ、８．１）
１ｘ）３．８７（３Ｈ，ｓ） ４．５２（２Ｈ，ｔ、Ｊ−６，７Ｈｚ）Ｉ　Ｒ（ｎｅａ
ｔ）　　　　１７４０　Ｃ１−’（Ｃ−０）〔発明の効
果〕 以上述べたように、本発明に係るα−トリフルオロメチ
ル−γ−二トロ酪酸あるいはそのエステル化合物は、著
しく高い光学純度を有し、医薬や農薬、特に昆虫に選択
的な神経性殺虫剤として有用な化合物、あるいはその中
間体などとして幅広くかつ有効な利用が期待される。

また本発明の方法によれば、フッ素の脱離等を生じるこ
となく、上記光学純度の高い光学活性なα−トリフルオ
ロメチル−γ−二トロ酪酸あるいはそのエステル化合物
を得ることができる。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは炭素原子数１〜１０のアルキル基あるいは
   炭素原子数７〜１６のアラルキル基を示す。） で表わされるα−トリフルオロメチル−γ−ニトロ酪酸
   エステル。
2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ あるいは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは前記と同じ。） で表わされる光学活性なα−トリフルオロメチル−γ−
   ニトロ酪酸あるいはそのエステル。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは前記と同じ。） で表わされる２−トリフルオロメチルプロペン酸エステ
   ルをニトロメタンと反応させることを特徴とする請求項
   １記載のα−トリフルオロメチル−γ−ニトロ酪酸エス
   テルの製造方法。
4. （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは前記と同じ。） で表わされる２−トリフルオロメチルプロペン酸エステ
   ルをニトロメタンと反応させ、次いで酵素加水分解を行
   うことを特徴とする請求項２記載の光学活性なα−トリ
   フルオロメチル−γ−ニトロ酪酸あるいはそのエステル
   の製造方法。