HU212448B - Process for producing propionic acid derivatives - Google Patents

Process for producing propionic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU212448B
HU212448B HU9301195A HU9301195A HU212448B HU 212448 B HU212448 B HU 212448B HU 9301195 A HU9301195 A HU 9301195A HU 9301195 A HU9301195 A HU 9301195A HU 212448 B HU212448 B HU 212448B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carbon dioxide
process according
effluent
column
chromatography column
Prior art date
Application number
HU9301195A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT64316A (en
HU9301195D0 (en
Inventor
Olli Aaltonen
Martti Alkio
Anneli Hase
Martti Hytoenen
Pekka Kairisalo
Veikko Komppa
Original Assignee
Orion Yhtymae Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Yhtymae Oy filed Critical Orion Yhtymae Oy
Publication of HU9301195D0 publication Critical patent/HU9301195D0/hu
Publication of HUT64316A publication Critical patent/HUT64316A/hu
Publication of HU212448B publication Critical patent/HU212448B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás optikailag tiszta epoxi-propionsav-származékok előállítására. Az epoxi propionsav-származékok fontos intermedierek néhány gyógyhatású anyag előállításánál, mint amilyen például az
1,5-benzotiazepin. Az epoxi-propionsav-származékok (1) általános képlettel jellemezhetők, ahol
Rl és R2 hidrogénatomot, alkil- vagy fenilcsoportot, vagy adott esetben szubsztitutált alkil- vagy fenilcsoportot jelentenek.
Az epoxi propionsav-származékok különböző optikailag aktív szerkezetekben jelenhetnek meg.
Rendszerint a végső gyógyhatású anyag optikailag aktív izomerjei közül csak egy mutatja a kívánt hatást. A másik optikailag aktív izomer hatástalan, vagy káros mellékhatásokat mutat. Emiatt optikailag tiszta izomerek előállítására és felhasználására van szükség.
A 342 903 számú európai közzétett szabadalmi bejelentés szerint 3-(4-metoxi-fenil)-epoxi-propionsav enantiomerek szétválasztása egymástól úgy történik, hogy először a racém nyersanyag észterét hidrolizálják, és az így kapott deglicidátot hozzák érintkezésbe egy optikailag aktív aminnal. A kapott diasztereomer sót optikailag tiszta formában kristályosítják, majd lúgos fémsóvá alakítják, és optikailag tiszta észterré alkilezik.
A 386 654 számú európai szabadalmi leírás, valamint a 61-145 159 és 61-145 160 számú japán szabadalmi leírások a megfelelő rezolválási módszerekre vonatkoznak, mely módszerek diasztereomer só képzésén alapulnak. Ezek a módszerek több fázisból állnak, több órát vesznek igénybe, és különböző reagensekre és oldószerekre van szükség az eljárások során. Nagy mennyiségű veszteséget jelentő oldat keletkezik, melyek tisztítása igen költséges, és amelyeket végül meg kell semmisíteni.
A WO 89/10 350 számú közzétett nemzetközi szabadalmi leírás szerint a kívánt optikailag aktív epoxipropionsav-származékot szulfonát-észter intermedier fázison keresztül állítják elő. Ennél a módszernél is sok reagensre és nagy mennyiségű különböző oldószerre van szükség, melyeket újbóli felhasználás céljából tisztítani kell, és amelyeknek a megsemmisítéséről gondoskodni kell.
A 365 029 számú európai szabadalmi leírás szerint optikailag aktív epoxi-propionsavat szintetizálnak racém dihalogén-propionsavból vagy klór tejsavból, katalizátorként dehalogenáz enzimet alkalmaznak, melyet Pseudomonas geneva kultúrán tenyésztett organizmus populációból különítenek el. A szintézis optikailag tiszta termékét végül a reakcióelegyből több oldószer alkalmazásával több fázisban kristályosítják. Az enzim katalizált szintézis során igen hosszú a reakcióidő, legalább 12 órát vesz igénybe, így a módszer gyártási sebessége igen alacsony.
A 362 556, 343 714 számú európai szabadalmi leírások és a WO 90/04 643 számú nemzetközi bejelentés racém epoxi-propionsav elegy enantiomerjeinek szétválasztására vonatkozik, ez abból áll, hogy a racém epoxi-propionsav észtereket sztereospecifikusan hidrolizálják enzimek, különösen lipázok mint katalizátorok alkalmazásával. Ezen módszerek is igen hosszú reakcióidőt, még 48 órát is igénybe vehetnek. Az enzimes hidrolízisen alapuló enantiomer szétválási módszereknél igen híg oldatokat használnak, a tisztítás, a regenerálás, az elbontás és a szennyvíz kezelése igen költséges.
Az optikailag aktív epoxi-propionsavak vagy származékaik szintetizálására ismeretes az L-aminosav alkalmazása is, mint kiindulási anyag (62 212 329 számú japán szabadalmi leírás), vagy alkalmaznak más optikailag aktív kiindulási anyagokat is a 60 013 776 és a 6 013 775 számú japán szabadalmi leírások szerint. Ez a szintézis módszer sok fázisból áll, és különböző oldószerekből kell kristályosítani. Számos reagens alkalmazása szükséges, és sok felesleges oldat keletkezik.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az epoxi-propionsav származékainak enantiomerjeit egyszerű módon elválaszthatjuk egymástól úgy, hogy az elválasztandó racém elegyet szén-dioxidban feloldjuk, és a kapott oldatot kromatográfiás oszlopon vezetjük keresztül.
Az epoxi-propionsav-származékok enantiomerjeinek kromatográfiás elválasztása szén-dioxid, mint mobil fázis alkalmazásával egyszerű és gyors módon és környezetileg biztonságos módon te'szi lehetővé az optikailag tiszta epoxi-propionsav enantiomerek előállítását ipari méretekben.
A találmány szerinti eljárás egyik előnye, hogy az epoxi-propionsav-származékok enantiomeijeinek szétválását lépcsőzetesen folyamatosan lehet végrehajtani úgy, hogy egy sarzs elválasztására igen rövid időre van szükség. A következő elválasztandó elegy betáplálása a kromatográfiás oszlopba hamarosan az előző után következhet úgy, hogy a kijövő optikailag tiszta enantiomerek nem keverednek össze a betáplált anyaggal. így az elválasztandó anyag elegyet néhány percnyi intervallumokban táplálhatjuk be a kromatográfiás oszlopba. Ez felgyorsítja a tisztítási eljárást lényeges mértékben az ismert módszerekkel összevetve. Ipari méretekben az eljárás előnye, hogy drasztikusan csökkenthető a berendezés mérete.
A találmány szerinti eljárás másik előnye, hogy a kapott enantiomerek optikai tisztaságát majdnem szabadon megválaszthatjuk, és a termék minőségével szemben állított követelményeknek megfelelően és a gazdaság szempontjait figyelembe véve optimalizálható.
További előnye, hogy az egész gyártási eljárás igen egyszerű, csak három fő fázisból áll: a racém elegy feloldása szén-dioxidban, az enantiomerek kromatográfiás elválasztása és az optikailag tiszta tennék kinyerése a szén-dioxidból. Reagensekre nincs szükség, és az egész tisztítási eljárást csak egy oldószer, mégpedig a szén-dioxid alkalmazásával elvégezhetjük. A mindössze egy oldószer felhasználása lényegesen csökkenti a gyártási költségeket.
A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy az eljárás során használt szén-dioxid oldószert egyszerűen recirkuláltatjuk, és így újra felhasználhatjuk. A széndioxid nyomásának csökkentésével epoxi-propionsav optikailag tiszta származékai kicsapódnak, és egysze2
HU 212 448 Β rűen elválaszthatók a szén-dioxidtól a szén-dioxid elpárologtatósával atmoszferikus nyomáson.
A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy a végtermékben nem marad egyáltalán szén-dioxid vissza, mint ahogy az az előzetesen ismert eljárásoknál gyakran történik. Ezért a találmány szerinti eljárással kapott termék minősége is előnyére változik. A termékből elválasztott szén-dioxidot elpárologtatjuk, és a nyomás növelése és a hőmérséklet beállítása után a széndioxidot az új racém nyersanyag oldásához vezetjük vissza. Minthogy a szén-dioxid párologtatásához kevés hőre van szükség, a szén-dioxid recirkuláltatásához szükséges energia is csak egy töredéke a szerves oldószerek újra-desztillálásához szükséges energiának. A találmány szerinti eljárás tehát lényegesen csökkenti a termelési költségeket.
A találmány szerinti eljárás egyik hasznos hatása az is, hogy az oldószerként használt szén-dioxid nem költséges, nem toxikus és nem gyúlékony. Ez megtakarítást eredményez a készülék robbanás elleni védelme szempontjából, az épületek védelme szempontjából, és az elfolyó oldószerek veszélyeinek ellenőrzése szempontjából. A találmány szerinti eljárásnak tehát biztonságossági szempontból is előnyt tulajdoníthatunk. A szén-dioxidot mint oldószert alkalmazó üzem nem jelent veszélyt a környezet számára mint elfolyó oldószer.
A találmány szerinti eljárás szerint az epoxi-propionsav racém származékot emelt nyomáson oldjuk fel szén-dioxidban, a kapott oldatot 0-120 ’C hőmérsékleten visszük fel a kromatográfiás oszlopra, ez a hőmérséklet előnyösen 30-60 ’C között van, emelt nyomáson, előnyösen 150-300 bar nyomáson dolgozunk. A folyamatos eluáló áramlat átmegy a kromatográfiás oszlopon. Ez az eluálószer szén-dioxid és kis mennyiségű modifikátort, előnyösen 0,1-1 tömeg%, még előnyösebben rövidszénláncú alkoholt vagy vizet adunk hozzá szükség esetén. A kromatográfiás oszlopot szilárd töltőanyaggal töltjük meg. Ez a töltőanyag előállítható úgy, hogy megfelelő részecskéket, előnyösen szilikagél-részecskéket bevonunk királis anyagokkal, előnyösen cellulóz-észterekkel vagy cellulóz-karbamátokkal.
A kromatográfiás oszlopról lefolyó folyadék összetételét megfelelő detektorral figyeljük meg, és az áramlást egymást követő részekre osztjuk úgy, hogy az egyik frakció a terméket tartalmazza, vagyis az epoxipropionsav-származék kívánt optikailag aktív izomerjét megfelelő tisztaságban. A kromatográfiás oszlopról lefolyó folyadékot tovább oszthatjuk például két frakcióvá. A másik frakció tartalmazhat még jelentős mennyiségű kívánt optikailag aktív izomert, és visszavihető az oszlopra a racém elegyhez. Az utolsó frakció majdnem kizárólag a nem kívánt optikailag aktív izomert tartalmazza, és azt eltávolítjuk.
A szén-dioxidban feloldott epoxi-propionsav racém származékait úgy visszük be a kromatográfiás oszlopra, hogy a gyorsabban eluáló izomer nem keveredik az előző sarzs leglassabban eluálódó izomerjével.
A kromatográfiás oszlopról kifolyó anyag frakcióinak nyomását csökkentjük, és/vagy a hőmérsékletet növeljük úgy, hogy a bennük feloldódó epoxi-propionsav származékok kiváljanak. Legelőnyösebben a kifolyó folyadékot hagyjuk adiabatikusan 50-60 bar nyomásig expandálódra. A kicsapódott epoxi-propionsavszármazékokat a kifolyó folyadékkal együtt átvisszük nyomás alatti edénybe, ahol a szén-dioxidot elpárologtatjuk, és a terméket atmoszferikus nyomásra vezetjük.
A nyomás alatti edényekben elpárologtatott széndioxidot tisztítás és cseppfolyósítás után szükség esetén visszavezetjük a kromatográfiás oszlopra.
Az alábbi példákkal a találmány további részleteit világítjuk meg.
1. példa
A (p-metoxi-fenil)-epoxi-propionsav racém metilészterét feloldjuk szén-dioxidban, nyomás alatti edényben 40 ’C hőmérsékleten 260 bar nyomáson. A feloldott észter koncentrációja a szén-dioxid fázisban 8 tömeg%.
A (p-metoxi-fenil)-epoxi-propionsav metil-észterét tartalmazó szén-dioxidos oldatot, melyet az oldó edényből nyerünk, 10 másodpercig a szén-dioxid áramba vezetjük, melynek hőmérséklete 40 ’C és nyomása 250 bar. A kapott elegyet szilikagél részecskékkel töltött kromatográfiás oszlopra vezetjük, mely oszlopot bevonunk cellulóz-trisz(3,5-dimetil-fenil-karbamát)tal.
A kromatográfiás oszlopról lefolyó folyadék egy részét folyamatosan a detektorhoz vezetjük (FID). A láng ionizáló detektor által adott jel szerint a racém (para-metoxi-fenil)-epoxi-propionsav-metil-észtert, amelyet a kromatográfiás oszlopra viszünk, az oszlopban majdnem teljesen kétfelé választjuk két tiszta enantiomerré, melyek az oszlopból 24 perc múlva folynak ki 4 perces intervallumokban.
2. példa
A kromatográfiás oszlopra felvitt töltőanyagot, és az 1. példában leírt feltételeket változtatjuk. Racém elegyként azonban most is (para-metoxi-fenil)-epoxipropionsav-metil-észtert használunk.
Kísérlet száma Hőmérséklet ’C Nyomás bar Az oszlop töltőanyaga Az első csúcs retenciós ideje (perc) Az optikailag aktív izomer csúcsok közötti intervallum (perc)
1. 120 100 korona éter 9 0
2. 120 100 elágazó polisziloxán 18 0
3. 60 150 mikrokristályos cellulóz-triacetát 45 1
HU 212 448 Β
Kísérlet száma Hőmérséklet ‘C Nyomás bar Az oszlop töltőanyaga Az első csúcs retenciós ideje (perc) Az optikailag aktív izomer csúcsok közötti intervallum (perc)
4. 40 250 mikrokristályos cellulóz-triacetát 10 4
5. 40 200 cellulóz-trisz(3,5-di- metil-fenil)-karba- mát 40 6
6. 35 300 cellulóz-trisz(p-me- til-fenil)-karbamát 22 7
3. példa
Az 1. példa szerinti feltételeket változtatjuk aszerint, hogy milyen folyadékot viszünk a kromatográfiás oszlopra.
A kromatográfiás oszlop töltőanyagaként cellulóz-trisz(3,5-dimetil-fenil-karbamát)-ot használunk.
Kísérlet száma Nyomás bar Hőmérséklet ’C Az első eluáló enantiomer retenciós ideje (perc) Az enantiomer csúcsok közötti intervallum (perc)
7. 180 40 48 8
8. 200 40 40 6
9. 250 40 23 4
10. 300 40 22 3
11. 200 30 22 6
12. 250 30 22 4
13. 200 20 17 0
4. példa
Az 1. példa szerinti eljárást variáljuk a kromatográfiás oszlopra vitt racém elegy mennyisége szempontjából.
Kísérlet száma Betáplált racém elegy mennyisége az oszlop töltőanyaga szempontjából g/kg Az első eluáló enantiomer retenciós ideje (perc) Az enantiomer csúcsok közötti intervallum (perc) Mért rezolválás Rs
14. 0,003 23 4 1,44
15. 0,01 39 5 0,92
16. 0,02 21 3 0,94
17. 0,04 24 3 0,68
18. 0,08 21 3 0,56
19. 0,16 23 3 0,58
20. 0,32 22 2 0,38
21. 1 22 1,9 0,31
22. 5 21 1,5 0,22
23. 10 21 1,6 0,18
A 4. példában prezentált kísérleti eredmények kiértékelésénél mértékként a rezolválást használtuk. A mért 50 rezolválás Rs az eluált csúcsok tartózkodási idejei közötti különbség osztva az utolsó eluáló csúcs alsó szélességével.
Van bizonyos függőség a kapott rezolválási eredmények és a 4. példában leírt kísérletek során használt 55 betáplált racém elegyek mennyisége között. Ha a rezolválás igen alacsony, az optikailag tiszta izomerek eluált csúcsai majdnem átfedik egymást, és a betáplált racém elegy mennyiségéből kapott tiszta izomer mennyisége igen alacsony. A gazdaságos gyártási eljárás feltétele, 60 hogy a rezolválás legalább 0,1-0,2 tartományban legyen.

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás optikailag aktív epoxi-propionsav-származék előállítására racém elegyekből, azzal jellemezve, hogy
    a) a racém elegyet szén-dioxidban feloldjuk, és a kapott oldatot kromatográfiás oszlopon vezetjük keresztül, és
    b) a kívánt optikailag epoxi-propionsav-izomert a kifolyó folyadékból elválasztjuk.
    HU 212 448 Β
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szén-dioxidot tartalmazó elfolyó folyadékot folyamatosan a kromatográfiás oszlopra visszavezetjük.
  3. 3. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az epoxi-propionsav racém származékát feloldjuk a szén-dioxidot tartalmazó folyadékban, miközben folyamatosan vezetjük a folyadékot a kromatográfiás oszlopra olyan időközönként, hogy az oszlopra vitt racém elegy mennyisége legalább 0,003 g/az oszlop töltőanyagának kg-ja.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a főleg szén-dioxidot tartalmazó elfolyó folyadékot legalább 0 ‘C-on és legfeljebb 60 °C-ot nem meghaladó hőmérsékleten visszük a kromatográfiás oszlopra.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a főleg szén-dioxidot tartalmazó elfolyó folyadékot legalább 1,01107 és 4,04-107 Pa-t nem meghaladó nyomáson visszük a kromatográfiás oszlopra.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az elfolyó folyadék minden frakciójának nyomása legfeljebb 6,06· 106 Pa lehet úgy, hogy az epoxi-propionsav-származék, mely az egyes elfolyó folyadékokban feloldódik, kiválik.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy epoxi-propionsav racém származékként (para-metoxi-fenil)-epoxi-propionsav-észtert használunk.
  8. 8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kromatográfiás oszlopot mikrokristályos cellulóz-triacetátból előállított anyaggal töltjük meg.
  9. 9. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kromatográfiás oszlopot cellulóz-trisz(3,5-dimetil-fenil-karbamát)-ból készített anyaggal töltjük meg.
  10. 10. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kromatográfiás oszlopot cellulóz-trisz(p-metil-fenil-karbamát)-ból készített anyaggal töltjük meg.
  11. 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a főleg szén-dioxidot tartalmazó kifolyó folyadékot legalább 30 és legfeljebb 60 C-on visszük a kromatográfiás oszlopra.
  12. 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a főleg szén-dioxidot tartalmazó kifolyó folyadékot legalább 1,52 107 és legfeljebb 3,03-107 Pa nyomáson visszük a kromatográfiás oszlopra.
HU9301195A 1992-05-14 1993-04-23 Process for producing propionic acid derivatives HU212448B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI922189A FI93833C (fi) 1992-05-14 1992-05-14 Menetelmä propionihappojohdosten valmistamiseksi

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9301195D0 HU9301195D0 (en) 1993-08-30
HUT64316A HUT64316A (en) 1993-12-28
HU212448B true HU212448B (en) 1996-06-28

Family

ID=8535288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301195A HU212448B (en) 1992-05-14 1993-04-23 Process for producing propionic acid derivatives

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5296618A (hu)
EP (1) EP0569992B1 (hu)
JP (1) JPH0632787A (hu)
AT (1) ATE127796T1 (hu)
AU (1) AU4070893A (hu)
CA (1) CA2096316C (hu)
DE (1) DE69300471T2 (hu)
DK (1) DK0569992T3 (hu)
ES (1) ES2077454T3 (hu)
FI (1) FI93833C (hu)
GR (1) GR3017822T3 (hu)
HU (1) HU212448B (hu)
IL (1) IL105505A (hu)
WO (1) WO1993023394A1 (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3426702B2 (ja) * 1993-09-17 2003-07-14 ダイセル化学工業株式会社 脂肪族エポキシド類の立体異性体の分割方法
US5514818A (en) * 1993-09-17 1996-05-07 Daicel Chemical Industries, Ltd. Resolution of stereoisomers of aliphatic epoxides
FI102758B1 (fi) * 1995-03-03 1999-02-15 Santen Oy Menetelmä puhtaan syklosporiinimuodon valmistamiseksi
US6224775B1 (en) * 1997-09-08 2001-05-01 Villanova University Method of separating chemical mixtures
GB0214617D0 (en) * 2002-06-25 2002-08-07 Applied Photophysics Ltd Separation of chiral compounds
JPWO2005075974A1 (ja) * 2004-02-03 2007-10-11 ダイセル化学工業株式会社 超臨界流体クロマトグラフィーによって光学異性体を分離する方法
CA3056923A1 (en) 2017-03-23 2018-09-27 Graybug Vision, Inc. Drugs and compositions for the treatment of ocular disorders

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3655663A (en) * 1969-04-21 1972-04-11 Burton K Wasson 4-(3-secondary amino-2-hydroxy-proxy) 1 2 5-thiadiazoles
US4252728A (en) * 1978-04-17 1981-02-24 Firmenich Sa Norbornane and norbornene derivatives
JPS55120575A (en) * 1979-03-09 1980-09-17 Nippon Kayaku Co Ltd Cis-2,3-epoxy-4-lower alkoxyphenylbutanoic acid derivative and its production
AU542157B2 (en) * 1980-08-29 1985-02-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Epoxycycloalkylalkanecarboxylic acids, processes for their preparation, their use and medicaments containing them
US4437939A (en) * 1981-07-17 1984-03-20 The Halcon Sd Group, Inc. Process for separating ethylene oxide from aqueous solutions
US4552695A (en) * 1983-04-21 1985-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Process for production of diltiazem hydrochloride
JPS6013775A (ja) * 1983-07-05 1985-01-24 Sawai Seiyaku Kk 光学活性３−（ｐ−アルコキシフエニル）グリシツド酸アルカリ金属塩の製造法
JPS6013776A (ja) * 1983-07-05 1985-01-24 Sawai Seiyaku Kk 光学活性３−（ｐ−アルコキシフエニル）グリシツド酸誘導体の製造法
DE3330005A1 (de) * 1983-08-19 1985-02-28 Wolfgang Dr. Graz Lindner Weinsaeuremonoester von optisch aktiven alkanolaminen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPS61145159A (ja) * 1984-12-20 1986-07-02 Nippon Chemiphar Co Ltd 新規な光学活性プロピオン酸エステル誘導体およびその製造法
JPS61145160A (ja) * 1984-12-20 1986-07-02 Nippon Chemiphar Co Ltd 光学活性なプロピオン酸誘導体の製造法
US4925790A (en) * 1985-08-30 1990-05-15 The Regents Of The University Of California Method of producing products by enzyme-catalyzed reactions in supercritical fluids
JPH066539B2 (ja) * 1986-03-14 1994-01-26 三共株式会社 α−ハイドロキシカルボン酸誘導体の製法
EP0305496A4 (en) * 1987-03-17 1989-07-11 Insite Vision Inc TIMOLOL DERIVATIVES.
WO1989010350A1 (en) * 1988-04-21 1989-11-02 Ici Australia Operations Proprietary Limited Preparation of an epoxide
US4885375A (en) * 1988-05-18 1989-12-05 Marion Laboratories, Inc. Resolution of 3-(4-methoxyphenyl)glycidic acid with in situ conversion to alkyl esters
NL8801311A (nl) * 1988-05-20 1989-12-18 Stamicarbon Fenylglycidaatstereoisomeren, omzettingsprodukten daarvan met 2-nitrothiofenol en de bereiding van diltiazem.
IL91453A0 (en) * 1988-09-02 1990-04-29 Tanabe Seiyaku Co Preparation of optically active 3-phenyl-glycidic acid esters
JP2655893B2 (ja) * 1988-10-20 1997-09-24 ユニチカ株式会社 光学活性なβ−ハロ乳酸又はグリシジル酸の合成法
US6521445B1 (en) * 1988-10-26 2003-02-18 Sepracor, Inc. Process for preparing optically active glycidate esters
DE3906953A1 (de) * 1989-03-04 1990-09-20 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur herstellung optisch reiner oxirancarbonsaeuren
FI90995C (fi) * 1991-05-16 1994-04-25 Valtion Teknillinen Menetelmä kiraalisten yhdisteiden valmistamiseksi puhtaina optisina isomeereina

Also Published As

Publication number Publication date
DE69300471T2 (de) 1996-03-14
FI922189A (fi) 1993-11-15
HUT64316A (en) 1993-12-28
FI93833C (fi) 1995-06-12
IL105505A (en) 1997-03-18
FI922189A0 (fi) 1992-05-14
EP0569992A2 (en) 1993-11-18
GR3017822T3 (en) 1996-01-31
HU9301195D0 (en) 1993-08-30
DK0569992T3 (da) 1995-11-13
FI93833B (fi) 1995-02-28
CA2096316A1 (en) 1993-11-15
IL105505A0 (en) 1993-08-18
JPH0632787A (ja) 1994-02-08
CA2096316C (en) 1998-07-28
ATE127796T1 (de) 1995-09-15
US5296618A (en) 1994-03-22
EP0569992B1 (en) 1995-09-13
ES2077454T3 (es) 1995-11-16
DE69300471D1 (de) 1995-10-19
AU4070893A (en) 1993-12-13
WO1993023394A1 (en) 1993-11-25
EP0569992A3 (hu) 1994-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4983765A (en) Process to separate mixtures of enantiomeric arylpropionic acids
US5621117A (en) Method for the racemization of enantiomers of α-lipoic acid
US5442117A (en) Enantiomeric resolution
CA2150355C (en) Process of resolving phenylpropionic acids using alpha-methylbenzylamine
BR9916754A (pt) Processo para a produção de ésteres
HU212448B (en) Process for producing propionic acid derivatives
US5312950A (en) Method for purification of alcohols
KR101797799B1 (ko) 네비볼롤의 제조방법
PT768309E (pt) Processo para a preparacao de compostos de imidazolilo enantiomericamente puros
CN110527700B (zh) 一种维生素d3的提纯方法
US6559338B1 (en) Method for racemate splitting of 2-hydroxypropionic acids
JP3060187B2 (ja) （２ｒ，３ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸エステルの製造方法
CA2294147C (en) Process for the production of methyl methacrylate
US4418225A (en) Resolution of d,1-menthol
BR9808064A (pt) Processo para a produção de éster carboxilato de vinila
US5260482A (en) Enantiomeric resolution
Petschen et al. Highly enantioselective synthesis of long chain alkyl trifluoromethyl carbinols and β-thiotrifluoromethyl carbinols through lipases
JPH01304897A (ja) ２‐（６‐メトキシ‐２‐ナフチル）プロピオン酸の光学異性体ｓ（＋）の連続バイオテクノロジー的製法
EP0093511B1 (en) Method for producing and optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid
JPS6048981A (ja) 高純度トコフェロ−ルの製造方法
Duralski et al. Synthesis of optically active polyunsaturated diacylglycerols
JPS62138197A (ja) ２−アミノブタノ−ルの光学異性体の酵素による分離方法
US5243070A (en) Process for resolution of racemates of 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid
US4379941A (en) Resolution of racemic amino acids
US4524223A (en) Resolution of alcohols using amino acids

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee