CH646948A5

CH646948A5 - Chlorhexidinsalze und praeparate enthaltend dieselben.

Info

Publication number: CH646948A5
Application number: CH322480A
Authority: CH
Inventors: Paul L Jun Warner; Grey B Kornegay; George Redl
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1979-04-26
Filing date: 1980-04-25
Publication date: 1984-12-28
Also published as: HK21286A; GB2118041A; DE3016110A1; DE3016110C2; CY1316A; NL8002483A; ATA227880A; IT1188929B; GB2053195B; CY1324A; FR2455034B1; GB2118041B; ES490947A0; IT8048512A1; JPS55149242A; IT8048512A0; GB2053195A; ES8105259A1; CH648755A5; MY8600498A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf antibakterielle Verbindungen der Formel

NH NH /=\ II II Cl-^ A-NHCNHCNH'

NH NH

Cl o NHCNHCNH'

(CH2> 6

2X (I)

worin X Sorbinsäure, Nalidixinsäure (1-Äthyl-l,4-dihydro-7-meth-yl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure) oder Phosphanilinsäure ist, sowie Präparate enthaltend dieselben. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf bestimmte neue Chlorhexidinsalze und antibakterielle dermatologische Präparate enthaltend diese Salze.

Die neuen Salze sind Chlorhexidindisorbat, Chlorhexidindinali-dixat und Chlorhexidindiphosphanilat. Das Chlorhexidindisorbat wird vorzugsweise als Monohydrat verwendet, während das Chlorhexidindiphosphanilat als Dihydrat angewandt wird.

Chlorhexidin, Nalidixinsäure, Phosphanilinsäure und Sorbinsäure sind bekannt. Ferner werden in den US-PS Nrn. 3960745 (vom 1. Juni 1976) und 3855140 (vom 17. Dezember 1974) bestimmte Chlorhexidinsalze beschrieben, wie das Hydrochlorid, Gluconat, Isothionat, formiat, Acetat, Glutamat, Succinamat, Monodiglyco-lat, Dimethansulfonat, Lactat, Diisobutyrat und das Glucohepto-nat.

Polyhydroxycarbonsaure Salze von Biguanidinen, wie beispielsweise Chlorhexidindi-D-gluconat, beschrieben in der US-PS Nr. 2990425 (vom 27. Juni 1961), sind leicht löslich in Wasser.

Die orale antibakterielle Verwendung von wasserlöslichen Salzen von Chlorhexidin, wie dem Gluconat, Acetat, Fluorid, Dihydrogen-fluorid und dem Dihydrogenchlorid, ist beschrieben in der US-PS Nr. 3976765 (vom 24. August 1976).

Ein orales antibakterielles Mittel enthaltend eine Kombination von Dodecyldi(aminoäthyl)glycin und Chlorhexidin oder deren Di-gluconat-, Diacetat-, Dichlorid- oder Monofluorphosphatsalzen ist beschrieben in der US-PS Nr. 3932607 (vom 13. Januar 1976).

Salze von Chlorhexidin mit gewissen abgeschiedenen (seques-tering) Aminocarbonsäuren sind beschrieben in der US-PS Nr. 3888947 (vom 10. Juni 1975). Bevorzugte Salze sind das Mo-nochlorhexidinnitrilotriacetat, Trichlorhexidindi(diäthylentriamin-pentaacetat), Monochlorhexidindi(N,N-dihydroxyäthylaminoace-tat), Monochlorhexidin-N-hydroxyäthylendiamintriacetat und Mo-nochlorhexidindi(N-hydroxyäthyläthylendiamintriacetat) .Von diesen Sequestraten wird berichtet, dass sie eine grössere antibakterielle Aktivität haben als die entsprechenden Bisguanidosalze (s. Abs. 3, Zeilen 22-42 des genannten Patentes).

Bisguanidhydroxyalkansulfonsaure Salze sind beschrieben in der GB-PS Nr. 815800. Diese Salze sind 2,3-dihydroxypropan-l-sulfon-saures Salz, 3-chlor-2-hydroxypropan-l-sulfonsaures Salz und das 2-hydroxypropan-l-sulfonsaure Salz, die eine vorteilhafte hohe Löslichkeit in Wasser besitzen sollen.

In der US-PS Nr. 3152181 (vom 6. Oktober 1964) werden Mono-biguanide mit mindestens einer Alkoxypropylgruppe mit 11-19 C-Atomen, gebunden an das endständige N1- oder N5-Atom, beschrieben. Diese Verbindungen sollen eine aussergewöhnlich hohe antimi-krobielle Aktivität aufweisen und können verwendet werden als freie Base oder, wenn die Löslichkeit ausschlaggebend ist, als Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Mono- oder Polycar-bonsäuren und Schwefel enthaltenden Mono- oder Polysäuren und sauren Stickstoffverbindungen. Beispiele der sauren Salze sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Borat, Phosphit, Sulfit, Sulfçnat, Nitrit, Carbonat, Nitrat, Acetat, Tartrat, Propionat, Oxalat, Maleat, Malat, Picrat und ß-Äthoxypropionat. Beispiele von geeigneten sauren Stickstoffverbindungen sind Theophyllin, substituierte Theophylline und ähnliche Purine, Saccharin, Phthal-

imid, Benzoxazin-2,4-dione, Oxazolidin-2,4-dion und substituierte Oxazolidon-2,4-dione, N-p-Methylbenzolsulfonyl-N'-n-butylharn-stoff, Barbitursäuren, Mercaptobenzothiazol, 8-Chlortheophyllin und Succinimid. Die Patentinhaber führen in Abs. 11, Zeilen 36-70 5 aus, dass ihre Monobiguanide verwendet werden können mit anderen Medikamenten.

Wie vorstehend angegeben, sind Nalidixinsäure, Phosphanil-säure und Chlorhexidin bekannt. Das antibakterielle Mittel Nalidixinsäure ( 1 -Äthyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l ,8-naphthyridin-3-io carbonsäure) ist Gegenstand der US-PS Nr. 3590036 (vom 29. Juni

1971). Nach bestem Wissen des Erfinders ist Nalidixinsäure bisher noch nicht topisch angewandt worden.

Phosphanilinsäure (p-NH2C6H4P03H2, 4-Aminobenzolphos-phonsäure) wurde synthetisiert (unter anderem vom Doak et ai, 15 „JACS", 74 (1952) und als aktiv befunden gegenüber verschiedenen Organismen (s. beispielsweise Kuhn et al., „Ber.", 75,711 (1942), Klotz et al., „JACS", 69, 473 (1947), und Thayer et al., „Antibiotics and Chemotherapy", 3, 256 (1953)).

In der US-PS Nr. 3159537 (vom 1. Dezember 1964) wird angege-20 ben, dass gewisse Phosphonsäureverbindungen einschliesslich Phosphanilinsäure die orale Absorption (d.h. Anstieg des Blutgehalts) von Tetracyclinantibiotika steigern.

Komplexe von Phosphanilinsäure und einer Aminoacridinver-bindung (vorzugsweise 9-Amino-, 3-Amino- oder 6-Aminoacridin) 25 sind beschrieben in der US-PS Nrn. 3694447 (vom 26. September

1972) und 3794723 (vom 26. Februar 1974), und es wurde festgestellt, dass sie eine antibakterielle und antifungizide Aktivität aufweisen.

Von Phosphanilinsäure wird auch berichtet, dass sie eine synergi-30 stische Wirkung mit Trimethoprim gegenüber einer Vielzahl von Bakterien zeigt, s. US-PS Nr. 4125610 (vom 14. November 1978). Es wurde ferner von einer synergistischen Wirkung mit Neomycin und Streptomycin gegenüber Enterobacteriaceae berichtet (s. Ciencia [Mexico] 17, 71-73 [1957]).

35 Ferner wird darauf hingewiesen, dass das topische antiinfektive Chlorhexidin [l,6-Di-(N-p-chlorphenyldianido)hexan] lange bekannt ist und in der US-PS Nr. 2684924 (vom 27. Juli 1954) beschrieben wird.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die neuen antibakteriellen Verbindungen gemäss der Erfindung, der Formel

NH NH

40

45

ciO

NHCNHCNH ■

NH NH /=\ II II Cl-^ ^-NHCNHCNH"

(ch2>6

2X (I)

worin X Sorbinsäure, Nalidixinsäure oder Phosphalinsäure ist. Weitere Gegenstände sind ihre Herstellung, wie sie im Anspruch 31 definiert ist, die antibakteriellen Präparate gemäss Anspruch 7 und ss die Herstellung dieser Präparate gemäss Anspruch 34.

Die Verbindungen sind in einfacher Weise erhältlich, beispielsweise durch Umsetzen der gewünschten Säure, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel (vorzugsweise warmem Äthanol im Falle der Nalidixin- und Sorbinsäure und heissem Wasser im Falle der Phos-60 phanilinsäure) mit der freien Base von Chlorhexidin, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise warmem Äthanol oder warmem Methanol.

Die erhaltene Ausfallung wird abgetrennt, gewaschen, umkristal-65 lisiert nach bekannten Verfahren, wobei das gewünschte neue Salz gemäss der Erfindung erhalten wird.

Die folgenden Beispiele illustrieren das Herstellungsverfahren der neuen Salze gemäss der vorliegenden Erfindung.

646 948

4

Beispiel 1

Eine Lösung von 505 mg (1,0 mmol) von Chlorhexidin, freie Base, in 50 ml warmem Äthanol wird vorsichtig zugefügt zu einer heissen Lösung von 464 mg (2,0 mmol) Nalidixinsäure in 50 ml warmem Äthanol. Es erfolgt eine sofortige Ausfällung, die filtriert wird, nachdem die Mischung abgekühlt ist. Die gewonnene Ausfällung wird nacheinander gewaschen mit Äthanol, Chloroform und dann Äther. Die gewaschene feste Ausfällung wird dann umkristallisiert aus Dimethylformamid (DMF), wobei 0,6 g, entsprechend einer Ausbeute von 6,19% der Theorie, eines blass weissen Chlorhe-xidindinalidixats mit einem Schmelzpunkt von 224-226° C erhalten werden.

IR (KBr Platte): Banden bei 3330-2860 (breites Multiplett), 1625, 1492, 1445,1252, 1132, 1092, 820 und 745 cm"1

Analyse für C46H 54C12N1406 :

ber.: C 56,96 H 5,61 N 20,21 C17,31 0 9,90%

gef.: C 56,86 H 5,74 N 20,21 C17,25%

Beispiel 2

Eine warme Lösung von 505 mg (1,0 mmol) Chlorhexidin, freie Base, in 50 ml Methanol wird zugefügt zu einer Lösung von 346 mg (1,0 mmol) Phosphanilinsäure in 250 ml warmem Wasser. Die erhaltene Lösung wird dann auf ungefähr 50 ml eingedampft und abgekühlt, wobei sich ein wachsartiger Feststoff ausscheidet. Das Wachs wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann aus Wasser umkristallisiert. Nach dem Trocknen werden 205 mg Chlorhexidindi-phosphanilatdihydrat mit einem Schmelzpunkt von 172-174°C erhalten. Dies bedeutet eine Ausbeute von 23,1% der Theorie.

= 255 (Am = 51,600)

IR (KBr Platte): Banden bei 3460-2930 (breites Multiplett), 1650-1600 (breites Multiplett), 1515,1490,1420,1130 und 828 cm-1

Analyse für C34H50Cl2N12O8P2:

ber.: C45,99 H 5,67 Cl 7,98 N 18,93 O 14,42 P 6,97% gef.: C 45,94 H 5,75 Cl 8,25 N 19,00 P6,85%

Beispiel 3

Eine warme Lösung von 224 mg (2,0 mmol) Sorbinsäure in 10 ml Äthanol wird zugefügt zu einer warmen Lösung von 505 mg (1,0 mmol) Chlorhexidin, freie Base, in 50 ml Äthanol. Die erhaltene io Lösung wird zu einem Feststoff eingedampft. Der feste Stoff wird dann aus Äthanol/Isopropanol (1:1, bezogen auf das Volumen) umkristallisiert. Das erhaltene kristalline Produkt wird getrocknet, wobei 527 mg Chlorhexidindisorbatmonohydrat erhalten werden. Das Chlorhexidindisorbatmonohydrat wird hergestellt als weisses is Pulver, das bei 90-100°C schrumpft und bei 100-104° C schmilzt. Die erhaltene Menge des Chlorhexidindisorbatmonohydrats entspricht einer Ausbeute von 70,5% der Theorie.

A.*°H = 253 (Am = 79,000)

IR (KBr Platte): Banden bei 3460-2870 (breites Multiplett), 1650-1600 (breites Multiplett), 1540, 1490,1390, 1000 und 825 cm-1

Analyse für C34H48Cl2N10Os:

' ber.: C 54,61 H 6,46 Cl 9,49 N 18,73 0 10,70% gef.: C 54,87 H 6,65 Cl 9,68 N 18,49%

Chlorhexidindinalidixat und Chlorhexidindiphosphanilat, hergestellt gemäss den Beispielen 1 und 2, wurden auf ihre in vitro Aktivität gegenüber 32 Stämmen von Pseudomonas aeruginosa, 26 Stämmen von anderen gramnegativen Organismen und 18 grampositiven Organismen geprüft. Ferner wurden die minimalen Hemmkonzen-30 trationen für die Referenzvergleiche Chlorhexidindigluconat, Chlor-hexidindiacetat, Nalidixinsäure und Phosphanilinsäure ermittelt. Chlorhexidinbase konnte nicht als Referenz verwendet werden, da es unstabil ist. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in der Tabelle I angeführt.

20

25

Tabelle I

Antibakterielle Aktivität von Chlorhexidindinalidixat und Chlorhexidindiphosphanilatsalzen

Organismus

Gram-angabe

Anzahl

Stämme

MIC (|ig/ml)a

Chlorhexidin

Nalidixinsäure

Phosphanilinsäure

Nalidixinsaure Salze

Phosphatnilin-saure Salze

Diglu-conatb

Diacetatb

S. aureus

+

6

6,4

4

2

44,8

>

125

S. pneumoniae

+

4

19

16

13,5

>

125

>

125

S. pyogenes

+

3

8

5

4

>

125

>

125

S. viridans

+

1

63

32

63

32

125

>

125

Streptococcus (ß-hemolytic)

+

2

11,3

8

5,7

>

125

>

125

S.faecalis

+

2

16

8

5,7

>

125

>

125

E. coli

-

3

8

10

5

16

79,4

K. pneumoniae

-

2

2,8

88,7

63

32

11,3

32

1

8

63

32

16

>

125

E. cloacae

-

3

6,4

32

16

25,4

>

79,4

P. mirabilis

—

2

16

22,6

88,7

11,3

8

1

16

32

>125

16

125

P. morganii

-

2

2,8

22,6

16

5,7

8

44,7

P. rettgeri

-

1

63

32

2

32

2

11,3

>125

11,3

1,4

P. vulgaris

-

2

2,8

8

>125

> 89

4

2,8

1

16

125

16

63

S. marcescens

3

4

1,3

50,3

>125

6,4

0,5

P. stuartii

2

11,3

5,7

44,9

32

16

2,8

5

Tabelle I (Fortsetzung)

646 948

Organismus

Gramangabe

Anzahl Stämme

MIC (|ig/ml)a

Chlorhexidin

Nalidixinsäure

Phosphanilinsäure

Nalidixinsaure Salze

Phosphatnilin-saure Salze

Diglu-conatb

Diacetatb

1

16

125

>125

16

2

P. aeruginosa

—

26

48,6

3,2

>125

1,5

5

42

72,5

>125

~ 125

>125

36,4

1

32

63

125

>125

a MIC-Werte als geometrisches Mittel, wo zutreffend. b Angabe als Chlorhexidin-Gehalt.

Die Daten gemäss Tabelle I zeigen, dass das dinalidixinsaure Salz von Chlorhexidin wirksamer ist als andere Nalidixinsäure oder Chlorhexidin allein gegenüber vielen der getesteten Stämme. Die 20 Daten zeigen, dass Chlorhexidindinalidixat besonders aktiv ist gegen alle Stämme von P. aeruginosa ebenso wie gegen spezielle Stämme von K. pneumoniae, E. cloacae und P. morganii, während Chlorhexi-dindiphosphanilat wirksam ist gegen 26 von 32 Stämmen von P. aeruginosa und einem Stamm von P. mirabilis und P. vulgaris. 25

Aus den Ergebnissen von Tabelle I geht hervor, dass die nalidi-xinsauren Salze von Chlorhexidin wirksamer sind als eine der beiden Komponenten allein.

Um die synergistische Wirkung der neuen Salze gemäss der Erfindung näher zu testen, wurden Chlorhexidindinalidixat, Chlorhexi- 30 dindisorbat und Chlorhexidindiphosphanilat ebenso wie Nalidixinsäure, Phosphanilinsäure, Chlorhexidindiacetat und eine 1:1-Mischung von Chlorhexidindigluconat und Nalidixinsäure getestet auf ihre Aktivität in vitro gegen 30 Stämme von Pseudomonas aeruginosa, 23 Stämme von anderen gramnegativen Organismen und 35 15 grampositiven Organismen. Es wurde die minimale Hemmkonzentration der neuen Salze gemäss der Erfindung ermittelt ebenso wie diejenige der Referenzverbindungen (d.h. Chlorhexidindigluconat, Chlorhexidindiacetat, Chlorhexidindisorbat, Nalidixinsäure, Phosphanilinsäure und die 1:1-Mischung von Chlorhexidindigluconat und Nalidixinsäure). Im Gegensatz zu dem Verfahren gemäss Tabelle I wurden alle Verbindungen auf Gewichtsbasis getestet und in einem Medium mit einem niedrigen Gehalt von antibiotischen Antagonisten (d.h. Müller-Hinton-Brühe und 1 % Ionagar), so dass die antibiotische Sensibilität erhöht wurde.

Aus der folgenden Tabelle II geht hervor, dass Chlorhexidindinalidixat wirksamer ist als Chlorhexidin oder Nalidixinsäure, insbesondere gegenüber Stämmen von Klebsiella pneumoniae und Entero-coccus cloacae und 28 von 30 Stämmen von P. aeruginosa. Die phosphanilinsauren Salze von Chlorhexidin zeigen eine klare Verbesserung gegenüber Phosphanilinsäure und Chlorhexidin allein, wie dies hervorgeht aus 4 von 30 Stämmen von P. aeruginosa. Die Ergebnisse zeigen auch, dass Chlorhexidindiphosphanilat ein sehr wirksames Antipseudomonal ist. Es inhibiert 29 der 30 Stämme von P. aeruginosa bei MIC-Werten von 8 (ig/ml oder weniger im Vergleich zu Chlorhexidindigluconat-, -diacetat und -disorbat, das nur 2 Stämme unter 8 ng/ml inhibiert

Tabelle II

Antibakterielle Aktivität von verschiedenen Salzen von Chlorhexidin in Müller-Hinton-Brühe unter Zusatz von 1% Ionagar

Organismus

Gramangabe

Anzahl Stämme

MIC (|ig/ml)a

Chlorhexidin

Nalidixinsäure

Phos-phalinin-säure

Digluconat/ Nalidixinsäure (1:1)

Nali-dixat

Phos-phanilat

Digluconat

Diacetat

Disorbat

S. aureus

+

4

1,2

0,21

0,25

0,21

32

>125

S. pneumoniae

+

3

99,5

12,7

10,1

6,4

12,7

>125

S. pyogenes

+

3

16

4

3,2-

3,2

1,6

>125

S. viridans

+

1

53

16

8

16

>125

Streptococcus

+

2

16

4

1,4

>125

(ß-hemolytic)

S.faecalis

+

2

11,3

8

4

2

>125

E. coli

-

3

1

0,63

0,32

0,63

2

32

K. pneumoniae

-

2

1,4

1

2,8

4

2,8

4

2,8

16

1

2

1

4

>125

E. cloacae

—

1

4

1

4

16

2

1,4

1

2,8

1

2,8

4

>125

P. mirabilis

-

3

6,4

4

12,7

8

16

4

3,2.

P. rettgeri

—

1

0,5

1

8

4

0,25

1

3

5

4

6,4

16

8

16

2,5

1,3

P. vulgaris

-

1

4

1

4

2

1

2

0,5

>125

646 948

6

Tabelle //(Fortsetzung)

Organismus

Gramangabe

Anzahl Stämme

MIC (Hg/ml)a

Chlorhexidin

Nalidixinsäure

Phos-phalinin-säure

Digluconat/ Nalidixinsäure (1:1)

Nali-dixat

Phos-phanilat

Digluconat

Diacetat

Disorbat

S. marcescens

_

3

2,5

2

6,4

12,7

6,4

1,3

0,5

P. stuartii

—

2

4

2,8

2

4

2

4

2

2,8

1

8

4

16

4

P. aeruginosa

—

1

8

2

4

63

1

8

4

8

4

63

1

8

4

16

32

63

>125

1

8

4

2

16

>125

63

19

8,9

4,5

1,9

19,2

18,5

19,2

65,3

0,77

5

12,1

8

2,6

18,4

>125

1,2

2

8

5,7

16

63

" MIC-Werte als geometrisches Mittel, wo zutreffend.

Inokula: Die Mehrzahl der Kulturen wurde lOOOfach verdünnt, die Streptokokken, ausgenommen S.faecalis, wurden unverdünnt verwendet.

Um den unerwarteten Synergismus der neuen Salze gemäss der 25 Chlorhexidindigluconat Erfindung noch weiter zu erläutern, wurden die MIC-Werte, gemäss den Tabellen I und II in |ig/ml, umgewandelt in MIC-Werte von Chlorhexidindiacetat

Umol/ml unter Verwendung der folgenden Molekularformeln und Molekulargewichte : Nalidixinsäure

Chlorhexidindisorbat Monohydrat

Chlorhexidindinalidixat

Chlorhexidindiphosphanilat Dihydrat

30

C34H48Cl2N10O5 747,72

c46hS4ci2n14o6

969,94

C34H5qC12NI208P2

856,72

Phosphanilinsäure

C34H54Cl2O14N10 897,80 C26H38 625,56

Ci2H12

232,23

142,13

Die Tabellen III und IV zeigen die Ergebnisse dieser Umwandlung an und ermöglichen einen Vergleich der Potenz auf der Basis 35 Molekül zu Molekül, die aussagekräftiger ist als diejenige auf der Basis Gram zu Gram.

Tabelle III

Antibakterielle Aktivität von Chlorhexidin als nalidixinsaures undphosphanilinsaures Salz

Organismus

Gramangabe

Anzahl Stämme

MIC (umol/ml x 103)

Chlorhexidin

Nalidixinsäure

Phosphanilinsäure

Nalidixinsaures Salz

Phosphanilinsaures Salz

Digluconat

Diacetat

S. aureus

+

6

6,6

4,6

4,5

3,2

193

>880

S. pneumoniae

+

4

19,6 •

18,6

17,8

21,5

>539

>880

S. pyogenes

+

3

8,2

5,8

5,6

6,4

>539

>880

S. viridans

■ +

1

64,9

37,3

70,1

51,1

539

>880

Streptococcus

+

2

11,6

9,3

6,3

9,1

>539

>880

(ß-hemolytic)

S.faecalis

+

2

16,5

9,3

8,9

9,1

>539

>880

E. coli

—

3

8,2

11,7

11,1

8,0

68,9

559

K. pneumoniae

—

2

2,9

103,5

70,1

51,1

48,7

225

1

8,2

73,5

35,6

51,1

68,9

>880

E. cloacae

-

3

6,6

37,3

35,6

25,6

109

>559

P. mirabilis

—

2

16,5

26,3

98,8

141,6

48,7

56,3

1

16,5

37,3

>139

>200

68,9

880

P. morganii

-

2

2,9

26,3

17,8

9,1

34,4

315

P. rettgeri

—

1

73,5

70,1

51,1

8,6

225

2

11,6

13,0

>139

>200

48,7

9,8

P. vulgaris

—

2

2,9

9,3

>139

>142

17,2

19,7

1

16,5

18,6

139

200

68,9

444

7 646 948

Tabelle III

Organismus

Gramangabe

Anzahl Stämme

MIC(|imol/ml x 103)

Chlorhexidin

Nalidixinsäure

Phosphanilinsäure

Nalidixinsaures Salz

Phosphanilinsaures Salz

Digluconat

Diacetat

S. marcescens

—

3

4

2

56

>200

27,5

3,5

P. stuartii

—

1

11,6

6,6

50

51,1

68,9

19,7

2

16,5

18,6

139

>200

68,9

14,1

P. aeruginosa

—

26

50,1

3,6

>139

>200

>539

10,6

5

43,2

84,3

>139

200

>539

256

1

32,9

73,5

139

200

>539

>880

Tabelle IV

MIC (umol/ml x 103)

Organismus

Gram

Anzahl

Chlorhexidin

Phosphanilinsäure angabe

Stämme

Digluconat/ Nalidixinsäure

Nali-dixat

Phos-phanilat

Digluconat

Diacetat

Disorbat

Nalidixinsäure

S. aureus

+

4

2,3

0,2

0,3

0,2

137

>880

S. pneumoniae

+

3

193

13

11,7

11,2

10,2

17,0

>539

>880

S. pyogenes

+

3

31

4

3,7

3,5

5,1

2,1

>539

>880

S. viridans

+

1

122

1,6

18,6

17,8

12,7

21

>539

>880

Streptococcus (ß-hemolytic)

+

2

31

21,9

8,2

4,6

2,2

3,1

>539

>880

S.faecalis

+

2

21,9

8,2

4,6

2,2

3,1

2,6

>539

>880

E. coli

-

3

1,9

0,6

0,7

0,5

0,8

8,6

225

K. pneumoniae

—

2

2,7

1

3,2

4,4

4,1

5,4

12

112

1

3,8

1

4,6

4,4

1,5

5,4

17,2

>880

E. cloacae

—

1

1,9

1

4,6

4,4

1,5

5,4

17,2

112

2

2,7

1

3,2

3,1

12,7

3,7

17,2

>880

P. mirabilis

-

3

12,4

4

4,6

14,1

6,4

21

17,2

22,5

P. rettgeri

—

1

0,9

0,5

1

8,9

12,7

5,4

1

7

3

9,7

4

7,4

17,8

1,5

21

10,7

9

P. vulgaris

-

1

7,7

1

4,6

2,2

20,3

2,6

2,1

>880

S. marcescens

-

3

1,9

2,5

2,3

7,1

3,1

8,6

5,6

3,5

P. stuartii

—

2

7,7

2,8

2,3

4,4

1,6

5,4

8,6

19,7

1

15,5

4

4,6

17,8

6,4

21

17,2

28

P. aeruginosa

-

1

15,5

2

2,3

4,4

6,4

5,4

271

7

1

15,5

4

9,3

4,4

51,1

5,4

271

443

1

15,5

4

18,6

35,6

25,5

4,3

271

>880

1

15,5

4

2,3

17,8

29,6

2,4

>539

443

19

17,2

4,5

2,2

21,4

29,4

25

281

5,4

5

23,4

12,1

2,8

20,5

29,3

24

539

8,4

2

15,5

8

6,1

17,8

32,4

21

271

443

Die Ergebnisse von Tabelle III geben klar an, dass das neue Chlorhexidindinalidixat und Diphosphanilinsalze gemäss der Erfindung potente Mittel sind und einen synergistischen Effekt zeigen, insbesondere gegen P. aeruginosa, wobei das Nalidixatsalz die stärkste synergistische Wirkung aufweist. Die neuen Disorbatsalze gemäss der Erfindung zeigen einen klaren Synergismus gegenüber verschiedenen Species. Der synergistische Effekt von Chlorhexidindinalidixat kann klar erkannt werden durch Vergleich der Ergebnisse von Tabelle III für K. pneumonia, E. cloacae, P. mirabilis, P. morga-nii, P. rettgeri, P. vulgaris, S. marcescens, P. stuartii und P. aeruginosa. Beispielsweise hat Chlorhexidindinalidixat einen MIC-Wert von 2,9 gegenüber zwei Stämmen von K. pneumonia und 8,2 gegen-65 über einem Stamm dieses Organismus. Die entsprechenden Werte für Nalidixinsäure sind 48,7 und 68,9, während diejenigen für Chlorhexidindigluconat und Chlorhexidindiacetat 70,1 bzw. 35,6 und 51,1 bzw. 51,1 betragen.

646 948

Das neue Chlorhexidindinalidixat gemäss der Erfindung zeigt einen sehr eindrucksvollen synergistischen Effekt gegenüber P. aeruginosa. Gegenüber von 26 Stämmen dieses Organismus zeigt Chlorhexidindinalidixat einen MIC-Wert von 50,1 ; gegenüber 5 Stämmen dieses Organismus zeigt es einen MIC-Wert von 43,2; während ge- 5 genüber einem anderen Stamm dieses Organismus ein MIC-Wert von 32,9 festgestellt wurde. Im Gegensatz hierzu zeigt Nalidixinsäure gegenüber diesen Stämmen MIC-Werte in jedem Fall von mehr als 539, während Chlorhexidindigluconat und Chlorhexidindiacetat gegenüber denselben Stämmen die folgenden MIC-Werte zeigen: io mehr als 139, mehr als 139 bzw. 139 und mehr als 200, 200 bzw. 200.

Auch der synergistische Effekt für Chlorhexidindinalidixat geht aus Tabelle IV klar hervor. Synergismus liegt vor gegenüber K. pneumoniae, E. cloacae, P. mirabilis, P. rettgeri, S. marcescens, P. stuartii und P. aeruginosa. 15

Aus Tabelle III geht hervor, dass Chlorhexidindiphosphanilat gemäss der Erfindung einen ausgeprägten Synergismus zeigt gegenüber S. viridans, P. mirabilis, P. vulgaris, einem Stamm von P. stuartii und zahllosen Stämmen von P. aeruginosa.

Die Ergebnisse von Tabelle IV zeigen den gesicherten Synergis- 20 mus von Chlorhexidindiphosphanilat gegenüber einem Stamm von P. rettgeri und zahlreichen Stämmen von P. aeruginosa.

Ausserdem zeigt Tabelle IV klar die synergistische Wirkung von Chlorhexidindisorbat gegenüber S. pyogenes, einem Stamm von P. rettgeri und zahlreichen Stämmen von P. aeruginosa. 25

Die dermatologischen Präparate gemäss der Erfindung, enthaltend ein neues Chlorhexidinsalz und einen dermatologisch annehmbaren Träger, können vorliegen beispielsweise als Cremes, Lotions, Suspensionen, Emulsionen, Tinkturen und Pasten.

In diesen Präparaten können die neuen Chlorhexidinsalze auch 30 in situ gebildet werden.

Die folgenden Formulierungsbeispiele erläutern die Präparate gemäss der Erfindung. Obwohl in einer bestimmten Formulierung nur eine der neuen Verbindungen gemäss der Erfindung verwendet werden, ist zu bemerken, dass beliebige neue Verbindungen oder Mi-35 schungen derselben angewandt werden können.

Die Formulierungen 1 bis 6 gemäss Tabelle V werden nach dem folgenden Verfahren hergestellt.

In einem geeigneten Vormischbehälter wird Stearylalkohol in der ^ Wärme und unter leichtem Rühren gelöst in dem Petrolatum. Die Temperatur wird dann auf etwa 62-68° C eingestellt.

Das Propylenglykol und ungefähr 99% des gereinigten Wassers werden dann in einen geeigneten, vorzugsweise mit einem Mantel versehenen Hauptmischkessel eingebracht und gerührt, bis eine ho- 45 mogene Lösung erhalten ist. Die erhaltene Lösung wird auf 62-68° C

erhitzt und dann unter hoher Geschwindigkeit gemischt (vorzugsweise unter Verwendung eines Propellers wie eines Lightnin-Modell-ARL-Luftmischers oder eines Apparates von ähnlichem Typ). Dann wird das Carbomer langsam zugeführt. Das Mischen mit hoher Geschwindigkeit wird fortgesetzt, bis das Carbomer vollständig disper-giert ist (ungefähr 1 h). Dann werden das Natriumlaurylsulfat, Sorbinsäure und das Amphoteric-9 zugefügt, während das Mischen verlangsamt wird und die erhaltene Mischung langsam gemischt wird, bis sie homogen ist.

In einem geeigneten Behälter wird der Rest des Wassers (1%) auf etwa 40-45° C erwärmt, dann getrocknetes Natriumphosphat unter starkem Rühren zugefügt. Das Rühren wird fortgesetzt, bis eine klare Lösung erhalten ist. Die klare Natriumphosphatlösung wird dann zugefügt zu der Mischung in dem Hauptmischkessel, wobei leicht gerührt wird. Das Mischen wird fortgesetzt, bis ein weiches Halbgel gebildet ist. Unter leichtem Rühren wird erwärmt. Die Temperatur wird dann auf 62-68° C eingestellt.

Das die Ölphase bildende Petrolatum und der Stearylalkohol werden dann langsam zu dem Hauptmischkessel zugefügt, der die Komponenten der wässerigen Phase enthält. Diese Zugabe wird durchgeführt unter starkem Rühren der wässerigen Phase. Das Mischen wird 5-10 min lang fortgesetzt und dann wird abgekühlt (vorzugsweise durch Zirkulation von kaltem Wasser im äusseren Mantel des Hauptmischkessels). Während dieses Abkühlens wird die Mischung mit langsamer Geschwindigkeit gerührt (vorzugsweise unter Verwendung eines seitlich auskratzenden Fege-Rührwerks vom Typus Groen od. dgl.). Die Mischung wird auf eine Temperatur voji etwa 25-30° C abgekühlt, wobei das fertige Basisprodukt erhalten wird.

Eine kleine Menge dieses Basisproduktes (eine ausreichende Menge, um eine ausreichende Konsistenz herzustellen: ungefähr 5% im Falle der Formulierungen 1 und 4, ungefähr 10% im Falle der Formulierungen 2 und 5 und ungefähr 15% im Falle der Formulierungen 3 und 6) wird in einen geeigneten Behälter eingebracht. Die neuen Chlorhexidinsalze gemäss der Erfindung werden zugefügt und gemischt (mit Hilfe eines Spaten- oder anderen geeigneten Mischers), bis sie gleichmässig in der Basislotion dispergiert sind. Die Dispersion wird durch eine Walzenmühle (vorzugsweise vom Typus Asra) unter solchen Bedingungen gegeben, dass eine feine, nicht spröde Partikelgrösse erhalten wird. Dieses Verfahren wird, sofern erforderlich, wiederholt, wobei ein gemahlenes Konzentrat erhalten wird.

Das erhaltene gemischte Konzentrat wird dann zu dem Rest des Basismaterials zugefügt und 1 h, oder bis eine gleichmässige Dispersion erhalten ist, gemischt bei niedriger Geschwindigkeit (vorzugsweise unter Verwendung eines Fege-Rührwerkes).

e V

Formulierung

Gew.-%

Nr. 1

Nr. 2

Nr. 3

Nr. 4

Nr. 5

Nr. 6

Chlorhexidindisorbat

1,00

3,00

5,00

Chlorhexidindinalidixat

—

1,00

3,00

5,00

Chlorhexidindiphosphanilat

—

Propylenglykol, USP

12.00

12,00

Petrolatum, USP

5,84

22,50

Stearylalkohol, USP

2,00

15,00

Amphoteric-9

0,66

Carbomer-940

0,20

0,50

Natriumlaurylsulfat, USP

0,10

Sorbinsäure, NF

0,10

getrocknetes Natriumphosphat

0,10

0,25

gereinigtes Wasser ad

100,00

Die Formulierungen 7, 8 und 9 gemäss der folgenden Tabelle VI Vormischbehälter aus rostfreiem Stahl langsam gemischt, bis eine werden nach dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt. homogene Lösung erhalten ist.

Das Peg-8 und die Milchsäure werden vorzugsweise in einem Das Petrolatum, Mineralöl, Lanolinöl, Cetylalkohol, hydriertes

Polyisobuten, Peg-40 Stearat, Benzylalkohol und Natriumlaurylsulfat werden in einen Hauptmischbehälter gegeben, der vorzugsweise aus rostfreiem Stahl besteht und einen Dampfmantel aufweist (z.B. Groen Modell TDC/2-20 od. dgl.). Die Mischung wird langsam gerührt (vorzugsweise unter Verwendung eines Lightnin-Luftmi-schers oder eines ähnlichen Typs, der mit einem Propellerrührblatt ausgestattet ist) und erhitzt. Das Mischen und Erhitzen wird fortgesetzt, bis alle Feststoffe geschmolzen sind. Die Temperatur wird auf etwa 65-70° C eingestellt. Das Mischen wird etwa 10 min lang fortgesetzt und dann das Erhitzen und das Rühren unterbrochen. Die Mischung wird dann abgekühlt (vorzugsweise durch Einführen von kaltem Wasser in den äusseren Mantel) und mit niedriger Geschwindigkeit gerührt (vorzugsweise mit einem Fege-Rührwerk mit seitlicher Auskratzung). Die Mischung wird auf etwa 40-45° C abkühlen gelassen, wobei weitergerührt wird.

Die Lösung von Milchsäure und Peg-8 wird dann zu den Bestandteilen in dem Hauptmischbehälter zugefügt, so dass diese Produkte die ölige Phase bilden. Die Zugabe wird durchgeführt unter langsamem und konstantem Mischen. Das Mischen und Abkühlen werden fortgesetzt, bis eine Temperatur von etwa 25-30° C erreicht ist, wobei das fertige Basisprodukt erhalten wird.

Eine kleine Menge des Basisproduktes (eine ausreichende Menge, um eine ausreichende Konsistenz zu erhalten; ungefähr 5% im Falle der Formulierung 7, ungefähr 10% im Falle der Formulierung 8 und ungefähr 15% im Falle der Formulierung 9) wird in einen geeigneten Mischbehälter gegeben (z.B. ein Hobart Modell A-200D od. dgl.) und das Chlorhexidindiphosphanilat zugefügt. Die Kombination von Chlorhexidindiphosphanilat und Basismaterial wird langsam gemischt, bis eine im wesentlichen gleichmässige Dispersion des Salzes erhalten ist. Die Dispersion wird durch eine Walzenmühle gegeben (vorzugsweise vom Typus Asra od. dgl.) unter solchen Bedingungen, dass das gemahlene Konzentrat in einer feinen, nicht spröden Partikelgrösse erhalten wird.

Das gemahlene Konzentrat wird zu dem Basismaterial gegeben und bei niedriger Geschwindigkeit gemischt (vorzugsweise unter Verwendung eines Rührwerkes mit seitlicher Auskratzung, z.B. vom Typus Groen od. dgl.) und etwa 1 h lang gemischt, bis eine homogene Dispersion erhalten ist.

Tabelle VI

Formulierung

Gew.-%

Nr. 7

Nr. 8

Nr. 9

Chlorhexidindiphosphanilat

1,000

3,000

5,000

Mineralöl, USP

10,000

Peg-8

8,000

Lanolinöl

4,000

Cetylalkohol

3,000

hydriertes Polyisobuten

3,000

Peg-40 Stearat

2,000

Benzylalkohol

0,500

Natriumlaurylsulfat, USP

0,100

Milchsäure (88%)

0,002

Petrolatum, USP ad

100,000

Die in der folgenden Tabelle VII angegebenen Formulierungen 10, 11 und 12 werden nach dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt:

646 948

Das Glyceryloleat/Propylenglykol, Peg-7-hydriertes Rizinusöl, Sorbitanoleat, oleoylhydriertes tierisches Protein, Arlacel 481, leichtes Mineralöl, hydriertes Polyisobuten, Lanolin, Alkohol/Mineralöl, Capryl/Caprin-Triglyceride, Propylparaben und Bienen wachs werden eingeführt in einen Behälter, vorzugsweise aus rostfreiem Stahl und mit einem Mantel versehen. Die Mischung wird erwärmt und langsam gemischt (vorzugsweise mit einem Lightnin-Modell-ARL-Luftmischer mit Propellerrührwerk oder einem ähnlichen Apparat). Die Temperatur wird auf etwa 75-85° C eingestellt, wobei eine ölige Phase erhalten wird.

Das Wasser, Milchsäure, Propylenglykol und das getrocknete Natriumphosphat werden in einen Hauptmischbehälter, der vorzugsweise aus rostfreiem Stahl besteht und einen Mantel aufweist (beispielsweise das Groen Modell TDC/2-20 oder ein ähnlicher Apparat), zugefügt. Die Zugabe wird unter Erwärmen und Mischen bei mittlerer Geschwindigkeit durchgeführt (vorzugsweise unter Verwendung eines Lightnin-Modell-ARL-Luftmischers od. dgl.). Das Mischen wird fortgesetzt, bis eine klare Lösung erhalten ist, dann das Sorbitol, Methylparaben und das Titandioxid zugefügt. Das Mischen und Erwärmen werden fortgesetzt, bis eine homogene Mischung erhalten ist. Die Temperatur wird auf etwa 75-85° C eingestellt, wobei die Wasserphase erhalten wird.

Bei geeigneter Temperatur wird die Ölphase langsam zu der Wasserphase zugefügt, wobei mit mittlerer Geschwindigkeit gemischt wird (vorzugsweise unter Verwendung eines Lightnin-Modell-ARL-Luftmischers oder eines ähnlichen Apparates), wobei eine Emulsion erhalten wird. Das Magnesiumstearat wird zu der Emulsion zugegeben und etwa 20 min lang bei einer Temperatur von etwa 75-85° C gemischt. Das Erwärmen wird dann unterbrochen (vorzugsweise durch Einführen von kaltem Wasser in den äusseren Mantel des Mischbehälters). Es wird mit langsamer Geschwindigkeit gemischt (vorzugsweise unter Verwendung eines Fege-Rührwerkes mit seitlichem Auskratzen, wie dem Groen Modell TDC/2-20 oder einem ähnlichen Apparat). Das Mischen und Abkühlen werden fortgesetzt bis die Temperatur etwa 25-30°C erreicht, wobei das fertige Basisprodukt erhalten wird.

Eine kleine Menge des Basisproduktes (eine Menge, die ausreichend ist, um eine ausreichende Konsistenz zu erhalten; ungefähr 5% im Falle der Formulierung 10, ungefähr 10% im Falle der Formulierung 11 und ungefähr 15% im Falle der Formulierung 12) wird in einen Behälter gegeben. Das Chlorhexidinsalz gemäss der Erfindung wird zugefügt und gemischt unter Verwendung eines Spatenoder anderen geeigneten Mischers, bie eine ausreichend gleichmässige Dispersion des Salzes in dem Basismaterial erreicht ist. Diese Dispersion wird einmal oder mehrere Male durch eine Walzenmühle (vorzugsweise vom Typus Asra od. dgl.) gegeben, wobei ein gemahlenes Konzentrat mit einer feinen, nicht spröden Partikelgrösse erhalten wird.

Das gemahlene Konzentrat wird zu dem restlichen Basismaterial gegeben und bei niedriger Geschwindigkeit ungefähr 1 h lang gemischt (vorzugsweise unter Verwendung eines Fege-Rührwerkes oder einer ähnlichen Ausrüstung), bis eine homogene Dispersion gebildet ist.

Es wird bemerkt, dass das in Formulierung 10 verwendete Arlacel 481 ein Warenzeichen der ICI America Inc. ist und eine Mischung von Sorbitanoleat, hydriertem Rizinusöl, Bienenwachs und Stearinsäure enthält.

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

646 948

10

Tabelle VII

Formulierung

Gew.-%

Nr. 10

Nr. 11

Nr. 12

Chlorhexidindisorbat o o

__

_

Chlorhexidindinalidixat

—

3,00

—

Chlorhexidindiphosphanilat

—

5,00

Propylenglykol

12,00

leichtes Mineralöl, USP

10,84

hydriertes Polyisobuten

10,00

Capryl/Caprin Triglyceride

10,00

Bienenwachs

10,00

Peg-7-hydriertes Rizinusöl

8,00

Lanolinalkohol/Mineralöl

6,00

Arlacel 481

4,00

Sorbitol

3,00

Glyceryloleat/Propylenglykol

2,00

Sorbitanoleat

2,00

oleoylhydriertes tierisches Protein

2,00

Magnesiumstearat

2,00

Titandioxid

1,00

Methylparaben

0,25

Propylparaben

0,20

getrocknetes Natriumphosphat

0,11

Milchsäure (88%)

0,10

gereinigtes Wasser ad

100,00

R

Claims

646 948

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel

NH NH , X 11 "

CK /V-NHCNHCNH

KD"1

NH NH /=\ II II Cl-£ /V-NHCNHCNH-

(ce2)6

worin X Sorbinsäure, Nalidixinsäure oder Phosphanilinsäure ist.
2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin X Sorbinsäure ist.
3. Verbindung gemäss Anspruch 2, worin X das Monohydrat der Sorbinsäure ist.
4. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin X Nalidixinsäure ist.
5. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin X Phosphanilinsäure ist.
6. Verbindung gemäss Anspruch 5, worin X das Dihydrat von Phosphanilinsäure ist.
7. Antibakterielles Präparat enthaltend eine für die Inhibierung des Wachstums eines Bakteriums wirksame Menge einer Verbindung der Formel

NH NH Cl-^ à-NHCNHCNH

NH NH /=\ II II Cl-£ /V-NHCNHCNH"

(ch2)6
21. Präparat gemäss Anspruch 9, wobei die genannte Verbindung in einer Menge von 0,75-2,5 Gew.-%, berechnet auf das Gesamtgewicht des Präparates, vorliegt.
22. Präparat gemäss Anspruch 10, wobei die genannte Verbin-

5 dung in einer Menge von 0,1-10 Gew.-%, berechnet auf das Gesamtgewicht des Präparates, vorliegt.
23. Präparat gemäss Anspruch 10, wobei die genannte Verbindung in einer Menge von 0,25-5 Gew.-%, berechnet auf das Gesamt-

2X (I) gewicht des Präparates, vorliegt.

io 24. Präparat gemäss Anspruch 10, wobei die genannte Verbindung in einer Menge 0,75-2,5 Gew.-%, berechnet auf das Gesamtgewicht des Präparates, vorliegt.
25. Präparat gemäss Anspruch 11, wobei die genannte Verbindung in einer Menge von 0,1-10 Gew.-%, berechnet auf das Gesamt-

15 gewicht des Präparates, vorliegt.
26. Präparat gemäss Anspruch 11, wobei die genannte Verbindung in einer Menge von 0,25-5 Gew.-%, berechnet auf das Gesamtgewicht des Präparates, vorliegt.
27. Präparat gemäss Anspruch 11, wobei die genannte Verbin-20 dung in einer Menge von 0,75-2,5 Gew.-%, berechnet auf das Gesamtgewicht des Präparates, vorliegt.
28. Präparat gemäss Anspruch 12, wobei die genannte Verbindung in einer Menge von 0,1-10 Gew.-%, berechnet auf das Gesamt-gewicht des Präparates, vorliegt.
29. Präparat gemäss Anspruch 12, wobei die genannte Verbindung in einer Menge von 0,25-5 Gew.-%, berechnet auf das Gesamtgewicht des Präparates, vorliegt.
30. Präparat gemäss Anspruch 12, worin die genannte Verbin-2X (I)30 dung in einer Menge von 0,75-2,5 Gew.-%, berechnet auf das Gesamtgewicht des Präparates, vorliegt.
31. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

35

worin X Sorbinsäure, Nalidixinsäure oder Phosphanilinsäure ist, sowie einen dermatologisch annehmbaren Träger.
8. Präparat gemäss Anspruch 7, worin X Sorbinsäure ist.
9. Präparat gemäss Anspruch 8, worin X das Monohydrat von Sorbinsäure ist.
10. Präparat gemäss Anspruch 7, worin X Nalidixinsäure ist.
11. Präparat gemäss Anspruch 7, worin X Phosphanilinsäure ist.
12. Präparat nach Anspruch 11, worin X das Dihydrat von Phosphanilinsäure ist.
13. Präparat gemäss Anspruch 7, worin die genannte Verbindung in einer Menge von 0,1-10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparates, vorliegt.
14. Präparat gemäss Anspruch 7, worin die genannte Verbindung in einer Menge von 0,25-5 Gew.-%, berechnet auf das Gesamtgewicht des Präparates, vorliegt.
15. Präparat gemäss Anspruch 7, wobei die genannte Verbindung in einer Menge von 0,75-2,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparates, vorliegt.
16. Präparat gemäss Anspruch 8, worin die genannte Verbindung in einer Menge von 0,1-10 Gew.-%, berechnet auf das Gesamtgewicht des Präparates, vorliegt.
17. Präparat gemäss Anspruch 8, wobei die genannte Verbindung in einer Menge 0,25-5 Gew.-%, berechnet auf das Gesamtgewicht des Präparates, vorliegt.
18. Präparat gemäss Anspruch 8, wobei die genannte Verbindung in einer Menge von 0,75-2,5 Gew.-%, berechnet auf das Gesamtgewicht des Präparates, vorliegt.
19. Präparat gemäss Anspruch 9, wobei die genannte Verbindung in einer Menge von 0,1-10 Gew.-%, berechnet auf das Gesamtgewicht des Präparates, vorliegt.
20. Präparat gemäss Anspruch 9, wobei die genannte Verbindung in einer Menge von 0,25-5 Gew.-%, berechnet auf das Gesamtgewicht des Präparates, vorliegt.

NH NH

II II

Cl~^ ^-NHCNHCNH ■ NH NH

40

Cl

, /=\ r ir

/V-NHCNHCNH-

We

. 2X (I)

worin X Sorbinsäure, Nalidixinsäure oder Phosphanilinsäure ist, 45 dadurch gekennzeichnet, dass Sorbinsäure, Nalidixinsäure oder Phosphanilinsäure in einem Lösungsmittel gelöst wirti, und mit der freien Base von Chlorhexidin, gelöst in einem Lösungsmittel, umgesetzt wird, die erhaltene Ausfällung gewaschen und anschliessend umkristallisiert wird.

50 32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel, in welchem die Säuren gelöst werden, im Fall von Nalidixin und Sorbinsäure warmer Äthanol und im Fall der Phosphanilinsäure heisses Wasser ist.
33. Verfahren nach einem der beiden Ansprüche 31 oder 32, 55 dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel, in welchem das

Chlorhexidin gelöst wird, warmer Methanol oder warmer Äthanol ist.
34. Verfahren zur Herstellung eines antibakteriellen Präparates 60 gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Chlorhexidin und eine Säure, ausgewählt aus der Gruppe Sorbinsäure, Nalidixinsäure und Phosphanilinsäure in einen dermatologisch annehmbaren Träger einverleibt werden, wobei die Verbindungen umgesetzt werden, und in situ im genannten Träger eine für die Inhibierung 65 eines empfindlichen Bakteriums wirksame Menge einer Verbindung gemäss Anspruch 1 gebildet wird.

3

646 948