FR2632303A1 - Procede de preparation du 3-aminocrotonate de methyle - Google Patents
Procede de preparation du 3-aminocrotonate de methyle Download PDFInfo
- Publication number
- FR2632303A1 FR2632303A1 FR8907293A FR8907293A FR2632303A1 FR 2632303 A1 FR2632303 A1 FR 2632303A1 FR 8907293 A FR8907293 A FR 8907293A FR 8907293 A FR8907293 A FR 8907293A FR 2632303 A1 FR2632303 A1 FR 2632303A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- methyl
- aminocrotonate
- reaction
- water
- ammonia
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
- C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
- C07C227/08—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid by reaction of ammonia or amines with acids containing functional groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
La présente invention est relative à un procédé de préparation du 3-aminocrotonate de méthyle et se caractérise en ce qu'il comprend la réaction de l'acétoacétate de méthyle avec de l'ammoniac en présence d'eau et à une température comprise entre 35 et 70 degre(s)C. Ce produit constitue une matière première importante pour la synthèse des médicaments.
Description
I La présente invention est relative à un nouveau procédé pour la
préparation du 3-amrinocrotonate de méthyle, qui peut également être utilisé à I'échelle industrielle. Ce- produit est une importante matière première pour la synthèse de médicaments du type ester 1,4dihydropyridine-3,5-dicarboxylique qui sont utiles
dans le traitement des maladies cardiovasculaires.
La littérature indique que M. Conrad et W.-Epstein [Ber.
, 3054 (1887)1 ont préparé le 3-aminocrotonate de méthyle par la réaction de l'acétoacétate de méthyle avec l'ammoniac gazeux dans une solution éthérée, en présence de nitrate d'ammonium comme catalyseur. Apres introduction du gaz, le mélange réactionnel est laissé reposer dans un récipient fermé pendant 2 jours, puis l'éther est évaporé pour donner une masse brute avec un rendement de 71%. Le rendement du produit purifiè par recristallisation à partir de
1'éthanol n'est pas donné; il est seulement indiqué que le 3-
aminocrotonate de méthyle obtenu après sublimation fond à 85'C.
Selon J. Kashun [Ber. 38., 1129 [1ig5)], on fait réagir l'acétoacétate de méthyle et la méthyl f-chloroéthyi cétone avec de I'ammoniaque aqueuse et on obtient le 3-aminocrotonate de méthyle
à la place du dérivé de pyrrolidone substitué correspondant attendu.
Aucun rendement n'est indiqué pour ce procédé. Le produit pur - (avec un point de fusion de 82 à 84'Ci est obten après trois étapes
de recristallisation à partir de l'éther de pétrole.
Selon une autre méthode, [H. tMeyer Ar.zn. Forsch. 31/I, 409 11981)], de l'ammoniac gazeux anhydre est introduit dans une solution toluénique d'acétoacétate de méthyle en présence d'acide p-toluène sulfonique comme catalyseur, tandis que le melange réactionnel est chauffé à reflux (au point d'ébullition du toluene, c'est-à-dire 1 IOC) jusqu'à l'arrt de la formation d'eau provenant de la réaction. Après filtration du mélange chaud. la solution est évaporée sous pression réduite et le résidu est soumis à une distillation fractionnée sous pression réduite. Aucun rendement
n'est fourni. Une description unique a seulement été trouvée dans la
littérature [C. H. Meyer: f'lonatshefte fir Chemie 28, 4 (l1907] selon laquelle de l'acétoacétate de méthyle est traité avec une solution
d'hydroxyde d'ammonium à 1 5. à la température ambiante, mais le 3-
aminocrotonate de méthyle n'est obtenu qu'avec un rendement de 7% par cette méthode tandis que le produit principal de la réaction est l'acétoacétamide. Selon la littérature tHouben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie 11/1, page 173J la réaction des esters cétocarboxyliques (comme l'acétoacétate de méthyle) avec des amines comme l'ammoniac) pour donner des composés de type ènamine se déroule en deux étapes. La première étape est une addition, tandis que l'eau est éliminée dans la seconde étape. il est
noté que l'élimination de l'eau est nécessaire.
L'inconvénient le plus grand des procédés décrits plus haut réside en ce que le 3-aminocrotonate de méthyle obtenu est contaminé par l'acétoacétamide qui doit être éliminé par des opérations de purification séparées tpar exemple par distillation fractionnée ou par plusieurs recristallisationsl. Un autre inconvénient consiste en ce qu'un solvant doit être utilisé., puis séché et évaporé; en particulier, I'utilisation de l'éther implique un
danger accrû d'inflammation et d'explosion.
Contrairement à ce qu'indiquent les données de la
littérature, orn a trouvé de façon surprenante que du 3-
aminocrotonate de methyle ne contenant cas de produit secondaire peut être préparé avec un bon rendement par la réaction de I'acétoacétate de méthyle avec de l'ammoniaque en milieu aqueux à
une température de 40 à 70"'.
La pureté du produit, en particulier ie fait qu'il soit dépourvu d'acétoacetamide., est une condition très importante parce
que dans la synthèse des esters 1,4-dihydropyridine-3,5-
dicarboxyliques connus, les produits secondaires présents dans le
3-aminocrotonate de méthyle réagissent avec des esters fi-
dicarboxyliques pour donner des traces de contaminations qui dans de nombreux cas, ne peuvent pas être éliminées du produit final obtenu. Le but de la présente invention est d'éliminer les
inconvénients ci-dessus des procédés connus.
La présente invention concerne donc un procédé pour préparer le 3aminocrotonate de méthyle par la réaction de l'acétoacétate de méthyle avec de l'ammoniaque, qui comprend la réalisation de la réaction en présence d'eau à une température
comprise entre 35 et 70'C.
Confornmément au procédé de la présente invention, de l'acétoacétate de méthyle est traité avec 1,5 à 4,0 équivalents molaires, de préférence de 1,6 à 1,75 équivalents molaires d'ammoniaque en présence de 0,05 à 3,0 équivalents molaires d'eau, de telle sorte que l'ammoniaque est ajoutée peu-à-peu au mélange d'acétoacétate de méthyle et d'e-au sous agit.ation ou, si cela est désiré, de l'hydro>xyde d'ammornium est ajouté peu-à-peu à
l'acétoacétate de méthyle.
Lorsqu'on travaille avec un taux défini d'addition par portions et à une vitesse d'agitation constante, la chaleur de
réaction et donc la température de réaction sont définies.
L'hydroxyde d'ammonium est ajouté peu-à-peu à raison de 2,5 à 4,6 ml/minute et de préférence à raison de 3,0 à 3,35 ml/minute, tandis que la température de réaction est maintenue à 35-50'C, convenablement à 4045aC. Le produit précipite à partir du mélange réactionnel sous une forme cristalline, la précipitation est accélérée ou favorisée, respectivement, par refroidissement, éventuellement
par refroissement avec un mélange de sel et de glace. Le 3-
aminocrotonate de méthyle obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché.
Dans une variante, lorsque de l'ammoniac gazeux est introduit, le mélange d'acétoacétate de méthyle et d'eau est saturé de gaz, puis le produit est précipité à partir du mélange réactionnel
chaud par addition d'une quantité supplémentaire d'eau.
"0 Les avantages du procédé de l'invention peuvent être résumés de la façon suivante: - le rendement est bon; - le 3-aminocrotonate de méthyle obtenu n'est pas contaminé par de l'acétoacétamide sous-produit; - le rendement de l'utilisation de l'équipement de fabrication est optimum puisque la réaction se déroule rapidement - aucun solvant ne doit -tre utilisé dans la réaction; - une économie d'équipement, d'énergie et de travail apparaît parce qu'une évaporation et une distillation fractionnée ne sont pas requises dans la synthèse. Etant donné ce qui précède, le procédé selon l'invention est utile pour la préparation simple du 3aminocrotonate de méthyle également à une échelle industrielle., Le procédé de l'invention est illustré en détail par les
exemples non-limitatifs suivants.
Exemple 1
ml (59,8 g,0,73 moles] J'une solution d'hydroxyde d'ammonium (contenant 191 mg/ml de NH3) sont ajoutés peu-à-peu à 68,0 (0,6 mole) d'acétoacétate de méthyle a 225C pendant 20 minutes sous agitation. Au cours de l'addition,!a température du mélange atteint 40-45*C. Le mélange est maintenu à ',a même température pendant 1 heure (lorsque la température diminue, un bain d'eau chaude est éventuellement utilisé), Ensuite, le mélange est Refroidi -à OC, agité à la même température pendant 1 heure et après filtration, le précipité
cristallin est lavé à l'eau et séché pour dornner 44,3 g (76:8%) de 3-
aminocrotonate de méthyle, p.f. 88-86"C.
L'analyse par chromatographie gaz-liquide indique que
le produit contient 99,8% de 3-aminocrotonate de méthyle.
Exemple 2
De l'ammoniac gazeux est introduit dans 46,3 g (O,4 mole) d'acétoacétate de méthy.le contenant 0,36 g d'eau à 55-65'C a une vitesse telle que le mélange réactionnel est capable d'absorber le gaz. La fin de la réaction est indiquée par le fait que la quantité de gaz qui sort est égale à celle du gaz introduit. La saturation dure environ 2 heures. Après refroidissement sous agitation, le mélange est additionné peu-à-peu de 80 ml d'eau, tandis que le produit précipite sous forme cristalline. Le mélange est agité à une température de O à 5,C pendant 30 minutes, filtré, lavé et séché pour obtenir 42,4 g [92,2%} de 3-aminocrotonate de méthyle, p.f. de
84-86'C.
L'analyse par chromatographie gaz-liquide indique que le produit contient 100% de 3-aminocrotonate de méthyle.
Claims (5)
1. Procédé pour la préparation du 3-aminocrotonate de méthyle par la réaction de l'acétoacétate de méthyle avec de l'ammoniaque, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction a une température comprise entre 35 et 70-C en présence d'eau.
2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend l'utilisation de 1,5 à 4,0 moles d'ammoniaque calculées
pour une mole d'acetoacétate de méthyle.
3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réalisation de la réaction en présence de 0,05 à 3,0
moles d'eau calculées pour 1 mole d'acétoacétatedeméthyle.
4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend l'addition d'hydroxyde dam.oniurr à l'acétoacétate de méthyle et la réalisation de la réaction à une température de 35 a
50'C, de préférence de 40 à 4'"C.
5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la saturation d'un mélange d'acétoacétate de méthyle
et d'eau avec de l'ammoniac gazeux a une température de 55 à 65C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU882877A HU202474B (en) | 1988-06-03 | 1988-06-03 | Process for producing methyl 3-aminocrotonate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2632303A1 true FR2632303A1 (fr) | 1989-12-08 |
| FR2632303B1 FR2632303B1 (fr) | 1992-06-05 |
Family
ID=10961478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR898907293A Expired - Lifetime FR2632303B1 (fr) | 1988-06-03 | 1989-06-02 | Procede de preparation du 3-aminocrotonate de methyle |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0285237A (fr) |
| DE (1) | DE3918122A1 (fr) |
| FR (1) | FR2632303B1 (fr) |
| GB (1) | GB2219294B (fr) |
| HU (1) | HU202474B (fr) |
| IT (1) | IT1230856B (fr) |
| NL (1) | NL8901409A (fr) |
| RU (1) | RU1836334C (fr) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2336262B (en) * | 1996-04-16 | 2001-04-25 | William M Sunlin | Material penetrating imaging radar |
| WO2012147103A2 (fr) * | 2011-04-25 | 2012-11-01 | Council Of Scientific & Industrial Research | PROCÉDÉ POUR LA SYNTHÈSE EN FLUX CONTINU DE β-ΑΜΙΝΟ CROTONATE |
| CN106748974A (zh) * | 2017-01-06 | 2017-05-31 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 一种丁酸氯维地平双甲酯的合成方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4046803A (en) * | 1976-10-27 | 1977-09-06 | Armstrong Cork Company | Method of preparing β-amino derivatives of α,β-unsaturated esters |
-
1988
- 1988-06-03 HU HU882877A patent/HU202474B/hu not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-06-02 RU SU894614192A patent/RU1836334C/ru active
- 1989-06-02 JP JP1139419A patent/JPH0285237A/ja active Pending
- 1989-06-02 IT IT8920747A patent/IT1230856B/it active
- 1989-06-02 NL NL8901409A patent/NL8901409A/nl not_active Application Discontinuation
- 1989-06-02 DE DE3918122A patent/DE3918122A1/de not_active Withdrawn
- 1989-06-02 FR FR898907293A patent/FR2632303B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-02 GB GB8912679A patent/GB2219294B/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4046803A (en) * | 1976-10-27 | 1977-09-06 | Armstrong Cork Company | Method of preparing β-amino derivatives of α,β-unsaturated esters |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| ARZNEIMITTEL-FORSCHUNG vol. 31, no. 3, 1981, pages 407-409, Aulendorf, DE; H. MEYER et al.: "Synthese und vergleichende pharmakologische Untersuchungen von 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbons{ureestern mit nicht-identischen Esterfunktionen" * |
| BERICHTE DER DEUTSCHEN CHEMISCHEN GESELLSCHAFT vol. 20, no. 16, 1887, pages 3052-3058, Berlin, DE; M. CONRAD et al.: "Ueber die Einwirkung des Ammoniaks auf Acetessigester und dessen Derivate" * |
| BERICHTE DER DEUTSCHEN CHEMISCHEN GESELLSCHAFT vol. 38, 1905, pages 1125-1130, Berlin , DE; G. KORSCHUN: "Die Synthese des 2,3,5-Trimethyl-pyrrols" * |
| BERICHTE DER DEUTSCHEN CHEMISCHEN GESELLSCHAFT vol. 55, 1922, pages 2064-2075, Berlin, DE; O. MUMM et al.: "Ueber die Halbester der alpha,alpha'-Dimethyl-cinchomerons{ure" * |
| CHEMICAL ABSTRACTS vol. 93, no. 25, 22 décembre 1980, page 799, abrégé no. 238854b, Columbus, Ohio, US; & RO - A - 66967 (INTREPRINDEREA DE PRODUSE COSMETICE "FARMEC") 30.04.1979 * |
| MONATSHEFTE FUER CHEMIE vol. 28, 1907, pages 1-5, Berlin, DE; H. MEYER: "Ueber eine neue Darstellungsmethode f}r Amide substituierter Malon- und Acetessigs{uren" * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8912679D0 (en) | 1989-07-19 |
| DE3918122A1 (de) | 1989-12-14 |
| IT1230856B (it) | 1991-11-08 |
| GB2219294B (en) | 1992-02-19 |
| GB2219294A (en) | 1989-12-06 |
| FR2632303B1 (fr) | 1992-06-05 |
| NL8901409A (nl) | 1990-01-02 |
| JPH0285237A (ja) | 1990-03-26 |
| RU1836334C (ru) | 1993-08-23 |
| IT8920747A0 (it) | 1989-06-02 |
| HUT50098A (en) | 1989-12-28 |
| HU202474B (en) | 1991-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH639070A5 (fr) | 4-(di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenzo(cd)indole et composition pharmaceutique en contenant. | |
| JPH0529216B2 (fr) | ||
| JPS6168469A (ja) | ６‐クロロ‐ｎ‐メチル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１ｈ‐３‐ベンズアゼピンの製造方法 | |
| FR2731219A1 (fr) | Procede de synthese d'acides acryliques alpha-substitues et leur application | |
| FR2632303A1 (fr) | Procede de preparation du 3-aminocrotonate de methyle | |
| US4870091A (en) | 1,4-dihydropyridine compounds | |
| CH479552A (fr) | Procédé pour la préparation de cétimines | |
| FR2571366A1 (fr) | Procede de preparation de la l-carnitine et de ses sels | |
| JPH02149550A (ja) | Ｎ―（２―カルボキシ―３’，４’―ジメトキシ―シンナモイル）―アンスラニル酸及びその製造方法 | |
| FR2628421A1 (fr) | Procede de preparation des derives de 1,4-dihydropyridine et nouveaux intermediaires utiles pour cette preparation | |
| US3215706A (en) | Substituted benzyloxyamines | |
| CH594650A5 (en) | Antiinflammatory (1,2)-benzothiazine derivs. prepn. | |
| FR2577222A1 (fr) | Procede pour la preparation de l'acide 1-(3-mercapto-25-methylpropionyl)-pyrrolidine-(25)-carboxylique | |
| EP0950052B1 (fr) | Procede pour la preparation d'un derive de tetrahydropyridine | |
| FR2555582A1 (fr) | Procede de preparation de 4-(2-phenoxyethyl)-1,2,4-triazolone | |
| BE844209A (fr) | Nouveau procede de preparation d'ortho-amino-butyrophenones et de leurs sels | |
| BE583205A (fr) | ||
| SU1657503A1 (ru) | Способ получени @ , @ -дихлортетрагидрофурилового эфира этиленгликол | |
| FR2473512A1 (fr) | Nouveaux 2-aminomethyl-6-halogeno-phenols, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| CH396030A (fr) | Procédé de préparation de la N-isopropyl-N-benzyl-hydrazine et ses sels | |
| CH247711A (fr) | Procédé de préparation de l'acétylaminobenzène-sulfonylguanidine. | |
| FR2642067A1 (fr) | Procede de preparation de la 1h-pyrazinone-2 | |
| CH315886A (fr) | Procédé de préparation d'une N-dichloracétamide hétérocyclique | |
| JPH06172309A (ja) | ジヒドロキシピペリジンジカルボキシレートの脱水法 | |
| EP0000678A1 (fr) | Nouvel intermédiaire de synthèse: l'anthranilate de glycéryle et son procédé de préparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |