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DieErfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2, 4-Diamino-5-benzylpyrimidinen, die eine Aktivität gegen Malaria und/oder antibakterielle Wirksamkeit aufweisen.
Bisher wurde allgemein angenommen, dass 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine nur relevante Antimalariawirkungen aufweisen, wenn elektronenanziehende Gruppen in den p- und/oder m-Stellungen vorhanden sind und/oder wenn die 6-Stellung im Pyrimidinring durch eine niedere Alkylgruppe substituiert ist (Roth et al., Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, S. 1103 [1962]).
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Trimethoprim, 2, 4-Diamino-5- (3, 4, 5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin (USA-PatentschriftNr. 2, 909, 522) ist besonders bedeutend.
Es wurde nun überraschenderweise eine neue Klasse von Verbindungen gefunden, die mindestens zwei Alkylgruppen im Benzolring enthalten und die überragende Antimalaria-und/oder antibakterielle Eigenschaften aufweisen.
Demgemäss bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin RI und R3 gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen.
Die Alkylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Äthyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, sek. Butyl-,
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die 3,5-Diäthylderivate besonders bevorzugt.
Die Gruppe R2 weist vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome auf, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Besonders bevorzugt ist es, dass R2 eine Methoxy-, Äthoxy-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe ist.
Anderseits kann Rl eine Methylgruppe sein.
Die besonders bevorzugten, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mit bemerkenswert vorteilhaften Antimalaria- und antibakteriellen Eigenschaften sind 2, 4-Diamino-5- (3, 4, 5-triäthylbenzyl)-und2, 4-Di- amino-5- (3, 5-diäthyl-4-methoxybenzyl)-pyrimidin.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) besteht in der Aminierung einer Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin R 1, R2 und RS die obige Bedeutung haben und Ql und Q2 entweder beide Halogenatome, beispielsweise Chlor, oder eine der Gruppen Ql und Q2 ein Halogenatom und die andere eine Aminogruppe bedeuten. Verbindungen der Formel (III), worin Ql ein Halogenatom und Q2 eine Aminogruppe sind, können beispielsweise durch Umsetzung des geeigneten formylierten Hydrozimtsäureesters mit Guanidin und nachfolgende Halogenierung der 41-Hydroxylgruppe unter Anwendung der in der brit. Patentschrift Nr. 875, 562 beschriebenen Verfahrensbedingungen hergestellt werden.
Der obige Hydrozimtsäureester kann aus dem entsprechenden Benzaldehyd unter Anwendung der Perkin's-Reaktion hergestellt werden.
Wenn Salze von trisubstituierten Benzylpyrimidinen derFormel (I) verwendet werden, sind die bevorzugten Anionen solche ohne Toxizität, die daher pharmazeutisch annehmbar sind. Salze folgender Säuren werden be- vorzugt : Salz-, Phosphor-, Milch-, Zitronen-, Brenztrauben-, Essig-, Bernstein-, Fumar- und Oxaloessigsäu-
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re. Es sind jedoch auch toxische Salze der Benzylpyrimidine nützlich, da sie beispielsweise durch doppelte Umsetzung mit einem Salz mit einem nicht-toxischen Anion in eine pharmazeutisch verwendbare Form übergeführt werden können. Die Salze können im allgemeinen durch Umsetzung der Pyrimidine mit Säuren hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen können parenteral oder oral verabreicht, als Suppositorium verwendet, als eine Augenlösung oder topisch als eine Salbe, Creme oder als Pulver aufgebracht werden.
Für die orale Verabreichung können feine Pulver oder Granülen Verdünnungs-, Dispersions- und/oder oberflächenaktive Mittel enthalten und in einem Arzneitrank, in Wasser oder in einem Sirup, in trockenem Zustand in Kapseln oder Kachets oder in einernicht-wässerigen Suspension, der Suspendiermittel beigefügt sein können, in Tabletten, denen Binde- und Schmiermittel zugesetzt sein können, oder in einer Suspension in Wasser oder Sirup dargestellt werden. Wenn gewünscht oder notwendig, können Geschmackstoffe, Konservierungsmittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel und Emulgatoren zugesetzt werden.
Für parenterale Verabreichung können die Verbindungen in wässerigen Injektionslösungen, die Antioxydantien oder Puffer enthalten können, dargestellt werden.
Wie oben angegeben, kann die freie Base oder ein Salz hievon in reiner Form ohne andere Zusätze verabreicht werden, in welchem Falle eine Kapsel oder ein Kachet als Träger bevorzugt wird.
Anderseits kann die aktive Verbindung in reiner Form als wirksame Dosiseinheit, beispielsweise als Tablette od. dgl. dargestellt werden.
Es kann vorteilhaft sein, die Verbindungen der Formel (I) einer pharmazeutischen Zusammensetzung einzuverleiben, die auch andere aktive Bestandteile, wie beispielsweise p-Aminobenzoesäurekonkurrenten, wie Sulfonamide, enthalten kann.
Von den bekannten p-Aminobenzoesäurederivaten sind die folgenden Sulfonamidverbindungen (oder deren pharmazeutisch verwendbare Salze) nützlich : Sulfanilamid, Sulfadiazin, Sulfamethisazol, Sulfapyridin, Sulfathiazol, Sulfamerazin, Sulfamethazin, Sulfisoxazol, Sulfomethoxin, 2- (p-Aminobenzol)-sulfonamido-3-methoxypyrazin (Kelfizina), p, pl-Diaminodiphenylsulfon, M-Amino-p-toluolsulfonamid, 5-sulfanilamido-2, 4-dimethyl-
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doxin, Sulfachinoxalin oder Sulfaguanidin enthalten.
Andere Verbindungen, die zugesetzt werden können, sind beispielsweise medizinisch inerte Ingredienzien, z. B. feste und flüssige Verdünnungsmittel, wie Lactose, Glucose, Stärke oder Calciumphosphat fur Tabletten oder Kapseln, Olivenöl oder Äthyloleat für weiche Kapseln, Wasser oder pflanzliches Öl für Suspensionen oder Emulsionen, Schmiermittel, wie Talk oder Magnesiumstearat, Geliermittel, wie kolloidale Tone, Verdikkungsmittel, wie Tragantgummi oder Natriumalginat, und andere therapeutisch verwendbare Zusatzstoffe, wie Feuchthalter ; Konservierungsmittel, Puffer und Antioxydantien, die in derartigen Zubereitungen als Träger nützlich sind.
Tabletten oder andere Formen der Darstellung in einzelnen Einheiten können zweckmässigerweise eine Menge des aktiven Bestandteiles enthalten, die in einer derartigen Dosis oder Mehrfachdosis wirksam ist, beispielsweise Einheiten, die 2,5 bis 500 mg, 10 bis 150 mg, gewöhnlich etwa 30 bis 100 mg enthalten.
Durch Verabreichung einer wirksamen antiprotozoellen oder antibakteriellen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes hievon oder einer der oben beschriebenen Zubereitungen können Infektionen, die durch Bakterien oder Protozoen bei Säugetieren hervorgerufen wurden, behandelt werden.
Wie oben angegeben, sind die trisubstituierten Benzylpyrimidine der Formel (I) im allgemeinen bei der Behandlung derartiger Infektionen durch topische Aufbringung auf Oberflächeninfektionen oder durch orale Verabreichung oder Injektion zur Behandlung derartiger innerer Infektionen, wie sie durch E. coli, B. proteus, K. pneumoniae und S. aureus verursacht werden.
Sie sind ausserordentlich aktiv gegen P. berghei bei Mäusen. Vorzugsweisewird 2, 4-Diamino-5- (3, 4, 5-tri- äthylbenzyl)-pyrimidin oder 2, 4-Diamino - 5 - (3, 5 - Diäthyl-4-methoxybenzyl) -pyrimidin oral in T abletten- oder Kapselform in einer Dosis von 1 mg/kg bis 30 mg/kg pro Tag verabreicht. Die Dosis für Erwachsene beträgt allgemein 25 bis 1000 mg/Tag, vorzugsweise 50 bis 300 mg/Tag, meistens etwa 150 bis 200 mg.
Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
B eispiel : 2-Amino-4-hydroxy-5- (3, 5-diäthyl-4-methoxybenzyl)-pyrimidin wurde in Phosphorylchlo- rid suspendiert und etwa 4 h lang am Rückfluss gehalten. Die erhaltene Lösung wurde dann abgekühlt und überschüssiges Phosphorylchlorid im Vakuum entfernt. Der erhaltene Sirup, der verblieb, wurde über Eis gegossen, zu dem wenig Ammoniumhydroxyd zugesetzt war, um eine neutrale oder schwach alkalische Reaktion zu erzielen.
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Das Produkt, 2-Amino-4-chlor-5- (3, 5-diäthyl-4-methoxybenzyl) -pyrimidin wurde gesammelt und dann in äthanolischem Ammoniak (gesättigt bei OOC) suspendiert. Die erhaltene Mischung wurde dann etwa 3 h lang in einem verschlossenen System auf 1750C erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Eindampfen der Mischung zur Trockne auf einem Dampfbad durchgeführt. Der Rückstand wurde dann in Wasser suspendiert und durch Zusetzen von Eisessig angesäuert. Die erhaltene Lösung wurde dann gekocht, mit Kohlenstoff behandelt und filtriert.
Nach Abkühlen wurde dem Filtrat konz. Natriumhydroxyd zugesetzt, um 2, 4-Diamino-5- (3, 5-diäthyl-4-methoxybenzyl)-pyrimidin auszufällen, Fp. 153 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2, 4-Diamino-5-benzylpyrimidinen der allgemeinen Formel :
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worin RI und Rs gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten bzw. deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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atom und eine Aminogruppe darstellen, aminiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Salz übergeführt wird.