DE3918122A1 - Verfahren zur herstellung von 3-(amino)-crotonsaeuremethylester - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 3-(amino)-crotonsaeuremethylesterInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von 3-(Amino)-crotonsäuremethylester, welches auch groß
technisch durchführbar ist.
Diese Verbindung ist eine wichtige Ausgangssubstanz
für die Herstellung von gegen Herz- und Kreislaufkrank
heiten, insbesondere cardiovaskuläre Krankheiten, ver
wendbaren 1,4-Di-(hydro)-pyridin-3,5-di-(carbonsäureester)
enthaltenden Arzneimitteln.
Es ist bekannt, daß in den aus dem Schrifttum bekann
ten, die Herstellung von 3-(Amino)-crotonsäuremethylester
betreffenden Herstellungsverfahren von Acetessigsäure
methylester ausgegangen wird (M. Conrad und W. Epstein,
Ber. 20 [1887], 3 054), und sie durch Umsetzen dieser Ver
bindung mit wasserfreiem Ammoniakgas in ätherischer Lö
sung in Gegenwart von Ammoniumnitrat als Katalysator
durchgeführt wird. Nach dem Gaseinleiten wird das Reak
tionsgemisch 2 Tage in einem verschlossenen Gefäß stehen
gelassen, wonach der Äther verdampft wird. So wird eine
rohe Masse mit einer Ausbeute von 71% erhalten. Das Pro
dukt wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei die Aus
beute nicht angegeben ist; es ist nur so viel mitgeteilt,
daß der Schmelzpunkt des nach der Sublimation erhaltenen
3-(Amino)-crotonsäuremethylesters 85°C ist. Nach dem Ver
fahren von J. Kashun (Ber. 38 [1905], 1 129 werden Acet
essigsäuremethylester und [Methyl]-[3-(chlor)-äthyl]-ke
ton mit wäßrigem Ammoniak umgesetzt, wobei statt des er
warteten, entsprechend substituierten Pyrrolodinderiva
tes 3-(Amino)-crotonsäuremethylester erhalten wird. Die
Ausbeute ist nicht angegeben. Das reine Produkt mit einem
Schmelzpunkt von 82 bis 84°C wurde durch 3-maliges Um
kristallisieren aus Petroläther erhalten.
Nach dem Verfahren von H. Meyer (Arzn. Vorsch. 31/I
[1981], 409) wird trockenes Ammoniakgas in eine Lösung
von Acetessigsäuremethylester in Toluol in Gegenwart von
p-Toluolsulfonsäure als Katalysator eingeleitet, wobei
das Reaktionsgemisch solange auf dem Siedepunkt des To
luols (110°C) gehalten wird, bis Wasser bei der Reaktion
entsteht. Das Gemisch wird warm filtriert, die Lösung
wird unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wird un
ter Vakuum fraktioniert. Eine Ausbeute ist nicht angege
ben.
Im Schrifttum ist nur eine einzige Stelle zu finden
(C. H. Meyer, Monatshefte für Chemie 28 [1907], 4), ge
mäß welcher Acetessigsäuremethylester mit einer 15 Gew.-%
igen wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung bei Raumtemperatur
umgesetzt wird, wobei als Hauptprodukt Acetessigsäureamid
erhalten wird und 3-(Amino)-crotonsäuremethylester nur in
einer Ausbeute von 7% anfällt.
Im Fachschrifttum (Houben-Weyl: Methoden der organi
schen Chemie 11/1, Seite 173) ist die Umsetzung von Ver
bindungen vom Enamin-Typ mit Ketocarbonsäureestern, zum
Beispiel Acetessigsäuremethylester, und Aminen, wie Am
moniak, als eine 2stufige Reaktion beschrieben. Im er
sten Schritt erfolgt eine Addition und im zweiten Schritt
geht eine Wasserentfernung vonstatten. Die Notwendigkeit
der Entfernung des Wassers ist betont.
Der größte Nachteil der bekannten Verfahren besteht
darin, daß der 3-(Amino)-crotonsäuremethylester mit Acet
essigsäureamid verunreinigt ist, dessen Entfernen nur mit
Hilfe von getrennten Reinigungsschritten, zum Beispiel
durch fraktionierte Destillation oder mehrfaches Umkri
stallisieren, möglich ist. Die Verwendung eines Lösungs
mittels, besonders von sehr feuer- und explosionsgefähr
lichem Äther, ist auch nachteilig, wobei das Entfernen
des Wassers sowie das Eindampfen des Lösungsmittels noch
weitere Nachteile darstellen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Be
hebung der Nachteile der bekannten Verfahren ein Verfah
ren zur Herstellung von 3-(Amino)-crotonsäuremethylester
durch Umsetzen von Acetessigsäuremethylester und Ammo
niak, durch welches der 3-(Amino)-crotonsäuremethylester
einfacher sowie in guter Ausbeute und nebenproduktfrei
erhalten werden kann, zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfin
dung erreicht.
Es wurde nämlich überraschenderweise festgestellt,
daß 3-(Amino)-crotonsäuremethylester in guter Ausbeute
und nebenproduktfrei erhalten werden kann, wenn Acetes
sigsäuremethylester in wäßrigem Medium mit Ammoniak bei
leicht erhöhter Temperatur umgesetzt wird.
Die Reinheit des Produktes, besonders das Freisein
von Acetessigsäureamid, ist von großer Bedeutung, weil
die Nebenprodukte des 3-(Amino)-crotonsäuremethylesters
bei der Synthese der bekannten 1,4-Di-(hydro)-pyridin-
3,5-di-(carbonsäureester) während der Umsetzung mit den
letzteren Spurenverunreinigungen ergeben, die aus dem
erhaltenen Endprodukt in vielen Fällen nicht entfernt
werden können.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur
Herstellung von 3-(Amino)-crotonsäuremethylester durch
Umsetzen von Acetessigsäuremethylester und Ammoniak in
Gegenwart von Wasser, welches dadurch gekennzeichnet ist,
daß die Umsetzung bei Temperaturen von 35 bis 70°C durch
geführt wird.
Vorzugsweise werden 1,4 bis 4,0 Mol, insbesondere
1,4 bis 1,75 Mol, Ammoniak je Mol Acetessigsäuremethyl
ester eingesetzt.
Es ist auch bevorzugt, 0,05 bis 6,0 Mol Wasser je Mol
Acetessigsäuremethylester einzusetzen.
Als eine Möglichkeit kann das erfindungsgemäße Verfah
ren in der Weise durchgeführt werden, daß das Wasser
durch eine wäßrige Ammoniumhydroxydlösung in das Reak
tionsgemisch hineingebracht wird. Nach einer vorteilhaften
Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird da
her dem Acetessigsäuremethylester Ammoniumhydroxyd zuge
setzt und die Umsetzung derselben bei Temperaturen von
35 bis 50°C, insbesondere 40 bis 45°C, durchgeführt.
Zweckmäßig wird als wäßrige Ammoniumhydroxydlösung eine
solche mit einer Konzentration von 20 bis 30 Gew.-%, ver
wendet.
Als andere Möglichkeit kann dem Acetessigsäuremethyl
ester Wasser zugesetzt und das erhaltene Gemisch mit Am
moniak versetzt werden. Nach einer anderen vorteilhaften
Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird da
her ein Gemisch von Acetessigsäuremethylester und Wasser
bei Temperaturen von 55 bis 65°C mit Ammoniakgas gesät
tigt.
Zweckmäßig wird das erfindungsgemäße Verfahren in der
Weise durchgeführt, daß der Acetessigsäuremethylester in
Gegenwart von 0,05 bis 3,0 Moläquivalenten Wasser mit
1,5 bis 4,0 Moläquivalenten, insbesondere 1,6 bis 1,75
Moläquivalenten, Ammoniak so umgesetzt wird, daß Ammoniak
einem Gemisch von Acetessigsäuremethylester und Wasser
unter Rühren zugesetzt oder Ammoniumhydroxyd zu Acetes
sigsäuremethylester zugegeben wird.
Die Reaktionswärme und dadurch die Temperatur des Re
aktionsgemisches werden bei konstanter Rührgeschwindig
keit durch die Zugabegeschwindigkeit bestimmt. Das Ammo
niumhydroxyd wird zweckmäßig mit einer Geschwindigkeit
von 2,5 bis 4,5 ml/Minute, insbesondere 3,0 bis 3,35
ml/Minute, zugesetzt, wobei die Temperatur des Gemisches
auf 35 bis 50°C, vorzugsweise 40 bis 45°C, gehalten wird.
das erhaltene Produkt scheidet sich aus dem Reaktionsge
misch in kristalliner Form aus. Die Ausscheidung kann
durch Kühlen, gegebenenfalls mit einem Gemisch von Eis
und Kochsalz, gefördert werden. Der erhaltene 3-(Amino)-
crotonsäuremethylester kann abfiltriert, mit Wasser ge
waschen und getrocknet werden.
Wenn das Ammoniak in Gasform verwendet wird, kann auch
in der Weise vorgegangen werden, daß das Gemisch von Acet
essigsäuremethylester und Wasser mit dem Ammoniakgas ge
sättigt und danach das Produkt aus dem noch warmen Reak
tionsgemisch durch Zugabe von weiterem Wasser gefällt
wird.
Die wichtigsten Vorteile des erfindungsgemäßen Ver
fahrens sind wie folgt:
- a) Es ergibt eine gute Ausbeute.
- b) Es kann auch in großtechnischem Maßstab verwendet werden.
- c) Der 3-(Amino)-crotonsäuremethylester wird durch das Nebenprodukt Acetessigsäureamid nicht verun reinigt.
- d) Die Reaktionsvorrichtung wird optimal ausgenützt, weil die Reaktion schnell abläuft.
- e) Bei der Umsetzung muß kein Lösungsmittel verwen det werden.
- f) Es kann eine beträchtliche Einsparung an Vorrich tung, Energie und Arbeit erreicht werden, weil bei der Synthese weder ein Einampfen noch eine frak tionierte Destillation notwendig sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der fol
genden Beispiele näher erläutert.
Es wurden zu 58,0 g (0,5 Mol) Acetessigsäuremethyl
ester 65 ml (59,7 g, Ammoniakgehalt: 0,73 Mol) 191 mg/ml
Ammoniak enthaltendes Ammoniumhydroxyd zugegeben. Die Tem
peratur des Gemisches erreichte während der Zugabe 40 bis
45°C. Das Gemisch wurde 1 Stunde auf dieser Temperatur
gehalten (falls die Temperatur des Gemisches sank, wurde
ein Wärmebad angewandt).
Danach wurde das Gemisch auf 0°C gekühlt und 1 Stunde
bei dieser Temperatur gerührt. Die ausgeschiedene kristal
line Substanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und
getrocknet. Auf diese Weise wurden 44,3 g (76,8% der Theo
rie) 3-(Amino)-crotonsäutemethylester mit einem Schmelz
punkt von 85 bis 86°C erhalten.
Auf Grund einer gaschromatographischen Untersuchung
enthielt das Produkt 99,8 Gew.-% 3-(Amino)-crotonsäure
methylester.
Es wurde Ammoniakgas in 46,3 g (0,4 Mol) Acetessig
säuremethylester, der 0,36 g Wasser enthielt, bei 55 bis
65°C mit solcher Geschwindigkeit eingeleitet, daß das
Gas vom System kontinuierlich absorbiert wurde. Das Ende
der Reaktion war dadurch angezeigt, daß die Menge des
austretenden Gases mit der Menge des eingeleiteten Gases
identisch war. Die Sättigung dauerte etwa 2 Stunden. Da
nach wurde das Gemisch unter Rühren gekühlt, wonach 80 ml
Wasser zugegeben wurden, währenddessen das Produkt in
kristalliner Form ausgeschieden wurde. Das Gemisch wurde
1/2 Stunde bei einer Temperatur von 0 bis 5°C gerührt, da
nac filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So
wurden 42,4 g (92,2% der Theorie) 3-(Amino)-crotonsäure
methylester mit einem Schmelzpunkt von 84 bis 86°C erhal
ten.
Auf Grund der gaschromatographischen Analyse bestand
das Produkt aus 100 Gew.-% 3-(Amino)-crotonsäuremethyl
ester.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von 3-(Amino)-croton
säuremethylester durch Umsetzen von Acetessigsäu
remethylester und Ammoniak in Gegenwart von Was
ser, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung
bei Temperaturen von 35 bis 70°C durchführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich
net, daß man 1,4 bis 4,0 Mol Ammoniak je Mol Acet
essigsäuremethylester einsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn
zeichnet, daß man 0,05 bis 6,0 Mol Wasser je Mol
Acetessigsäuremethylester einsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekenn
zeichnet, daß man dem Acetessigsäuremethylester
Ammoniumhydroxyd zusetzt und die Umsetzung dersel
ben bei Temperaturen von 35 bis 50°C durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung des Acetessigsäuremethyl
esters mit dem Ammoniumhydroxyd bei Temperaturen
von 40 bis 45°C durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekenn
zeichnet, daß man ein Gemisch von Acetessigsäure
methylester und Wasser bei Temperaturen von 55 bis
65°C mit Ammoniakgas sättigt.
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