CH646948A5 - CHLORHEXIDINE SALTS AND PREPARATIONS CONTAINING THE SAME. - Google Patents
CHLORHEXIDINE SALTS AND PREPARATIONS CONTAINING THE SAME. Download PDFInfo
- Publication number
- CH646948A5 CH646948A5 CH322480A CH322480A CH646948A5 CH 646948 A5 CH646948 A5 CH 646948A5 CH 322480 A CH322480 A CH 322480A CH 322480 A CH322480 A CH 322480A CH 646948 A5 CH646948 A5 CH 646948A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- preparation
- acid
- compound
- amount
- chlorhexidine
- Prior art date
Links
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical class C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 80
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 52
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 claims description 74
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical group C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- OAOBMEMWHJWPNA-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)phosphonic acid Chemical group NC1=CC=C(P(O)(O)=O)C=C1 OAOBMEMWHJWPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 17
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 14
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 7
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical group C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 claims 2
- 241000344279 bacterium 65 Species 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 1
- 239000010871 livestock manure Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 28
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 22
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 9
- 244000038458 Nepenthes mirabilis Species 0.000 description 8
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 8
- RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxypropiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 7
- 244000110797 Polygonum persicaria Species 0.000 description 7
- 241000100248 Primula stuartii Species 0.000 description 7
- WDRFFJWBUDTUCA-UHFFFAOYSA-N chlorhexidine acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 WDRFFJWBUDTUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 6
- 229960001884 chlorhexidine diacetate Drugs 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 5
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 5
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 5
- 241001312524 Streptococcus viridans Species 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 5
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 5
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 4
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940080316 dried sodium phosphate Drugs 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 4
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 3
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 3
- NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N [(2r)-2-[(3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N 0.000 description 3
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 3
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 229920006007 hydrogenated polyisobutylene Polymers 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- -1 phosphanilinic acid Chemical class 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 3
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 3
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- TYFSYONDMQEGJK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dihydroxyethylamino)acetic acid Chemical compound OC(O)CNCC(O)=O TYFSYONDMQEGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-formyl-3-methyl-n-(2-methylsulfonyloxyethyl)anilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CC(N(CCOS(C)(=O)=O)CCOS(C)(=O)=O)=CC=C1C=O CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- HSXUNHYXJWDLDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1-sulfonic acid Chemical class CC(O)CS(O)(=O)=O HSXUNHYXJWDLDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHCKERHPOQWERJ-UHFFFAOYSA-N 3-aminoacridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC3=CC(N)=CC=C3C=C21 GHCKERHPOQWERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDLBHIIDBLGOTE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-hydroxypropane-1-sulfonic acid Chemical class ClCC(O)CS(O)(=O)=O DDLBHIIDBLGOTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFUJZAAZJXMIP-UHFFFAOYSA-N 3-sulfopropanediol Chemical class OCC(O)CS(O)(=O)=O YPFUJZAAZJXMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- QZQWBHUTOHJEDQ-UHFFFAOYSA-N acetic acid hydroxylamine Chemical compound C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.NO QZQWBHUTOHJEDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006231 alkoxy propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001441 aminoacridine Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000244 anti-pseudomonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000007656 barbituric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 229940049638 carbomer homopolymer type c Drugs 0.000 description 1
- 229940043234 carbomer-940 Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940074371 monofluorophosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N oxazolidinedione Chemical compound O=C1COC(=O)N1 COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-K pentetate(3-) Chemical compound OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960003339 sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-M succinamate Chemical compound NC(=O)CCC([O-])=O JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/24—Y being a hetero atom
- C07C279/26—X and Y being nitrogen atoms, i.e. biguanides
- C07C279/265—X and Y being nitrogen atoms, i.e. biguanides containing two or more biguanide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/03—Monocarboxylic acids
- C07C57/10—Sorbic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3834—Aromatic acids (P-C aromatic linkage)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung bezieht sich auf antibakterielle Verbindungen der Formel The invention relates to antibacterial compounds of the formula
NH NH /=\ II II Cl-^ A-NHCNHCNH' NH NH / = \ II II Cl- ^ A-NHCNHCNH '
NH NH NH NH
Cl o NHCNHCNH' Cl o NHCNHCNH '
(CH2> 6 (CH2> 6
2X (I) 2X (I)
worin X Sorbinsäure, Nalidixinsäure (1-Äthyl-l,4-dihydro-7-meth-yl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure) oder Phosphanilinsäure ist, sowie Präparate enthaltend dieselben. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf bestimmte neue Chlorhexidinsalze und antibakterielle dermatologische Präparate enthaltend diese Salze. wherein X is sorbic acid, nalidixic acid (1-ethyl-l, 4-dihydro-7-meth-yl-4-oxo-l, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid) or phosphanilinic acid, and preparations containing the same. In particular, the invention relates to certain new chlorhexidine salts and antibacterial dermatological preparations containing these salts.
Die neuen Salze sind Chlorhexidindisorbat, Chlorhexidindinali-dixat und Chlorhexidindiphosphanilat. Das Chlorhexidindisorbat wird vorzugsweise als Monohydrat verwendet, während das Chlorhexidindiphosphanilat als Dihydrat angewandt wird. The new salts are chlorhexidine disorbate, chlorhexidine disodium dixate and chlorhexidine diphosphanilate. The chlorhexidine disorbate is preferably used as a monohydrate, while the chlorhexidine diphosphanilate is used as a dihydrate.
Chlorhexidin, Nalidixinsäure, Phosphanilinsäure und Sorbinsäure sind bekannt. Ferner werden in den US-PS Nrn. 3960745 (vom 1. Juni 1976) und 3855140 (vom 17. Dezember 1974) bestimmte Chlorhexidinsalze beschrieben, wie das Hydrochlorid, Gluconat, Isothionat, formiat, Acetat, Glutamat, Succinamat, Monodiglyco-lat, Dimethansulfonat, Lactat, Diisobutyrat und das Glucohepto-nat. Chlorhexidine, nalidixic acid, phosphanilic acid and sorbic acid are known. U.S. Patent Nos. 3960745 (June 1, 1976) and 3855140 (December 17, 1974) also describe certain chlorhexidine salts such as the hydrochloride, gluconate, isothionate, formate, acetate, glutamate, succinamate, monodiglyco-lat. Dimethanesulfonate, lactate, diisobutyrate and the glucoheptonate.
Polyhydroxycarbonsaure Salze von Biguanidinen, wie beispielsweise Chlorhexidindi-D-gluconat, beschrieben in der US-PS Nr. 2990425 (vom 27. Juni 1961), sind leicht löslich in Wasser. Polyhydroxycarboxylic acid salts of biguanidines such as chlorhexidinedi-D-gluconate described in U.S. Patent No. 2,990,425 (issued June 27, 1961) are readily soluble in water.
Die orale antibakterielle Verwendung von wasserlöslichen Salzen von Chlorhexidin, wie dem Gluconat, Acetat, Fluorid, Dihydrogen-fluorid und dem Dihydrogenchlorid, ist beschrieben in der US-PS Nr. 3976765 (vom 24. August 1976). The oral antibacterial use of water-soluble salts of chlorhexidine, such as the gluconate, acetate, fluoride, dihydrogen fluoride and the dihydrogen chloride, is described in U.S. Patent No. 3976765 (issued August 24, 1976).
Ein orales antibakterielles Mittel enthaltend eine Kombination von Dodecyldi(aminoäthyl)glycin und Chlorhexidin oder deren Di-gluconat-, Diacetat-, Dichlorid- oder Monofluorphosphatsalzen ist beschrieben in der US-PS Nr. 3932607 (vom 13. Januar 1976). An oral antibacterial agent containing a combination of dodecyldi (aminoethyl) glycine and chlorhexidine or their di-gluconate, diacetate, dichloride or monofluorophosphate salts is described in U.S. Patent No. 3,932,607 (issued January 13, 1976).
Salze von Chlorhexidin mit gewissen abgeschiedenen (seques-tering) Aminocarbonsäuren sind beschrieben in der US-PS Nr. 3888947 (vom 10. Juni 1975). Bevorzugte Salze sind das Mo-nochlorhexidinnitrilotriacetat, Trichlorhexidindi(diäthylentriamin-pentaacetat), Monochlorhexidindi(N,N-dihydroxyäthylaminoace-tat), Monochlorhexidin-N-hydroxyäthylendiamintriacetat und Mo-nochlorhexidindi(N-hydroxyäthyläthylendiamintriacetat) .Von diesen Sequestraten wird berichtet, dass sie eine grössere antibakterielle Aktivität haben als die entsprechenden Bisguanidosalze (s. Abs. 3, Zeilen 22-42 des genannten Patentes). Salts of chlorhexidine with certain sequenced aminocarboxylic acids are described in U.S. Patent No. 3,888,947 (June 10, 1975). Preferred salts are the Mo-chlorohexidine nitrilotriacetate, trichlorohexidine di (diethylenetriamine pentaacetate), monochlorohexidine di (N, N-dihydroxyethylaminoacetate), monochlorohexidine-N-hydroxyethylenediamine triacetate and Mo-chlorohexidine diamine (N-hydroxyamine triacetate) have greater antibacterial activity than the corresponding bisguanido salts (see paragraph 3, lines 22-42 of said patent).
Bisguanidhydroxyalkansulfonsaure Salze sind beschrieben in der GB-PS Nr. 815800. Diese Salze sind 2,3-dihydroxypropan-l-sulfon-saures Salz, 3-chlor-2-hydroxypropan-l-sulfonsaures Salz und das 2-hydroxypropan-l-sulfonsaure Salz, die eine vorteilhafte hohe Löslichkeit in Wasser besitzen sollen. Bisguanidhydroxyalkanesulfonic acid salts are described in GB-PS No. 815800. These salts are 2,3-dihydroxypropane-1-sulfonic acid salt, 3-chloro-2-hydroxypropane-1-sulfonic acid salt and the 2-hydroxypropane-1-sulfonic acid Salt, which should have an advantageous high solubility in water.
In der US-PS Nr. 3152181 (vom 6. Oktober 1964) werden Mono-biguanide mit mindestens einer Alkoxypropylgruppe mit 11-19 C-Atomen, gebunden an das endständige N1- oder N5-Atom, beschrieben. Diese Verbindungen sollen eine aussergewöhnlich hohe antimi-krobielle Aktivität aufweisen und können verwendet werden als freie Base oder, wenn die Löslichkeit ausschlaggebend ist, als Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Mono- oder Polycar-bonsäuren und Schwefel enthaltenden Mono- oder Polysäuren und sauren Stickstoffverbindungen. Beispiele der sauren Salze sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Borat, Phosphit, Sulfit, Sulfçnat, Nitrit, Carbonat, Nitrat, Acetat, Tartrat, Propionat, Oxalat, Maleat, Malat, Picrat und ß-Äthoxypropionat. Beispiele von geeigneten sauren Stickstoffverbindungen sind Theophyllin, substituierte Theophylline und ähnliche Purine, Saccharin, Phthal- US Pat. No. 3,152,181 (October 6, 1964) describes mono-biguanides having at least one alkoxypropyl group having 11-19 C atoms, bonded to the terminal N1 or N5 atom. These compounds are said to have an exceptionally high antimicrobial activity and can be used as the free base or, if the solubility is decisive, as salts with inorganic or organic acids, such as mono- or polycarboxylic acids and sulfur-containing mono- or polyacids and acidic Nitrogen compounds. Examples of the acidic salts are the hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, borate, phosphite, sulfite, sulfonate, nitrite, carbonate, nitrate, acetate, tartrate, propionate, oxalate, maleate, malate, picrate and ß-ethoxypropionate. Examples of suitable acidic nitrogen compounds are theophylline, substituted theophylline and similar purines, saccharin, phthal-
imid, Benzoxazin-2,4-dione, Oxazolidin-2,4-dion und substituierte Oxazolidon-2,4-dione, N-p-Methylbenzolsulfonyl-N'-n-butylharn-stoff, Barbitursäuren, Mercaptobenzothiazol, 8-Chlortheophyllin und Succinimid. Die Patentinhaber führen in Abs. 11, Zeilen 36-70 5 aus, dass ihre Monobiguanide verwendet werden können mit anderen Medikamenten. imide, benzoxazin-2,4-dione, oxazolidine-2,4-dione and substituted oxazolidone-2,4-dione, N-p-methylbenzenesulfonyl-N'-n-butylurea, barbituric acids, mercaptobenzothiazole, 8-chlorothheophylline and succinimide. In paragraph 11, lines 36-70 5, the patentee states that their monobiguanides can be used with other drugs.
Wie vorstehend angegeben, sind Nalidixinsäure, Phosphanil-säure und Chlorhexidin bekannt. Das antibakterielle Mittel Nalidixinsäure ( 1 -Äthyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l ,8-naphthyridin-3-io carbonsäure) ist Gegenstand der US-PS Nr. 3590036 (vom 29. Juni As indicated above, nalidixic acid, phosphanilic acid and chlorhexidine are known. The antibacterial agent nalidixic acid (1-ethyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l, 8-naphthyridin-3-io carboxylic acid) is the subject of U.S. Patent No. 3590036 (issued June 29
1971). Nach bestem Wissen des Erfinders ist Nalidixinsäure bisher noch nicht topisch angewandt worden. 1971). To the best of the inventor's knowledge, nalidixic acid has not yet been applied topically.
Phosphanilinsäure (p-NH2C6H4P03H2, 4-Aminobenzolphos-phonsäure) wurde synthetisiert (unter anderem vom Doak et ai, 15 „JACS", 74 (1952) und als aktiv befunden gegenüber verschiedenen Organismen (s. beispielsweise Kuhn et al., „Ber.", 75,711 (1942), Klotz et al., „JACS", 69, 473 (1947), und Thayer et al., „Antibiotics and Chemotherapy", 3, 256 (1953)). Phosphanilic acid (p-NH2C6H4P03H2, 4-aminobenzolphosphonic acid) was synthesized (inter alia by Doak et ai, 15 "JACS", 74 (1952) and found to be active against various organisms (see, for example, Kuhn et al., "Ber. ", 75,711 (1942), Klotz et al.," JACS ", 69, 473 (1947), and Thayer et al.," Antibiotics and Chemotherapy ", 3, 256 (1953)).
In der US-PS Nr. 3159537 (vom 1. Dezember 1964) wird angege-20 ben, dass gewisse Phosphonsäureverbindungen einschliesslich Phosphanilinsäure die orale Absorption (d.h. Anstieg des Blutgehalts) von Tetracyclinantibiotika steigern. U.S. Patent No. 3159537 (December 1, 1964) states that certain phosphonic acid compounds, including phosphanilinic acid, increase the oral absorption (i.e., increase in blood level) of tetracycline antibiotics.
Komplexe von Phosphanilinsäure und einer Aminoacridinver-bindung (vorzugsweise 9-Amino-, 3-Amino- oder 6-Aminoacridin) 25 sind beschrieben in der US-PS Nrn. 3694447 (vom 26. September Complexes of phosphanilic acid and an aminoacridine compound (preferably 9-amino, 3-amino or 6-aminoacridine) 25 are described in U.S. Patent No. 3,694,447 (issued September 26
1972) und 3794723 (vom 26. Februar 1974), und es wurde festgestellt, dass sie eine antibakterielle und antifungizide Aktivität aufweisen. 1972) and 3794723 (February 26, 1974) and were found to have antibacterial and antifungal activity.
Von Phosphanilinsäure wird auch berichtet, dass sie eine synergi-30 stische Wirkung mit Trimethoprim gegenüber einer Vielzahl von Bakterien zeigt, s. US-PS Nr. 4125610 (vom 14. November 1978). Es wurde ferner von einer synergistischen Wirkung mit Neomycin und Streptomycin gegenüber Enterobacteriaceae berichtet (s. Ciencia [Mexico] 17, 71-73 [1957]). Phosphanilic acid is also reported to have a synergistic effect with trimethoprim against a variety of bacteria, see U.S. Patent No. 4,125,610 (November 14, 1978). A synergistic effect with neomycin and streptomycin against Enterobacteriaceae has also been reported (see Ciencia [Mexico] 17, 71-73 [1957]).
35 Ferner wird darauf hingewiesen, dass das topische antiinfektive Chlorhexidin [l,6-Di-(N-p-chlorphenyldianido)hexan] lange bekannt ist und in der US-PS Nr. 2684924 (vom 27. Juli 1954) beschrieben wird. 35 It is also noted that the topical anti-infective chlorhexidine [1,6-di- (N-p-chlorophenyldianido) hexane] has long been known and is described in U.S. Patent No. 2,684,924 (dated July 27, 1954).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die neuen antibakteriellen Verbindungen gemäss der Erfindung, der Formel The present invention relates to the new antibacterial compounds according to the invention, the formula
NH NH NH NH
40 40
45 45
ciO ciO
NHCNHCNH ■ NHCNHCNH ■
NH NH /=\ II II Cl-^ ^-NHCNHCNH" NH NH / = \ II II Cl- ^ ^ -NHCNHCNH "
(ch2>6 (ch2> 6
2X (I) 2X (I)
worin X Sorbinsäure, Nalidixinsäure oder Phosphalinsäure ist. Weitere Gegenstände sind ihre Herstellung, wie sie im Anspruch 31 definiert ist, die antibakteriellen Präparate gemäss Anspruch 7 und ss die Herstellung dieser Präparate gemäss Anspruch 34. where X is sorbic acid, nalidixic acid or phosphalic acid. Other subjects are their production as defined in claim 31, the antibacterial preparations according to claim 7 and the production of these preparations according to claim 34.
Die Verbindungen sind in einfacher Weise erhältlich, beispielsweise durch Umsetzen der gewünschten Säure, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel (vorzugsweise warmem Äthanol im Falle der Nalidixin- und Sorbinsäure und heissem Wasser im Falle der Phos-60 phanilinsäure) mit der freien Base von Chlorhexidin, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise warmem Äthanol oder warmem Methanol. The compounds can be obtained in a simple manner, for example by reacting the desired acid, dissolved in a suitable solvent (preferably warm ethanol in the case of nalidixic and sorbic acid and hot water in the case of phos-60 phanilic acid) with the free base of chlorhexidine in a suitable solvent, preferably warm ethanol or warm methanol.
Die erhaltene Ausfallung wird abgetrennt, gewaschen, umkristal-65 lisiert nach bekannten Verfahren, wobei das gewünschte neue Salz gemäss der Erfindung erhalten wird. The precipitate obtained is separated off, washed, recrystallized by known methods, the desired new salt according to the invention being obtained.
Die folgenden Beispiele illustrieren das Herstellungsverfahren der neuen Salze gemäss der vorliegenden Erfindung. The following examples illustrate the manufacturing process of the new salts according to the present invention.
646 948 646 948
4 4th
Beispiel 1 example 1
Eine Lösung von 505 mg (1,0 mmol) von Chlorhexidin, freie Base, in 50 ml warmem Äthanol wird vorsichtig zugefügt zu einer heissen Lösung von 464 mg (2,0 mmol) Nalidixinsäure in 50 ml warmem Äthanol. Es erfolgt eine sofortige Ausfällung, die filtriert wird, nachdem die Mischung abgekühlt ist. Die gewonnene Ausfällung wird nacheinander gewaschen mit Äthanol, Chloroform und dann Äther. Die gewaschene feste Ausfällung wird dann umkristallisiert aus Dimethylformamid (DMF), wobei 0,6 g, entsprechend einer Ausbeute von 6,19% der Theorie, eines blass weissen Chlorhe-xidindinalidixats mit einem Schmelzpunkt von 224-226° C erhalten werden. A solution of 505 mg (1.0 mmol) of chlorhexidine, free base, in 50 ml of warm ethanol is carefully added to a hot solution of 464 mg (2.0 mmol) of nalidixic acid in 50 ml of warm ethanol. There is an immediate precipitation which is filtered after the mixture has cooled. The precipitate obtained is washed successively with ethanol, chloroform and then ether. The washed solid precipitate is then recrystallized from dimethylformamide (DMF), giving 0.6 g, corresponding to a yield of 6.19% of theory, of a pale white chlorhexidine dinididate with a melting point of 224-226 ° C.
IR (KBr Platte): Banden bei 3330-2860 (breites Multiplett), 1625, 1492, 1445,1252, 1132, 1092, 820 und 745 cm"1 IR (KBr plate): bands at 3330-2860 (broad multiplet), 1625, 1492, 1445, 1252, 1132, 1092, 820 and 745 cm "1
Analyse für C46H 54C12N1406 : Analysis for C46H 54C12N1406:
ber.: C 56,96 H 5,61 N 20,21 C17,31 0 9,90% calc .: C 56.96 H 5.61 N 20.21 C17.31 0 9.90%
gef.: C 56,86 H 5,74 N 20,21 C17,25% found: C 56.86 H 5.74 N 20.21 C17.25%
Beispiel 2 Example 2
Eine warme Lösung von 505 mg (1,0 mmol) Chlorhexidin, freie Base, in 50 ml Methanol wird zugefügt zu einer Lösung von 346 mg (1,0 mmol) Phosphanilinsäure in 250 ml warmem Wasser. Die erhaltene Lösung wird dann auf ungefähr 50 ml eingedampft und abgekühlt, wobei sich ein wachsartiger Feststoff ausscheidet. Das Wachs wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann aus Wasser umkristallisiert. Nach dem Trocknen werden 205 mg Chlorhexidindi-phosphanilatdihydrat mit einem Schmelzpunkt von 172-174°C erhalten. Dies bedeutet eine Ausbeute von 23,1% der Theorie. A warm solution of 505 mg (1.0 mmol) of chlorhexidine, free base, in 50 ml of methanol is added to a solution of 346 mg (1.0 mmol) of phosphanilic acid in 250 ml of warm water. The solution obtained is then evaporated to approximately 50 ml and cooled, a waxy solid separating out. The wax is filtered off, washed with water and then recrystallized from water. After drying, 205 mg of chlorhexidine di-phosphanilate dihydrate with a melting point of 172-174 ° C are obtained. This means a yield of 23.1% of theory.
= 255 (Am = 51,600) = 255 (Am = 51,600)
IR (KBr Platte): Banden bei 3460-2930 (breites Multiplett), 1650-1600 (breites Multiplett), 1515,1490,1420,1130 und 828 cm-1 IR (KBr plate): bands at 3460-2930 (wide multiplet), 1650-1600 (wide multiplet), 1515, 1490, 1420, 1130 and 828 cm-1
Analyse für C34H50Cl2N12O8P2: Analysis for C34H50Cl2N12O8P2:
ber.: C45,99 H 5,67 Cl 7,98 N 18,93 O 14,42 P 6,97% gef.: C 45,94 H 5,75 Cl 8,25 N 19,00 P6,85% calc .: C45.99 H 5.67 Cl 7.98 N 18.93 O 14.42 P 6.97% found: C 45.94 H 5.75 Cl 8.25 N 19.00 P6.85%
Beispiel 3 Example 3
Eine warme Lösung von 224 mg (2,0 mmol) Sorbinsäure in 10 ml Äthanol wird zugefügt zu einer warmen Lösung von 505 mg (1,0 mmol) Chlorhexidin, freie Base, in 50 ml Äthanol. Die erhaltene io Lösung wird zu einem Feststoff eingedampft. Der feste Stoff wird dann aus Äthanol/Isopropanol (1:1, bezogen auf das Volumen) umkristallisiert. Das erhaltene kristalline Produkt wird getrocknet, wobei 527 mg Chlorhexidindisorbatmonohydrat erhalten werden. Das Chlorhexidindisorbatmonohydrat wird hergestellt als weisses is Pulver, das bei 90-100°C schrumpft und bei 100-104° C schmilzt. Die erhaltene Menge des Chlorhexidindisorbatmonohydrats entspricht einer Ausbeute von 70,5% der Theorie. A warm solution of 224 mg (2.0 mmol) of sorbic acid in 10 ml of ethanol is added to a warm solution of 505 mg (1.0 mmol) of chlorhexidine, free base, in 50 ml of ethanol. The io solution obtained is evaporated to a solid. The solid is then recrystallized from ethanol / isopropanol (1: 1 by volume). The crystalline product obtained is dried to give 527 mg of chlorhexidine disorbate monohydrate. The chlorhexidine disorbate monohydrate is produced as a white powder that shrinks at 90-100 ° C and melts at 100-104 ° C. The amount of chlorhexidine disorbate monohydrate obtained corresponds to a yield of 70.5% of theory.
A.*°H = 253 (Am = 79,000) A. * ° H = 253 (Am = 79,000)
IR (KBr Platte): Banden bei 3460-2870 (breites Multiplett), 1650-1600 (breites Multiplett), 1540, 1490,1390, 1000 und 825 cm-1 IR (KBr plate): bands at 3460-2870 (wide multiplet), 1650-1600 (wide multiplet), 1540, 1490, 1390, 1000 and 825 cm-1
Analyse für C34H48Cl2N10Os: Analysis for C34H48Cl2N10Os:
' ber.: C 54,61 H 6,46 Cl 9,49 N 18,73 0 10,70% gef.: C 54,87 H 6,65 Cl 9,68 N 18,49% Calculated: C 54.61 H 6.46 Cl 9.49 N 18.73 0 10.70% Found: C 54.87 H 6.65 Cl 9.68 N 18.49%
Chlorhexidindinalidixat und Chlorhexidindiphosphanilat, hergestellt gemäss den Beispielen 1 und 2, wurden auf ihre in vitro Aktivität gegenüber 32 Stämmen von Pseudomonas aeruginosa, 26 Stämmen von anderen gramnegativen Organismen und 18 grampositiven Organismen geprüft. Ferner wurden die minimalen Hemmkonzen-30 trationen für die Referenzvergleiche Chlorhexidindigluconat, Chlor-hexidindiacetat, Nalidixinsäure und Phosphanilinsäure ermittelt. Chlorhexidinbase konnte nicht als Referenz verwendet werden, da es unstabil ist. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in der Tabelle I angeführt. Chlorhexidine dinalidixate and chlorhexidine diphosphanilate, prepared according to Examples 1 and 2, were tested for their in vitro activity against 32 strains of Pseudomonas aeruginosa, 26 strains from other Gram-negative organisms and 18 Gram-positive organisms. The minimum inhibitory concentrations for the reference comparisons of chlorhexidine digluconate, chlorhexidine diacetate, nalidixic acid and phosphanilic acid were also determined. Chlorhexidine base could not be used as a reference because it is unstable. The results of this study are shown in Table I.
20 20th
25 25th
Tabelle I Table I
Antibakterielle Aktivität von Chlorhexidindinalidixat und Chlorhexidindiphosphanilatsalzen Antibacterial activity of chlorhexidine dinidixate and chlorhexidine diphosphanilate salts
Organismus organism
Gram-angabe Gram statement
Anzahl number
Stämme Tribes
MIC (|ig/ml)a MIC (| ig / ml) a
Chlorhexidin Chlorhexidine
Nalidixinsäure Nalidixic acid
Phosphanilinsäure Phosphanilinic acid
Nalidixinsaure Salze Nalidixic acid salts
Phosphatnilin-saure Salze Phosphatnilin acidic salts
Diglu-conatb Diglu-conatb
Diacetatb Diacetateb
S. aureus S. aureus
+ +
6 6
6,4 6.4
4 4th
4 4th
2 2nd
44,8 44.8
> >
125 125
S. pneumoniae S. pneumoniae
+ +
4 4th
19 19th
16 16
16 16
13,5 13.5
> >
125 125
> >
125 125
S. pyogenes S. pyogenes
+ +
3 3rd
8 8th
5 5
5 5
4 4th
> >
125 125
> >
125 125
S. viridans S. viridans
+ +
1 1
63 63
32 32
63 63
32 32
125 125
> >
125 125
Streptococcus (ß-hemolytic) Streptococcus (ß-hemolytic)
+ +
2 2nd
11,3 11.3
8 8th
5,7 5.7
5,7 5.7
> >
125 125
> >
125 125
S.faecalis S.faecalis
+ +
2 2nd
16 16
8 8th
8 8th
5,7 5.7
> >
125 125
> >
125 125
E. coli E. coli
- -
3 3rd
8 8th
10 10th
10 10th
5 5
16 16
79,4 79.4
K. pneumoniae K. pneumoniae
- -
2 2nd
2,8 2.8
88,7 88.7
63 63
32 32
11,3 11.3
32 32
1 1
8 8th
63 63
32 32
32 32
16 16
> >
125 125
E. cloacae E. cloacae
- -
3 3rd
6,4 6.4
32 32
32 32
16 16
25,4 25.4
> >
79,4 79.4
P. mirabilis P. mirabilis
— -
2 2nd
16 16
22,6 22.6
88,7 88.7
88,7 88.7
11,3 11.3
8 8th
1 1
16 16
32 32
>125 > 125
>125 > 125
16 16
125 125
P. morganii P. morganii
- -
2 2nd
2,8 2.8
22,6 22.6
16 16
5,7 5.7
8 8th
44,7 44.7
P. rettgeri P. rettgeri
- -
1 1
1 1
63 63
63 63
32 32
2 2nd
32 32
2 2nd
11,3 11.3
11,3 11.3
>125 > 125
>125 > 125
11,3 11.3
1,4 1.4
P. vulgaris P. vulgaris
- -
2 2nd
2,8 2.8
8 8th
>125 > 125
> 89 > 89
4 4th
2,8 2.8
1 1
16 16
16 16
125 125
125 125
16 16
63 63
S. marcescens S. marcescens
3 3rd
4 4th
1,3 1.3
50,3 50.3
>125 > 125
6,4 6.4
0,5 0.5
P. stuartii P. stuartii
2 2nd
11,3 11.3
5,7 5.7
44,9 44.9
32 32
16 16
2,8 2.8
5 5
Tabelle I (Fortsetzung) Table I (continued)
646 948 646 948
Organismus organism
Gramangabe Grief
Anzahl Stämme Number of tribes
MIC (|ig/ml)a MIC (| ig / ml) a
Chlorhexidin Chlorhexidine
Nalidixinsäure Nalidixic acid
Phosphanilinsäure Phosphanilinic acid
Nalidixinsaure Salze Nalidixic acid salts
Phosphatnilin-saure Salze Phosphatnilin acidic salts
Diglu-conatb Diglu-conatb
Diacetatb Diacetateb
1 1
16 16
16 16
125 125
>125 > 125
16 16
2 2nd
P. aeruginosa P. aeruginosa
— -
26 26
48,6 48.6
3,2 3.2
>125 > 125
>125 > 125
>125 > 125
1,5 1.5
5 5
42 42
72,5 72.5
>125 > 125
~ 125 ~ 125
>125 > 125
36,4 36.4
1 1
32 32
63 63
125 125
125 125
>125 > 125
>125 > 125
a MIC-Werte als geometrisches Mittel, wo zutreffend. b Angabe als Chlorhexidin-Gehalt. a MIC values as geometric mean, where applicable. b Indicated as chlorhexidine content.
Die Daten gemäss Tabelle I zeigen, dass das dinalidixinsaure Salz von Chlorhexidin wirksamer ist als andere Nalidixinsäure oder Chlorhexidin allein gegenüber vielen der getesteten Stämme. Die 20 Daten zeigen, dass Chlorhexidindinalidixat besonders aktiv ist gegen alle Stämme von P. aeruginosa ebenso wie gegen spezielle Stämme von K. pneumoniae, E. cloacae und P. morganii, während Chlorhexi-dindiphosphanilat wirksam ist gegen 26 von 32 Stämmen von P. aeruginosa und einem Stamm von P. mirabilis und P. vulgaris. 25 The data in Table I show that the dinalidixic acid salt of chlorhexidine is more effective than other nalidixic acid or chlorhexidine alone against many of the strains tested. The 20 data show that chlorhexidinedinalidixate is particularly active against all strains of P. aeruginosa as well as against special strains of K. pneumoniae, E. cloacae and P. morganii, while chlorhexidinediphosphanilate is active against 26 out of 32 strains of P. aeruginosa and a strain of P. mirabilis and P. vulgaris. 25th
Aus den Ergebnissen von Tabelle I geht hervor, dass die nalidi-xinsauren Salze von Chlorhexidin wirksamer sind als eine der beiden Komponenten allein. The results of Table I show that the nalidi-xinic salts of chlorhexidine are more effective than either component alone.
Um die synergistische Wirkung der neuen Salze gemäss der Erfindung näher zu testen, wurden Chlorhexidindinalidixat, Chlorhexi- 30 dindisorbat und Chlorhexidindiphosphanilat ebenso wie Nalidixinsäure, Phosphanilinsäure, Chlorhexidindiacetat und eine 1:1-Mischung von Chlorhexidindigluconat und Nalidixinsäure getestet auf ihre Aktivität in vitro gegen 30 Stämme von Pseudomonas aeruginosa, 23 Stämme von anderen gramnegativen Organismen und 35 15 grampositiven Organismen. Es wurde die minimale Hemmkonzentration der neuen Salze gemäss der Erfindung ermittelt ebenso wie diejenige der Referenzverbindungen (d.h. Chlorhexidindigluconat, Chlorhexidindiacetat, Chlorhexidindisorbat, Nalidixinsäure, Phosphanilinsäure und die 1:1-Mischung von Chlorhexidindigluconat und Nalidixinsäure). Im Gegensatz zu dem Verfahren gemäss Tabelle I wurden alle Verbindungen auf Gewichtsbasis getestet und in einem Medium mit einem niedrigen Gehalt von antibiotischen Antagonisten (d.h. Müller-Hinton-Brühe und 1 % Ionagar), so dass die antibiotische Sensibilität erhöht wurde. In order to test the synergistic effect of the new salts according to the invention in more detail, chlorhexidine dinidixate, chlorhexidine disorbate and chlorhexidine diphosphanilate as well as nalidixic acid, phosphaniline acid, chlorhexidine diacetate and a 1: 1 mixture of chlorhexidine digluconate and nalidixic acid were tested for their activity in vitro against styrene against 30 of Pseudomonas aeruginosa, 23 strains from other gram-negative organisms and 35 15 gram-positive organisms. The minimum inhibitory concentration of the new salts according to the invention was determined, as was that of the reference compounds (i.e. chlorhexidine digluconate, chlorhexidine diacetate, chlorhexidine disorbate, nalidixic acid, phosphanilic acid and the 1: 1 mixture of chlorhexidine digluconate and nalidixic acid). In contrast to the procedure according to Table I, all compounds were tested on a weight basis and in a medium with a low content of antibiotic antagonists (i.e. Müller-Hinton broth and 1% ion agar), so that the antibiotic sensitivity was increased.
Aus der folgenden Tabelle II geht hervor, dass Chlorhexidindinalidixat wirksamer ist als Chlorhexidin oder Nalidixinsäure, insbesondere gegenüber Stämmen von Klebsiella pneumoniae und Entero-coccus cloacae und 28 von 30 Stämmen von P. aeruginosa. Die phosphanilinsauren Salze von Chlorhexidin zeigen eine klare Verbesserung gegenüber Phosphanilinsäure und Chlorhexidin allein, wie dies hervorgeht aus 4 von 30 Stämmen von P. aeruginosa. Die Ergebnisse zeigen auch, dass Chlorhexidindiphosphanilat ein sehr wirksames Antipseudomonal ist. Es inhibiert 29 der 30 Stämme von P. aeruginosa bei MIC-Werten von 8 (ig/ml oder weniger im Vergleich zu Chlorhexidindigluconat-, -diacetat und -disorbat, das nur 2 Stämme unter 8 ng/ml inhibiert Table II below shows that chlorhexidine dinididixate is more effective than chlorhexidine or nalidixic acid, particularly against strains of Klebsiella pneumoniae and Entero-coccus cloacae and 28 out of 30 strains of P. aeruginosa. The phosphaniline acid salts of chlorhexidine show a clear improvement over phosphanilinic acid and chlorhexidine alone, as can be seen from 4 out of 30 strains of P. aeruginosa. The results also show that chlorhexidine diphosphanilate is a very effective antipseudomonal. It inhibits 29 of the 30 P. aeruginosa strains at MIC values of 8 (ig / ml or less compared to chlorhexidine digluconate, diacetate and disorbate, which inhibits only 2 strains below 8 ng / ml
Tabelle II Table II
Antibakterielle Aktivität von verschiedenen Salzen von Chlorhexidin in Müller-Hinton-Brühe unter Zusatz von 1% Ionagar Antibacterial activity of various salts of chlorhexidine in Müller-Hinton broth with the addition of 1% ion agar
Organismus organism
Gramangabe Grief
Anzahl Stämme Number of tribes
MIC (|ig/ml)a MIC (| ig / ml) a
Chlorhexidin Chlorhexidine
Nalidixinsäure Nalidixic acid
Phos-phalinin-säure Phos-phalinic acid
Digluconat/ Nalidixinsäure (1:1) Digluconate / nalidixic acid (1: 1)
Nali-dixat Nali-dixat
Phos-phanilat Phos-phanilate
Digluconat Digluconate
Diacetat Diacetate
Disorbat Disorbate
S. aureus S. aureus
+ +
4 4th
1,2 1.2
0,21 0.21
0,25 0.25
0,25 0.25
0,21 0.21
0,21 0.21
32 32
>125 > 125
S. pneumoniae S. pneumoniae
+ +
3 3rd
99,5 99.5
12,7 12.7
10,1 10.1
10,1 10.1
6,4 6.4
12,7 12.7
>125 > 125
>125 > 125
S. pyogenes S. pyogenes
+ +
3 3rd
16 16
4 4th
3,2- 3.2-
3,2 3.2
3,2 3.2
1,6 1.6
>125 > 125
>125 > 125
S. viridans S. viridans
+ +
1 1
53 53
16 16
16 16
16 16
8 8th
16 16
>125 > 125
>125 > 125
Streptococcus Streptococcus
+ +
2 2nd
16 16
4 4th
4 4th
1,4 1.4
1,4 1.4
1,4 1.4
>125 > 125
>125 > 125
(ß-hemolytic) (ß-hemolytic)
S.faecalis S.faecalis
+ +
2 2nd
11,3 11.3
8 8th
4 4th
2 2nd
2 2nd
2 2nd
>125 > 125
>125 > 125
E. coli E. coli
- -
3 3rd
1 1
0,63 0.63
0,63 0.63
0,63 0.63
0,32 0.32
0,63 0.63
2 2nd
32 32
K. pneumoniae K. pneumoniae
- -
2 2nd
1,4 1.4
1 1
2,8 2.8
4 4th
2,8 2.8
4 4th
2,8 2.8
16 16
1 1
2 2nd
1 1
4 4th
4 4th
4 4th
4 4th
4 4th
>125 > 125
E. cloacae E. cloacae
— -
1 1
1 1
1 1
4 4th
4 4th
1 1
4 4th
4 4th
16 16
2 2nd
1,4 1.4
1 1
2,8 2.8
2,8 2.8
1 1
2,8 2.8
4 4th
>125 > 125
P. mirabilis P. mirabilis
- -
3 3rd
6,4 6.4
4 4th
4 4th
12,7 12.7
8 8th
16 16
4 4th
3,2. 3.2.
P. rettgeri P. rettgeri
— -
1 1
0,5 0.5
0,5 0.5
1 1
8 8th
4 4th
4 4th
0,25 0.25
1 1
3 3rd
5 5
4 4th
6,4 6.4
16 16
8 8th
16 16
2,5 2.5
1,3 1.3
P. vulgaris P. vulgaris
- -
1 1
4 4th
1 1
4 4th
2 2nd
1 1
2 2nd
0,5 0.5
>125 > 125
646 948 646 948
6 6
Tabelle //(Fortsetzung) Table // (continued)
Organismus organism
Gramangabe Grief
Anzahl Stämme Number of tribes
MIC (Hg/ml)a MIC (Hg / ml) a
Chlorhexidin Chlorhexidine
Nalidixinsäure Nalidixic acid
Phos-phalinin-säure Phos-phalinic acid
Digluconat/ Nalidixinsäure (1:1) Digluconate / nalidixic acid (1: 1)
Nali-dixat Nali-dixat
Phos-phanilat Phos-phanilate
Digluconat Digluconate
Diacetat Diacetate
Disorbat Disorbate
S. marcescens S. marcescens
_ _
3 3rd
2,5 2.5
2,5 2.5
2 2nd
6,4 6.4
12,7 12.7
6,4 6.4
1,3 1.3
0,5 0.5
P. stuartii P. stuartii
— -
2 2nd
4 4th
2,8 2.8
2 2nd
4 4th
2 2nd
4 4th
2 2nd
2,8 2.8
1 1
8 8th
4 4th
4 4th
16 16
16 16
16 16
4 4th
4 4th
P. aeruginosa P. aeruginosa
— -
1 1
8 8th
2 2nd
2 2nd
4 4th
4 4th
4 4th
63 63
1 1
1 1
8 8th
4 4th
8 8th
4 4th
4 4th
4 4th
63 63
63 63
1 1
8 8th
4 4th
16 16
32 32
32 32
32 32
63 63
>125 > 125
1 1
8 8th
4 4th
2 2nd
16 16
16 16
16 16
>125 > 125
63 63
19 19th
8,9 8.9
4,5 4.5
1,9 1.9
19,2 19.2
18,5 18.5
19,2 19.2
65,3 65.3
0,77 0.77
5 5
12,1 12.1
8 8th
2,6 2.6
18,4 18.4
18,4 18.4
18,4 18.4
>125 > 125
1,2 1.2
2 2nd
8 8th
8 8th
5,7 5.7
16 16
16 16
16 16
63 63
63 63
" MIC-Werte als geometrisches Mittel, wo zutreffend. "MIC values as a geometric mean, where applicable.
Inokula: Die Mehrzahl der Kulturen wurde lOOOfach verdünnt, die Streptokokken, ausgenommen S.faecalis, wurden unverdünnt verwendet. Inocula: The majority of the cultures were diluted 100 times, the streptococci, with the exception of S. faecalis, were used undiluted.
Um den unerwarteten Synergismus der neuen Salze gemäss der 25 Chlorhexidindigluconat Erfindung noch weiter zu erläutern, wurden die MIC-Werte, gemäss den Tabellen I und II in |ig/ml, umgewandelt in MIC-Werte von Chlorhexidindiacetat To further explain the unexpected synergism of the new salts according to the chlorhexidine digluconate invention, the MIC values, according to Tables I and II in ig / ml, were converted into MIC values of chlorhexidine diacetate
Umol/ml unter Verwendung der folgenden Molekularformeln und Molekulargewichte : Nalidixinsäure Umol / ml using the following molecular formulas and molecular weights: nalidixic acid
Chlorhexidindisorbat Monohydrat Chlorhexidine disorbate monohydrate
Chlorhexidindinalidixat Chlorhexidine dinalidixate
Chlorhexidindiphosphanilat Dihydrat Chlorhexidine diphosphanilate dihydrate
30 30th
C34H48Cl2N10O5 747,72 C34H48Cl2N10O5 747.72
c46hS4ci2n14o6 c46hS4ci2n14o6
969,94 969.94
C34H5qC12NI208P2 C34H5qC12NI208P2
856,72 856.72
Phosphanilinsäure Phosphanilinic acid
C34H54Cl2O14N10 897,80 C26H38 625,56 C34H54Cl2O14N10 897.80 C26H38 625.56
Ci2H12 Ci2H12
232,23 232.23
142,13 142.13
Die Tabellen III und IV zeigen die Ergebnisse dieser Umwandlung an und ermöglichen einen Vergleich der Potenz auf der Basis 35 Molekül zu Molekül, die aussagekräftiger ist als diejenige auf der Basis Gram zu Gram. Tables III and IV show the results of this conversion and allow a comparison of the potency on the basis of 35 molecules to molecules, which is more meaningful than that on the basis of Gram to Gram.
Tabelle III Table III
Antibakterielle Aktivität von Chlorhexidin als nalidixinsaures undphosphanilinsaures Salz Antibacterial activity of chlorhexidine as nalidixic and phosphanilic salts
Organismus organism
Gramangabe Grief
Anzahl Stämme Number of tribes
MIC (umol/ml x 103) MIC (umol / ml x 103)
Chlorhexidin Chlorhexidine
Nalidixinsäure Nalidixic acid
Phosphanilinsäure Phosphanilinic acid
Nalidixinsaures Salz Nalidixic acid salt
Phosphanilinsaures Salz Phosphanilic acid salt
Digluconat Digluconate
Diacetat Diacetate
S. aureus S. aureus
+ +
6 6
6,6 6.6
4,6 4.6
4,5 4.5
3,2 3.2
193 193
>880 > 880
S. pneumoniae S. pneumoniae
+ +
4 4th
19,6 • 19.6 •
18,6 18.6
17,8 17.8
21,5 21.5
>539 > 539
>880 > 880
S. pyogenes S. pyogenes
+ +
3 3rd
8,2 8.2
5,8 5.8
5,6 5.6
6,4 6.4
>539 > 539
>880 > 880
S. viridans S. viridans
■ + ■ +
1 1
64,9 64.9
37,3 37.3
70,1 70.1
51,1 51.1
539 539
>880 > 880
Streptococcus Streptococcus
+ +
2 2nd
11,6 11.6
9,3 9.3
6,3 6.3
9,1 9.1
>539 > 539
>880 > 880
(ß-hemolytic) (ß-hemolytic)
S.faecalis S.faecalis
+ +
2 2nd
16,5 16.5
9,3 9.3
8,9 8.9
9,1 9.1
>539 > 539
>880 > 880
E. coli E. coli
— -
3 3rd
8,2 8.2
11,7 11.7
11,1 11.1
8,0 8.0
68,9 68.9
559 559
K. pneumoniae K. pneumoniae
— -
2 2nd
2,9 2.9
103,5 103.5
70,1 70.1
51,1 51.1
48,7 48.7
225 225
1 1
8,2 8.2
73,5 73.5
35,6 35.6
51,1 51.1
68,9 68.9
>880 > 880
E. cloacae E. cloacae
- -
3 3rd
6,6 6.6
37,3 37.3
35,6 35.6
25,6 25.6
109 109
>559 > 559
P. mirabilis P. mirabilis
— -
2 2nd
16,5 16.5
26,3 26.3
98,8 98.8
141,6 141.6
48,7 48.7
56,3 56.3
1 1
16,5 16.5
37,3 37.3
>139 > 139
>200 > 200
68,9 68.9
880 880
P. morganii P. morganii
- -
2 2nd
2,9 2.9
26,3 26.3
17,8 17.8
9,1 9.1
34,4 34.4
315 315
P. rettgeri P. rettgeri
— -
1 1
1 1
73,5 73.5
70,1 70.1
51,1 51.1
8,6 8.6
225 225
2 2nd
11,6 11.6
13,0 13.0
>139 > 139
>200 > 200
48,7 48.7
9,8 9.8
P. vulgaris P. vulgaris
— -
2 2nd
2,9 2.9
9,3 9.3
>139 > 139
>142 > 142
17,2 17.2
19,7 19.7
1 1
16,5 16.5
18,6 18.6
139 139
200 200
68,9 68.9
444 444
7 646 948 7,646,948
Tabelle III Table III
Antibakterielle Aktivität von Chlorhexidin als nalidixinsaures undphosphanilinsaures Salz Antibacterial activity of chlorhexidine as nalidixic and phosphanilic salts
Organismus organism
Gramangabe Grief
Anzahl Stämme Number of tribes
MIC(|imol/ml x 103) MIC (| imol / ml x 103)
Chlorhexidin Chlorhexidine
Nalidixinsäure Nalidixic acid
Phosphanilinsäure Phosphanilinic acid
Nalidixinsaures Salz Nalidixic acid salt
Phosphanilinsaures Salz Phosphanilic acid salt
Digluconat Digluconate
Diacetat Diacetate
S. marcescens S. marcescens
— -
3 3rd
4 4th
2 2nd
56 56
>200 > 200
27,5 27.5
3,5 3.5
P. stuartii P. stuartii
— -
1 1
11,6 11.6
6,6 6.6
50 50
51,1 51.1
68,9 68.9
19,7 19.7
2 2nd
16,5 16.5
18,6 18.6
139 139
>200 > 200
68,9 68.9
14,1 14.1
P. aeruginosa P. aeruginosa
— -
26 26
50,1 50.1
3,6 3.6
>139 > 139
>200 > 200
>539 > 539
10,6 10.6
5 5
43,2 43.2
84,3 84.3
>139 > 139
200 200
>539 > 539
256 256
1 1
32,9 32.9
73,5 73.5
139 139
200 200
>539 > 539
>880 > 880
Tabelle IV Table IV
Antibakterielle Aktivität von verschiedenen Salzen von Chlorhexidin in Müller-Hinton-Brühe unter Zusatz von 1% Ionagar Antibacterial activity of various salts of chlorhexidine in Müller-Hinton broth with the addition of 1% ion agar
MIC (umol/ml x 103) MIC (umol / ml x 103)
Organismus organism
Gram Grief
Anzahl number
Chlorhexidin Chlorhexidine
Phosphanilinsäure angabe Phosphanilinic acid
Stämme Tribes
Digluconat/ Nalidixinsäure Digluconate / nalidixic acid
Nali-dixat Nali-dixat
Phos-phanilat Phos-phanilate
Digluconat Digluconate
Diacetat Diacetate
Disorbat Disorbate
Nalidixinsäure Nalidixic acid
S. aureus S. aureus
+ +
4 4th
2,3 2.3
0,2 0.2
0,3 0.3
0,3 0.3
0,3 0.3
0,2 0.2
137 137
>880 > 880
S. pneumoniae S. pneumoniae
+ +
3 3rd
193 193
13 13
11,7 11.7
11,2 11.2
10,2 10.2
17,0 17.0
>539 > 539
>880 > 880
S. pyogenes S. pyogenes
+ +
3 3rd
31 31
4 4th
3,7 3.7
3,5 3.5
5,1 5.1
2,1 2.1
>539 > 539
>880 > 880
S. viridans S. viridans
+ +
1 1
122 122
1,6 1.6
18,6 18.6
17,8 17.8
12,7 12.7
21 21st
>539 > 539
>880 > 880
Streptococcus (ß-hemolytic) Streptococcus (ß-hemolytic)
+ +
2 2nd
31 31
21,9 21.9
8,2 8.2
4,6 4.6
2,2 2.2
3,1 3.1
>539 > 539
>880 > 880
S.faecalis S.faecalis
+ +
2 2nd
21,9 21.9
8,2 8.2
4,6 4.6
2,2 2.2
3,1 3.1
2,6 2.6
>539 > 539
>880 > 880
E. coli E. coli
- -
3 3rd
1,9 1.9
0,6 0.6
0,7 0.7
0,7 0.7
0,5 0.5
0,8 0.8
8,6 8.6
225 225
K. pneumoniae K. pneumoniae
— -
2 2nd
2,7 2.7
1 1
3,2 3.2
4,4 4.4
4,1 4.1
5,4 5.4
12 12
112 112
1 1
3,8 3.8
1 1
4,6 4.6
4,4 4.4
1,5 1.5
5,4 5.4
17,2 17.2
>880 > 880
E. cloacae E. cloacae
— -
1 1
1,9 1.9
1 1
4,6 4.6
4,4 4.4
1,5 1.5
5,4 5.4
17,2 17.2
112 112
2 2nd
2,7 2.7
1 1
3,2 3.2
3,1 3.1
12,7 12.7
3,7 3.7
17,2 17.2
>880 > 880
P. mirabilis P. mirabilis
- -
3 3rd
12,4 12.4
4 4th
4,6 4.6
14,1 14.1
6,4 6.4
21 21st
17,2 17.2
22,5 22.5
P. rettgeri P. rettgeri
— -
1 1
0,9 0.9
0,5 0.5
1 1
8,9 8.9
12,7 12.7
5,4 5.4
1 1
7 7
3 3rd
9,7 9.7
4 4th
7,4 7.4
17,8 17.8
1,5 1.5
21 21st
10,7 10.7
9 9
P. vulgaris P. vulgaris
- -
1 1
7,7 7.7
1 1
4,6 4.6
2,2 2.2
20,3 20.3
2,6 2.6
2,1 2.1
>880 > 880
S. marcescens S. marcescens
- -
3 3rd
1,9 1.9
2,5 2.5
2,3 2.3
7,1 7.1
3,1 3.1
8,6 8.6
5,6 5.6
3,5 3.5
P. stuartii P. stuartii
— -
2 2nd
7,7 7.7
2,8 2.8
2,3 2.3
4,4 4.4
1,6 1.6
5,4 5.4
8,6 8.6
19,7 19.7
1 1
15,5 15.5
4 4th
4,6 4.6
17,8 17.8
6,4 6.4
21 21st
17,2 17.2
28 28
P. aeruginosa P. aeruginosa
- -
1 1
15,5 15.5
2 2nd
2,3 2.3
4,4 4.4
6,4 6.4
5,4 5.4
271 271
7 7
1 1
15,5 15.5
4 4th
9,3 9.3
4,4 4.4
51,1 51.1
5,4 5.4
271 271
443 443
1 1
15,5 15.5
4 4th
18,6 18.6
35,6 35.6
25,5 25.5
4,3 4.3
271 271
>880 > 880
1 1
15,5 15.5
4 4th
2,3 2.3
17,8 17.8
29,6 29.6
2,4 2.4
>539 > 539
443 443
19 19th
17,2 17.2
4,5 4.5
2,2 2.2
21,4 21.4
29,4 29.4
25 25th
281 281
5,4 5.4
5 5
23,4 23.4
12,1 12.1
2,8 2.8
20,5 20.5
29,3 29.3
24 24th
539 539
8,4 8.4
2 2nd
15,5 15.5
8 8th
6,1 6.1
17,8 17.8
32,4 32.4
21 21st
271 271
443 443
Die Ergebnisse von Tabelle III geben klar an, dass das neue Chlorhexidindinalidixat und Diphosphanilinsalze gemäss der Erfindung potente Mittel sind und einen synergistischen Effekt zeigen, insbesondere gegen P. aeruginosa, wobei das Nalidixatsalz die stärkste synergistische Wirkung aufweist. Die neuen Disorbatsalze gemäss der Erfindung zeigen einen klaren Synergismus gegenüber verschiedenen Species. Der synergistische Effekt von Chlorhexidindinalidixat kann klar erkannt werden durch Vergleich der Ergebnisse von Tabelle III für K. pneumonia, E. cloacae, P. mirabilis, P. morga-nii, P. rettgeri, P. vulgaris, S. marcescens, P. stuartii und P. aeruginosa. Beispielsweise hat Chlorhexidindinalidixat einen MIC-Wert von 2,9 gegenüber zwei Stämmen von K. pneumonia und 8,2 gegen-65 über einem Stamm dieses Organismus. Die entsprechenden Werte für Nalidixinsäure sind 48,7 und 68,9, während diejenigen für Chlorhexidindigluconat und Chlorhexidindiacetat 70,1 bzw. 35,6 und 51,1 bzw. 51,1 betragen. The results of Table III clearly indicate that the new chlorhexidine dinidixate and diphosphaniline salts according to the invention are potent agents and have a synergistic effect, especially against P. aeruginosa, the nalidixate salt having the strongest synergistic effect. The new disorbate salts according to the invention show a clear synergism towards different species. The synergistic effect of chlorhexidine dinalidixate can be clearly recognized by comparing the results of Table III for K. pneumonia, E. cloacae, P. mirabilis, P. morga-nii, P. rettgeri, P. vulgaris, S. marcescens, P. stuartii and P. aeruginosa. For example, chlorhexidine dinalidixate has a MIC of 2.9 against two strains of K. pneumonia and 8.2 against-65 over one strain of this organism. The corresponding values for nalidixic acid are 48.7 and 68.9, while those for chlorhexidine digluconate and chlorhexidine diacetate are 70.1 and 35.6 and 51.1 and 51.1, respectively.
646 948 646 948
Das neue Chlorhexidindinalidixat gemäss der Erfindung zeigt einen sehr eindrucksvollen synergistischen Effekt gegenüber P. aeruginosa. Gegenüber von 26 Stämmen dieses Organismus zeigt Chlorhexidindinalidixat einen MIC-Wert von 50,1 ; gegenüber 5 Stämmen dieses Organismus zeigt es einen MIC-Wert von 43,2; während ge- 5 genüber einem anderen Stamm dieses Organismus ein MIC-Wert von 32,9 festgestellt wurde. Im Gegensatz hierzu zeigt Nalidixinsäure gegenüber diesen Stämmen MIC-Werte in jedem Fall von mehr als 539, während Chlorhexidindigluconat und Chlorhexidindiacetat gegenüber denselben Stämmen die folgenden MIC-Werte zeigen: io mehr als 139, mehr als 139 bzw. 139 und mehr als 200, 200 bzw. 200. The new chlorhexidine dinalidixate according to the invention shows a very impressive synergistic effect compared to P. aeruginosa. Compared to 26 strains of this organism, chlorhexidine dinididixate shows an MIC value of 50.1; compared to 5 strains of this organism it shows a MIC value of 43.2; while a MIC value of 32.9 was found compared to another strain of this organism. In contrast to this, nalidixic acid shows MIC values of more than 539 in each case, while chlorhexidine digluconate and chlorhexidine diacetate show the following MIC values against the same strains: io more than 139, more than 139 and 139 and more than 200, 200, respectively or 200.
Auch der synergistische Effekt für Chlorhexidindinalidixat geht aus Tabelle IV klar hervor. Synergismus liegt vor gegenüber K. pneumoniae, E. cloacae, P. mirabilis, P. rettgeri, S. marcescens, P. stuartii und P. aeruginosa. 15 The synergistic effect for chlorhexidine finalidixate is also clear from Table IV. Synergism exists compared to K. pneumoniae, E. cloacae, P. mirabilis, P. rettgeri, S. marcescens, P. stuartii and P. aeruginosa. 15
Aus Tabelle III geht hervor, dass Chlorhexidindiphosphanilat gemäss der Erfindung einen ausgeprägten Synergismus zeigt gegenüber S. viridans, P. mirabilis, P. vulgaris, einem Stamm von P. stuartii und zahllosen Stämmen von P. aeruginosa. From Table III it can be seen that chlorhexidine diphosphanilate according to the invention shows a pronounced synergism towards S. viridans, P. mirabilis, P. vulgaris, a strain of P. stuartii and numerous strains of P. aeruginosa.
Die Ergebnisse von Tabelle IV zeigen den gesicherten Synergis- 20 mus von Chlorhexidindiphosphanilat gegenüber einem Stamm von P. rettgeri und zahlreichen Stämmen von P. aeruginosa. The results of Table IV show the confirmed synergism of chlorhexidine diphosphanilate against a strain of P. rettgeri and numerous strains of P. aeruginosa.
Ausserdem zeigt Tabelle IV klar die synergistische Wirkung von Chlorhexidindisorbat gegenüber S. pyogenes, einem Stamm von P. rettgeri und zahlreichen Stämmen von P. aeruginosa. 25 In addition, Table IV clearly shows the synergistic effect of chlorhexidine disorbate against S. pyogenes, a strain of P. rettgeri and numerous strains of P. aeruginosa. 25th
Die dermatologischen Präparate gemäss der Erfindung, enthaltend ein neues Chlorhexidinsalz und einen dermatologisch annehmbaren Träger, können vorliegen beispielsweise als Cremes, Lotions, Suspensionen, Emulsionen, Tinkturen und Pasten. The dermatological preparations according to the invention, containing a new chlorhexidine salt and a dermatologically acceptable carrier, can be present, for example, as creams, lotions, suspensions, emulsions, tinctures and pastes.
In diesen Präparaten können die neuen Chlorhexidinsalze auch 30 in situ gebildet werden. The new chlorhexidine salts can also be formed in situ in these preparations.
Die folgenden Formulierungsbeispiele erläutern die Präparate gemäss der Erfindung. Obwohl in einer bestimmten Formulierung nur eine der neuen Verbindungen gemäss der Erfindung verwendet werden, ist zu bemerken, dass beliebige neue Verbindungen oder Mi-35 schungen derselben angewandt werden können. The following formulation examples explain the preparations according to the invention. Although only one of the new compounds according to the invention is used in a particular formulation, it should be noted that any new compounds or mixtures thereof can be used.
Die Formulierungen 1 bis 6 gemäss Tabelle V werden nach dem folgenden Verfahren hergestellt. Formulations 1 to 6 according to Table V are prepared by the following procedure.
In einem geeigneten Vormischbehälter wird Stearylalkohol in der ^ Wärme und unter leichtem Rühren gelöst in dem Petrolatum. Die Temperatur wird dann auf etwa 62-68° C eingestellt. In a suitable premixing container, stearyl alcohol is dissolved in the heat and with gentle stirring in the petrolatum. The temperature is then set to about 62-68 ° C.
Das Propylenglykol und ungefähr 99% des gereinigten Wassers werden dann in einen geeigneten, vorzugsweise mit einem Mantel versehenen Hauptmischkessel eingebracht und gerührt, bis eine ho- 45 mogene Lösung erhalten ist. Die erhaltene Lösung wird auf 62-68° C The propylene glycol and approximately 99% of the purified water are then placed in a suitable, preferably jacketed, main mixing kettle and stirred until a homogeneous solution is obtained. The solution obtained is at 62-68 ° C
erhitzt und dann unter hoher Geschwindigkeit gemischt (vorzugsweise unter Verwendung eines Propellers wie eines Lightnin-Modell-ARL-Luftmischers oder eines Apparates von ähnlichem Typ). Dann wird das Carbomer langsam zugeführt. Das Mischen mit hoher Geschwindigkeit wird fortgesetzt, bis das Carbomer vollständig disper-giert ist (ungefähr 1 h). Dann werden das Natriumlaurylsulfat, Sorbinsäure und das Amphoteric-9 zugefügt, während das Mischen verlangsamt wird und die erhaltene Mischung langsam gemischt wird, bis sie homogen ist. heated and then mixed at high speed (preferably using a propeller such as a Lightnin model ARL air mixer or similar type apparatus). Then the carbomer is slowly added. High speed mixing continues until the carbomer is completely dispersed (approximately 1 hour). Then the sodium lauryl sulfate, sorbic acid and Amphoteric-9 are added while the mixing is slowed down and the resulting mixture is slowly mixed until it is homogeneous.
In einem geeigneten Behälter wird der Rest des Wassers (1%) auf etwa 40-45° C erwärmt, dann getrocknetes Natriumphosphat unter starkem Rühren zugefügt. Das Rühren wird fortgesetzt, bis eine klare Lösung erhalten ist. Die klare Natriumphosphatlösung wird dann zugefügt zu der Mischung in dem Hauptmischkessel, wobei leicht gerührt wird. Das Mischen wird fortgesetzt, bis ein weiches Halbgel gebildet ist. Unter leichtem Rühren wird erwärmt. Die Temperatur wird dann auf 62-68° C eingestellt. In a suitable container, the rest of the water (1%) is heated to about 40-45 ° C, then dried sodium phosphate is added with vigorous stirring. Stirring continues until a clear solution is obtained. The clear sodium phosphate solution is then added to the mixture in the main mixing kettle, with gentle stirring. Mixing continues until a soft half gel is formed. The mixture is heated with gentle stirring. The temperature is then set to 62-68 ° C.
Das die Ölphase bildende Petrolatum und der Stearylalkohol werden dann langsam zu dem Hauptmischkessel zugefügt, der die Komponenten der wässerigen Phase enthält. Diese Zugabe wird durchgeführt unter starkem Rühren der wässerigen Phase. Das Mischen wird 5-10 min lang fortgesetzt und dann wird abgekühlt (vorzugsweise durch Zirkulation von kaltem Wasser im äusseren Mantel des Hauptmischkessels). Während dieses Abkühlens wird die Mischung mit langsamer Geschwindigkeit gerührt (vorzugsweise unter Verwendung eines seitlich auskratzenden Fege-Rührwerks vom Typus Groen od. dgl.). Die Mischung wird auf eine Temperatur voji etwa 25-30° C abgekühlt, wobei das fertige Basisprodukt erhalten wird. The petrolatum forming the oil phase and the stearyl alcohol are then slowly added to the main mixing kettle containing the components of the aqueous phase. This addition is carried out with vigorous stirring of the aqueous phase. Mixing is continued for 5-10 minutes and then cooled (preferably by circulating cold water in the outer jacket of the main mixing kettle). During this cooling, the mixture is stirred at a slow speed (preferably using a Groen-type or the like scraping out laterally). The mixture is cooled to a temperature of about 25-30 ° C, whereby the finished base product is obtained.
Eine kleine Menge dieses Basisproduktes (eine ausreichende Menge, um eine ausreichende Konsistenz herzustellen: ungefähr 5% im Falle der Formulierungen 1 und 4, ungefähr 10% im Falle der Formulierungen 2 und 5 und ungefähr 15% im Falle der Formulierungen 3 und 6) wird in einen geeigneten Behälter eingebracht. Die neuen Chlorhexidinsalze gemäss der Erfindung werden zugefügt und gemischt (mit Hilfe eines Spaten- oder anderen geeigneten Mischers), bis sie gleichmässig in der Basislotion dispergiert sind. Die Dispersion wird durch eine Walzenmühle (vorzugsweise vom Typus Asra) unter solchen Bedingungen gegeben, dass eine feine, nicht spröde Partikelgrösse erhalten wird. Dieses Verfahren wird, sofern erforderlich, wiederholt, wobei ein gemahlenes Konzentrat erhalten wird. A small amount of this base product (a sufficient amount to produce a sufficient consistency: about 5% for Formulations 1 and 4, about 10% for Formulations 2 and 5 and about 15% for Formulations 3 and 6) placed in a suitable container. The new chlorhexidine salts according to the invention are added and mixed (using a spade or other suitable mixer) until they are uniformly dispersed in the base lotion. The dispersion is passed through a roller mill (preferably of the Asra type) under conditions such that a fine, non-brittle particle size is obtained. This process is repeated if necessary to obtain a ground concentrate.
Das erhaltene gemischte Konzentrat wird dann zu dem Rest des Basismaterials zugefügt und 1 h, oder bis eine gleichmässige Dispersion erhalten ist, gemischt bei niedriger Geschwindigkeit (vorzugsweise unter Verwendung eines Fege-Rührwerkes). The resulting mixed concentrate is then added to the rest of the base material and mixed at low speed for 1 hour, or until a uniform dispersion is obtained (preferably using a Fege stirrer).
e V e V
Formulierung formulation
Gew.-% % By weight
Nr. 1 number 1
Nr. 2 No. 2
Nr. 3 No. 3
Nr. 4 No. 4
Nr. 5 No. 5
Nr. 6 No. 6
Chlorhexidindisorbat Chlorhexidine disorbate
1,00 1.00
3,00 3.00
5,00 5.00
Chlorhexidindinalidixat Chlorhexidine dinalidixate
— -
— -
— -
1,00 1.00
3,00 3.00
5,00 5.00
Chlorhexidindiphosphanilat Chlorhexidine diphosphanilate
— -
— -
— -
— -
— -
Propylenglykol, USP Propylene glycol, USP
12.00 12:00
12,00 12.00
12,00 12.00
12,00 12.00
12,00 12.00
12,00 12.00
Petrolatum, USP Petrolatum, USP
5,84 5.84
5,84 5.84
5,84 5.84
22,50 22.50
22,50 22.50
22,50 22.50
Stearylalkohol, USP Stearyl alcohol, USP
2,00 2.00
2,00 2.00
2,00 2.00
15,00 15.00
15,00 15.00
15,00 15.00
Amphoteric-9 Amphoteric-9
0,66 0.66
0,66 0.66
0,66 0.66
0,66 0.66
0,66 0.66
0,66 0.66
Carbomer-940 Carbomer-940
0,20 0.20
0,20 0.20
0,20 0.20
0,50 0.50
0,50 0.50
0,50 0.50
Natriumlaurylsulfat, USP Sodium Lauryl Sulfate, USP
0,10 0.10
0,10 0.10
0,10 0.10
0,10 0.10
0,10 0.10
0,10 0.10
Sorbinsäure, NF Sorbic acid, NF
0,10 0.10
0,10 0.10
0,10 0.10
0,10 0.10
0,10 0.10
0,10 0.10
getrocknetes Natriumphosphat dried sodium phosphate
0,10 0.10
0,10 0.10
0,10 0.10
0,25 0.25
0,25 0.25
0,25 0.25
gereinigtes Wasser ad purified water ad
100,00 100.00
100,00 100.00
100,00 100.00
100,00 100.00
100,00 100.00
100,00 100.00
Die Formulierungen 7, 8 und 9 gemäss der folgenden Tabelle VI Vormischbehälter aus rostfreiem Stahl langsam gemischt, bis eine werden nach dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt. homogene Lösung erhalten ist. Formulations 7, 8 and 9 according to Table VI below, stainless steel premix containers, are slowly mixed until one is prepared according to the following general procedure. homogeneous solution is obtained.
Das Peg-8 und die Milchsäure werden vorzugsweise in einem Das Petrolatum, Mineralöl, Lanolinöl, Cetylalkohol, hydriertes The Peg-8 and lactic acid are preferably hydrogenated in a petrolatum, mineral oil, lanolin oil, cetyl alcohol
Polyisobuten, Peg-40 Stearat, Benzylalkohol und Natriumlaurylsulfat werden in einen Hauptmischbehälter gegeben, der vorzugsweise aus rostfreiem Stahl besteht und einen Dampfmantel aufweist (z.B. Groen Modell TDC/2-20 od. dgl.). Die Mischung wird langsam gerührt (vorzugsweise unter Verwendung eines Lightnin-Luftmi-schers oder eines ähnlichen Typs, der mit einem Propellerrührblatt ausgestattet ist) und erhitzt. Das Mischen und Erhitzen wird fortgesetzt, bis alle Feststoffe geschmolzen sind. Die Temperatur wird auf etwa 65-70° C eingestellt. Das Mischen wird etwa 10 min lang fortgesetzt und dann das Erhitzen und das Rühren unterbrochen. Die Mischung wird dann abgekühlt (vorzugsweise durch Einführen von kaltem Wasser in den äusseren Mantel) und mit niedriger Geschwindigkeit gerührt (vorzugsweise mit einem Fege-Rührwerk mit seitlicher Auskratzung). Die Mischung wird auf etwa 40-45° C abkühlen gelassen, wobei weitergerührt wird. Polyisobutene, Peg-40 stearate, benzyl alcohol and sodium lauryl sulfate are placed in a main mixing tank, which is preferably made of stainless steel and has a steam jacket (e.g. Groen Model TDC / 2-20 or the like). The mixture is slowly stirred (preferably using a Lightnin air mixer or similar type equipped with a propeller blade) and heated. Mixing and heating continue until all solids have melted. The temperature is set at about 65-70 ° C. Mixing is continued for about 10 minutes and then heating and stirring are stopped. The mixture is then cooled (preferably by introducing cold water into the outer jacket) and stirred at low speed (preferably with a Fege stirrer with side scraping). The mixture is allowed to cool to about 40-45 ° C while stirring is continued.
Die Lösung von Milchsäure und Peg-8 wird dann zu den Bestandteilen in dem Hauptmischbehälter zugefügt, so dass diese Produkte die ölige Phase bilden. Die Zugabe wird durchgeführt unter langsamem und konstantem Mischen. Das Mischen und Abkühlen werden fortgesetzt, bis eine Temperatur von etwa 25-30° C erreicht ist, wobei das fertige Basisprodukt erhalten wird. The solution of lactic acid and Peg-8 is then added to the ingredients in the main mixing tank so that these products form the oily phase. The addition is carried out with slow and constant mixing. Mixing and cooling are continued until a temperature of about 25-30 ° C is reached, whereby the finished base product is obtained.
Eine kleine Menge des Basisproduktes (eine ausreichende Menge, um eine ausreichende Konsistenz zu erhalten; ungefähr 5% im Falle der Formulierung 7, ungefähr 10% im Falle der Formulierung 8 und ungefähr 15% im Falle der Formulierung 9) wird in einen geeigneten Mischbehälter gegeben (z.B. ein Hobart Modell A-200D od. dgl.) und das Chlorhexidindiphosphanilat zugefügt. Die Kombination von Chlorhexidindiphosphanilat und Basismaterial wird langsam gemischt, bis eine im wesentlichen gleichmässige Dispersion des Salzes erhalten ist. Die Dispersion wird durch eine Walzenmühle gegeben (vorzugsweise vom Typus Asra od. dgl.) unter solchen Bedingungen, dass das gemahlene Konzentrat in einer feinen, nicht spröden Partikelgrösse erhalten wird. A small amount of the base product (a sufficient amount to obtain a sufficient consistency; approximately 5% in the case of formulation 7, approximately 10% in the case of formulation 8 and approximately 15% in the case of formulation 9) is placed in a suitable mixing container (eg a Hobart model A-200D or the like) and the chlorhexidine diphosphanilate added. The combination of chlorhexidine diphosphanilate and base material is mixed slowly until a substantially uniform dispersion of the salt is obtained. The dispersion is passed through a roller mill (preferably of the Asra type or the like) under conditions such that the ground concentrate is obtained in a fine, non-brittle particle size.
Das gemahlene Konzentrat wird zu dem Basismaterial gegeben und bei niedriger Geschwindigkeit gemischt (vorzugsweise unter Verwendung eines Rührwerkes mit seitlicher Auskratzung, z.B. vom Typus Groen od. dgl.) und etwa 1 h lang gemischt, bis eine homogene Dispersion erhalten ist. The ground concentrate is added to the base material and mixed at low speed (preferably using an agitator with a side scraper, e.g. of the Groen or the like type) and mixed for about 1 hour until a homogeneous dispersion is obtained.
Tabelle VI Table VI
Formulierung formulation
Gew.-% % By weight
Nr. 7 No. 7
Nr. 8 No. 8
Nr. 9 No. 9
Chlorhexidindiphosphanilat Chlorhexidine diphosphanilate
1,000 1,000
3,000 3,000
5,000 5,000
Mineralöl, USP Mineral oil, USP
10,000 10,000
10,000 10,000
10,000 10,000
Peg-8 Peg-8
8,000 8,000
8,000 8,000
8,000 8,000
Lanolinöl Lanolin oil
4,000 4,000
4,000 4,000
4,000 4,000
Cetylalkohol Cetyl alcohol
3,000 3,000
3,000 3,000
3,000 3,000
hydriertes Polyisobuten hydrogenated polyisobutene
3,000 3,000
3,000 3,000
3,000 3,000
Peg-40 Stearat Peg-40 stearate
2,000 2,000
2,000 2,000
2,000 2,000
Benzylalkohol Benzyl alcohol
0,500 0.500
0,500 0.500
0,500 0.500
Natriumlaurylsulfat, USP Sodium Lauryl Sulfate, USP
0,100 0.100
0,100 0.100
0,100 0.100
Milchsäure (88%) Lactic acid (88%)
0,002 0.002
0,002 0.002
0,002 0.002
Petrolatum, USP ad Petrolatum, USP ad
100,000 100,000
100,000 100,000
100,000 100,000
Die in der folgenden Tabelle VII angegebenen Formulierungen 10, 11 und 12 werden nach dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt: Formulations 10, 11 and 12 shown in Table VII below are prepared by the following general procedure:
646 948 646 948
Das Glyceryloleat/Propylenglykol, Peg-7-hydriertes Rizinusöl, Sorbitanoleat, oleoylhydriertes tierisches Protein, Arlacel 481, leichtes Mineralöl, hydriertes Polyisobuten, Lanolin, Alkohol/Mineralöl, Capryl/Caprin-Triglyceride, Propylparaben und Bienen wachs werden eingeführt in einen Behälter, vorzugsweise aus rostfreiem Stahl und mit einem Mantel versehen. Die Mischung wird erwärmt und langsam gemischt (vorzugsweise mit einem Lightnin-Modell-ARL-Luftmischer mit Propellerrührwerk oder einem ähnlichen Apparat). Die Temperatur wird auf etwa 75-85° C eingestellt, wobei eine ölige Phase erhalten wird. The glyceryl oleate / propylene glycol, Peg-7 hydrogenated castor oil, sorbitan oleate, oleoyl hydrogenated animal protein, Arlacel 481, light mineral oil, hydrogenated polyisobutene, lanolin, alcohol / mineral oil, caprylic / capric triglycerides, propyl paraben and beeswax are introduced into a container, preferably made of stainless steel and covered with a jacket. The mixture is warmed and mixed slowly (preferably using a Lightnin model ARL air mixer with a propeller stirrer or similar device). The temperature is adjusted to about 75-85 ° C, whereby an oily phase is obtained.
Das Wasser, Milchsäure, Propylenglykol und das getrocknete Natriumphosphat werden in einen Hauptmischbehälter, der vorzugsweise aus rostfreiem Stahl besteht und einen Mantel aufweist (beispielsweise das Groen Modell TDC/2-20 oder ein ähnlicher Apparat), zugefügt. Die Zugabe wird unter Erwärmen und Mischen bei mittlerer Geschwindigkeit durchgeführt (vorzugsweise unter Verwendung eines Lightnin-Modell-ARL-Luftmischers od. dgl.). Das Mischen wird fortgesetzt, bis eine klare Lösung erhalten ist, dann das Sorbitol, Methylparaben und das Titandioxid zugefügt. Das Mischen und Erwärmen werden fortgesetzt, bis eine homogene Mischung erhalten ist. Die Temperatur wird auf etwa 75-85° C eingestellt, wobei die Wasserphase erhalten wird. The water, lactic acid, propylene glycol and the dried sodium phosphate are added to a main mixing tank, which is preferably made of stainless steel and has a jacket (for example the Groen Model TDC / 2-20 or a similar apparatus). The addition is carried out with heating and mixing at medium speed (preferably using a Lightnin model ARL air mixer or the like). Mixing continues until a clear solution is obtained, then the sorbitol, methyl paraben and titanium dioxide are added. Mixing and heating continue until a homogeneous mixture is obtained. The temperature is adjusted to about 75-85 ° C, whereby the water phase is obtained.
Bei geeigneter Temperatur wird die Ölphase langsam zu der Wasserphase zugefügt, wobei mit mittlerer Geschwindigkeit gemischt wird (vorzugsweise unter Verwendung eines Lightnin-Modell-ARL-Luftmischers oder eines ähnlichen Apparates), wobei eine Emulsion erhalten wird. Das Magnesiumstearat wird zu der Emulsion zugegeben und etwa 20 min lang bei einer Temperatur von etwa 75-85° C gemischt. Das Erwärmen wird dann unterbrochen (vorzugsweise durch Einführen von kaltem Wasser in den äusseren Mantel des Mischbehälters). Es wird mit langsamer Geschwindigkeit gemischt (vorzugsweise unter Verwendung eines Fege-Rührwerkes mit seitlichem Auskratzen, wie dem Groen Modell TDC/2-20 oder einem ähnlichen Apparat). Das Mischen und Abkühlen werden fortgesetzt bis die Temperatur etwa 25-30°C erreicht, wobei das fertige Basisprodukt erhalten wird. At a suitable temperature, the oil phase is slowly added to the water phase, mixing at medium speed (preferably using a Lightnin model ARL air mixer or similar apparatus) to give an emulsion. The magnesium stearate is added to the emulsion and mixed for about 20 minutes at a temperature of about 75-85 ° C. The heating is then interrupted (preferably by introducing cold water into the outer jacket of the mixing container). Mix at slow speed (preferably using a Fege side scraping agitator such as the Groen Model TDC / 2-20 or similar device). Mixing and cooling are continued until the temperature reaches about 25-30 ° C, whereby the finished base product is obtained.
Eine kleine Menge des Basisproduktes (eine Menge, die ausreichend ist, um eine ausreichende Konsistenz zu erhalten; ungefähr 5% im Falle der Formulierung 10, ungefähr 10% im Falle der Formulierung 11 und ungefähr 15% im Falle der Formulierung 12) wird in einen Behälter gegeben. Das Chlorhexidinsalz gemäss der Erfindung wird zugefügt und gemischt unter Verwendung eines Spatenoder anderen geeigneten Mischers, bie eine ausreichend gleichmässige Dispersion des Salzes in dem Basismaterial erreicht ist. Diese Dispersion wird einmal oder mehrere Male durch eine Walzenmühle (vorzugsweise vom Typus Asra od. dgl.) gegeben, wobei ein gemahlenes Konzentrat mit einer feinen, nicht spröden Partikelgrösse erhalten wird. A small amount of the base product (an amount sufficient to obtain a sufficient consistency; about 5% in the case of formulation 10, about 10% in the case of formulation 11 and about 15% in the case of formulation 12) is combined into one Given container. The chlorhexidine salt according to the invention is added and mixed using a spade or other suitable mixer until a sufficiently uniform dispersion of the salt in the base material is achieved. This dispersion is passed one or more times through a roller mill (preferably of the Asra type or the like), a ground concentrate having a fine, non-brittle particle size being obtained.
Das gemahlene Konzentrat wird zu dem restlichen Basismaterial gegeben und bei niedriger Geschwindigkeit ungefähr 1 h lang gemischt (vorzugsweise unter Verwendung eines Fege-Rührwerkes oder einer ähnlichen Ausrüstung), bis eine homogene Dispersion gebildet ist. The ground concentrate is added to the remaining base material and mixed at low speed for about 1 hour (preferably using a Fege stirrer or similar equipment) until a homogeneous dispersion is formed.
Es wird bemerkt, dass das in Formulierung 10 verwendete Arlacel 481 ein Warenzeichen der ICI America Inc. ist und eine Mischung von Sorbitanoleat, hydriertem Rizinusöl, Bienenwachs und Stearinsäure enthält. It is noted that Arlacel 481 used in Formulation 10 is a trademark of ICI America Inc. and contains a mixture of sorbitan oleate, hydrogenated castor oil, beeswax and stearic acid.
9 9
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
646 948 646 948
10 10th
Tabelle VII Table VII
Formulierung formulation
Gew.-% % By weight
Nr. 10 No. 10
Nr. 11 No. 11
Nr. 12 No. 12
Chlorhexidindisorbat o o Chlorhexidine disorbate o o
__ __
_ _
Chlorhexidindinalidixat Chlorhexidine dinalidixate
— -
3,00 3.00
— -
Chlorhexidindiphosphanilat Chlorhexidine diphosphanilate
— -
— -
5,00 5.00
Propylenglykol Propylene glycol
12,00 12.00
12,00 12.00
12,00 12.00
leichtes Mineralöl, USP light mineral oil, USP
10,84 10.84
10,84 10.84
10,84 10.84
hydriertes Polyisobuten hydrogenated polyisobutene
10,00 10.00
10,00 10.00
10,00 10.00
Capryl/Caprin Triglyceride Capryl / Caprin triglycerides
10,00 10.00
10,00 10.00
10,00 10.00
Bienenwachs Beeswax
10,00 10.00
10,00 10.00
10,00 10.00
Peg-7-hydriertes Rizinusöl Peg-7 hydrogenated castor oil
8,00 8.00
8,00 8.00
8,00 8.00
Lanolinalkohol/Mineralöl Lanolin alcohol / mineral oil
6,00 6.00
6,00 6.00
6,00 6.00
Arlacel 481 Arlacel 481
4,00 4.00
4,00 4.00
4,00 4.00
Sorbitol Sorbitol
3,00 3.00
3,00 3.00
3,00 3.00
Glyceryloleat/Propylenglykol Glyceryl oleate / propylene glycol
2,00 2.00
2,00 2.00
2,00 2.00
Sorbitanoleat Sorbitan oleate
2,00 2.00
2,00 2.00
2,00 2.00
oleoylhydriertes tierisches Protein oleoyl hydrogenated animal protein
2,00 2.00
2,00 2.00
2,00 2.00
Magnesiumstearat Magnesium stearate
2,00 2.00
2,00 2.00
2,00 2.00
Titandioxid Titanium dioxide
1,00 1.00
1,00 1.00
1,00 1.00
Methylparaben Methyl paraben
0,25 0.25
0,25 0.25
0,25 0.25
Propylparaben Propyl paraben
0,20 0.20
0,20 0.20
0,20 0.20
getrocknetes Natriumphosphat dried sodium phosphate
0,11 0.11
0,11 0.11
0,11 0.11
Milchsäure (88%) Lactic acid (88%)
0,10 0.10
0,10 0.10
0,10 0.10
gereinigtes Wasser ad purified water ad
100,00 100.00
100,00 100.00
100,00 100.00
R R
Claims (32)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3359379A | 1979-04-26 | 1979-04-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH646948A5 true CH646948A5 (en) | 1984-12-28 |
Family
ID=21871298
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH322480A CH646948A5 (en) | 1979-04-26 | 1980-04-25 | CHLORHEXIDINE SALTS AND PREPARATIONS CONTAINING THE SAME. |
| CH3086/84A CH648755A5 (en) | 1979-04-26 | 1980-04-25 | CHLORINEXIDINE CONTAINING SYNERGISTIC PREPARATIONS FOR PREVENTING THE GROWTH OF MICROORGANISMS. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH3086/84A CH648755A5 (en) | 1979-04-26 | 1980-04-25 | CHLORINEXIDINE CONTAINING SYNERGISTIC PREPARATIONS FOR PREVENTING THE GROWTH OF MICROORGANISMS. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55149242A (en) |
| AT (1) | AT373235B (en) |
| CA (1) | CA1159834A (en) |
| CH (2) | CH646948A5 (en) |
| CY (2) | CY1316A (en) |
| DE (1) | DE3016110A1 (en) |
| ES (1) | ES490947A0 (en) |
| FR (1) | FR2455034A1 (en) |
| GB (2) | GB2053195B (en) |
| HK (2) | HK1486A (en) |
| IT (1) | IT1188929B (en) |
| MY (2) | MY8600495A (en) |
| NL (1) | NL8002483A (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050058673A1 (en) | 2003-09-09 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Antimicrobial compositions and methods |
| WO2006099325A2 (en) | 2005-03-10 | 2006-09-21 | 3M Innovative Properties Company | Methods of treating ear infections |
| WO2006099358A2 (en) | 2005-03-10 | 2006-09-21 | 3M Innovative Properties Company | Antimicrobial compositions comprising esters of hydroxycarboxylic acids |
| EP3025704B1 (en) | 2005-03-10 | 2019-01-16 | 3M Innovative Properties Company | Methods of reducing microbial contamination |
| WO2011061272A2 (en) * | 2009-11-18 | 2011-05-26 | Medichem S.A. | A di(4-chloro-phenyldiguanido) derivative which is free of potential genotoxicity and a process for reducing the residual amount of p-chloroaniline in said di(4-chloro-phenyldiguanido) derivative |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB815800A (en) * | 1956-06-06 | 1959-07-01 | Ici Ltd | New biguanide salts |
| US2684924A (en) * | 1951-02-05 | 1954-07-27 | Ici Ltd | Nu-chlorophenyldiguanidino compounds |
| US2990425A (en) * | 1956-06-06 | 1961-06-27 | Ici Ltd | New biguanide salts |
| US3159537A (en) * | 1960-12-20 | 1964-12-01 | American Cyanamid Co | Potentiation of tetracycline by phosphinic acid |
| NL273482A (en) * | 1961-01-18 | |||
| US3794723A (en) * | 1970-03-10 | 1974-02-26 | Smithkline Corp | Complexes of phosphanilic acid and 9-amino-3-nitroacridine useful as antifungal or antibacterial agents |
| US3694447A (en) * | 1970-03-10 | 1972-09-26 | Smith Kline French Lab | Complexes of phosphanilic acid and 9-amino-3-nitroacridine |
| SE370003B (en) * | 1971-05-18 | 1974-09-30 | Kema Nord Ab | |
| GB1338003A (en) * | 1971-06-18 | 1973-11-21 | Ici Ltd | Cleaning compositions |
| SE374658B (en) * | 1972-07-31 | 1975-03-17 | Hesselgren S G | |
| US3976765A (en) * | 1973-11-01 | 1976-08-24 | Colgate-Palmolive Company | Antibacterial oral preparations |
| US4125610A (en) * | 1977-07-27 | 1978-11-14 | Bristol-Myers Company | Antibacterial compositions |
-
1980
- 1980-04-23 CA CA000350482A patent/CA1159834A/en not_active Expired
- 1980-04-24 IT IT48512/80A patent/IT1188929B/en active
- 1980-04-25 FR FR8009398A patent/FR2455034A1/en active Granted
- 1980-04-25 GB GB8013786A patent/GB2053195B/en not_active Expired
- 1980-04-25 JP JP5439280A patent/JPS55149242A/en active Pending
- 1980-04-25 CY CY1316A patent/CY1316A/en unknown
- 1980-04-25 CH CH322480A patent/CH646948A5/en not_active IP Right Cessation
- 1980-04-25 CY CY1324A patent/CY1324A/en unknown
- 1980-04-25 ES ES490947A patent/ES490947A0/en active Granted
- 1980-04-25 DE DE19803016110 patent/DE3016110A1/en active Granted
- 1980-04-25 CH CH3086/84A patent/CH648755A5/en not_active IP Right Cessation
- 1980-04-28 NL NL8002483A patent/NL8002483A/en not_active Application Discontinuation
- 1980-04-28 AT AT0227880A patent/AT373235B/en not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-10-13 GB GB08229195A patent/GB2118041B/en not_active Expired
-
1986
- 1986-01-09 HK HK14/86A patent/HK1486A/en unknown
- 1986-03-27 HK HK212/86A patent/HK21286A/en unknown
- 1986-12-30 MY MY495/86A patent/MY8600495A/en unknown
- 1986-12-30 MY MY498/86A patent/MY8600498A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1159834A (en) | 1984-01-03 |
| GB2053195B (en) | 1983-04-07 |
| ES8105259A1 (en) | 1981-05-16 |
| CH648755A5 (en) | 1985-04-15 |
| FR2455034A1 (en) | 1980-11-21 |
| IT1188929B (en) | 1988-01-28 |
| MY8600495A (en) | 1986-12-31 |
| HK21286A (en) | 1986-04-04 |
| HK1486A (en) | 1986-01-17 |
| CY1324A (en) | 1986-06-27 |
| CY1316A (en) | 1986-03-28 |
| FR2455034B1 (en) | 1984-08-10 |
| GB2118041A (en) | 1983-10-26 |
| NL8002483A (en) | 1980-10-28 |
| JPS55149242A (en) | 1980-11-20 |
| DE3016110A1 (en) | 1980-11-06 |
| GB2053195A (en) | 1981-02-04 |
| ES490947A0 (en) | 1981-05-16 |
| IT8048512A1 (en) | 1981-10-24 |
| ATA227880A (en) | 1983-05-15 |
| GB2118041B (en) | 1984-03-21 |
| MY8600498A (en) | 1986-12-31 |
| AT373235B (en) | 1983-12-27 |
| IT8048512A0 (en) | 1980-04-24 |
| DE3016110C2 (en) | 1990-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2708331C2 (en) | ||
| US4666896A (en) | Chlorhexidine salts and compositions of same | |
| DE3205655C2 (en) | ||
| EP0711774B1 (en) | Crystalline cephem-addition salts and process for their preparation | |
| DE3000743C2 (en) | Medicinal preparation based on a salt of acetylsalicylic acid and a basic amino acid | |
| DE2739661A1 (en) | IODE DERIVATIVE OF BENZALKONIUM CHLORIDE, PROCESS FOR ITS MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
| DE2641388C3 (en) | 3 ', 4'-Dideoxykanamycin B-N-methanesulfonic acids and their alkali metal salts and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| CH646948A5 (en) | CHLORHEXIDINE SALTS AND PREPARATIONS CONTAINING THE SAME. | |
| DE2101378A1 (en) | New pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections | |
| DE3133215C2 (en) | N-methanesulfonic acid derivatives of istamycin A or B, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds | |
| DE2517600A1 (en) | NEW GENTAMICIN DERIVATIVES, METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME AND THEM CONTAINING PHARMACEUTICAL PRODUCTS | |
| DE2655130C3 (en) | A practically solvent-free crystal form of the cefacetrile sodium salt | |
| DE2629599A1 (en) | BETA SULFENYL ACRYLIC ACID COMPOUNDS AND THE METHOD FOR THEIR PRODUCTION | |
| DE3236191C2 (en) | Chlorhexidine dinaproxenate, process for its production, and anti-inflammatory, disinfecting and anti-bacterial composition containing it | |
| DE1770889A1 (en) | Water-soluble mixtures of sulfonamide and tetracycline acid salts | |
| DE2904628C2 (en) | Substance SF-1739 HP-C, a process for its preparation and agents with antibacterial and antitumor effects which contain this substance | |
| CA1148863A (en) | Chlorhexidine salts and compositions of same | |
| AT323745B (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW 2,4-DIAMINO-5-BENZYLPYRIMIDINES OR THEIR SALT | |
| DE2156806C2 (en) | Arginine acetylsalicylates, processes for their production and pharmaceutical preparations containing them | |
| DE2154027C3 (en) | alpha- (N-2-pyrimidylformamidlno) benzylpenicillin and its non-toxic salts, processes for its production and medicinal products containing it | |
| CA1166155A (en) | Method for inhibiting the growth of a microorganism on an inanimate substrate | |
| DE1593015C3 (en) | N.N'-Dimethyl-NJ'i'-di-detracyclinomethyl) -äthylenediamine and its salts with pharmacologically acceptable mineral and organic acids and processes for their production | |
| AT405180B (en) | Novel derivatives of substituted 3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and process for their preparation | |
| DE3149478A1 (en) | IMIDAZOLE DERIVATIVES | |
| AT318807B (en) | Process for the preparation of a new salt of a penicillin ester |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |