NL8600899A - Werkwijze voor de bereiding van een oplossing van fenytoine of fenytoinenatrium, alsmede een aldus bereide oplossing. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van een oplossing van fenytoine of fenytoinenatrium, alsmede een aldus bereide oplossing. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8600899A NL8600899A NL8600899A NL8600899A NL8600899A NL 8600899 A NL8600899 A NL 8600899A NL 8600899 A NL8600899 A NL 8600899A NL 8600899 A NL8600899 A NL 8600899A NL 8600899 A NL8600899 A NL 8600899A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- solution
- phenytoin
- sodium
- choline
- prepared
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
N.0. 33763 1 ^
Werkwijze voor de bereiding van een oplossing van fenytoïne of feny- toïnenatriunu alsmede een aldus bereide oplossing.__ r /v t 1 -
Fenytoïne is 5,5-difenyl-2,4-ïmidazoïidinedion. Het is een be-5 kend farmaceutisch middel met anti-convulsieve en anti-epileptische activiteit. De bereiding ervan is beschreven in het Amerikaanse octrooi-schrift 2.409.754.
Vanwege de slechte oplosbaarheid van fenytoïne in water wordt fenytoïnenatrium met de empirische formule C^H^NgNaOg, 10 dat meer oplosbaar is, toegepast bij de bereiding van injecteerbare oplossingen van het geneesmiddel. Teneinde oplossingen van fenytoïne-natrium te stabiliseren, is het gebruikelijk waterige alcoholische oplosmiddel systemen toe te passen. Een gebruikelijke component van dergelijke systemen, propyleenglycol, is in verband gebracht met ongewenste 15 bijwerkingen.
De behoefte ontstond aan stabiele waterige preparaten op basis van fenytoïne, die niet potentieel gevaarlijke oplosmiddelen, bijv. pro-pyieenglycol, bevatten.
Gevonden werd, dat bepaalde derivaten van de verbinding feny-20 toïnenatrium 625^^2^02, stabiele waterige oplossingen voortbrengen bij afwezigheid van alcoholische oplosmiddelen, zoals propyl eenglycol. Deze derivaten zijn complexen, voortgebracht door fenytoïnenatrium in contact te brengen met een of meer in water oplosbare aminen of aminezouten. De verkregen complexen hebben oplosbaarheden in 25 water van 70 mg/ml of meer. Derhalve kan het gehalte fenytoïne, beschikbaar in parenterale formuleringen, die fenytoïne bevatten, gemakkelijk aan de vereiste doses voldoen of deze overschrijden. De normale concentratie van fenytoïne in gebruikelijke oplossingen is in het algemeen in de orde van grootte van 50 mg/ml, waarbij doseringen 30 van ongeveer 100 tot ongeveer 300 mg/dosis gebruikelijk zijn.
Bij een voorkeursuitvoeringsvorm wordt cholinehydroxide-oplossing of ethyleendiamine/natriumhydroxide-oplossing met fènytofnenatriurn omgezet. Na oplossing onder toepassing van additioneel water via bijv. geluidsgolven of trilling, worden een verdunning met meer water en fil-35 tratie uitgevoerd.
De verkregen oplossing kan gelyofiliseerd worden. Het gelyofili-seerde produkt wordt gemakkelijk met water opnieuw gereconstrueerd.
Dergelijke gereconstrueerde oplossingen, die een pH van ongeveer 11,4 hebben, kunnen met normale zoutoplossing of 5% dextrose worden ver-40 dund zonder vorming van een precipitaat.
2
Het is een oogmerk van de uitvinding sterk in water oplosbare complexen van fenytoinenatrium te verschaffen en farmaceutische preparaten, die deze complexen bevatten, te verschaffen.
Het is een ander oogmerk een werkwijze te verschaffen voor de be-5 rei ding van sterk oplosbare complexen van fenytoïnezouten.
Het is nog een ander oogmerk gestabiliseerde, bijv. gelyofiliseerde produkten te verschaffen, die de complexen van de uitvinding bevatten en om dergelijke produkten in farmaceutische preparaten toe te passen.
10 De volgens de onderhavige uitvinding bereide complexen vertonen in het algemeen verschillende voordelen in geneesmiddel preparaten die fe-nytofne en fenytoïnenatrium niet vertonen. Fenytoïne kan, vanwege zijn geringe oplosbaarheid, niet effectief gebruikt worden in injec-teerbare oplossingen. Het is uiterst moeilijk gelijkmatige doseringen 15 te waarborgen, wanneer het alleen in waterige oplossingen wordt gebruikt.
Fénytofnenatrium is anderzijds meer oplosbaar in water, maar het protoneert snel onder vorming van fenytoïne, dat vervolgens uit de oplossing komt, resulterend in precipitatie en verstopping van hypo-20 thermische naalden, in het bijzonder tijdens intraveneus infuus. De alcoholische oplosmiddelen, die normaliter gebruikt worden om waterige oplossingen van fenytoïnenatrium te stabiliseren, zijn in verband gebracht met toxische reacties bij patiënten.
De volgens de uitvinding bereide complexen hebben noch de geringe 25 oplosbaarheid van fenytoïne noch de soms toxische gevolgen die in verband gebracht worden met de alcoholische oplosmiddelen, die gewoonlijk met fenytoTnenatrium worden gebruikt. Hun grote oplosbaarheid in water maakt parenterale formuleringen, die deze complexen bevatten, zeer bruikbaar. Bijvoorbeeld kunnen zij met geschikte vloeistof(fen) 30 worden verdund voor intraveneus infuus.
Bovendien zijn gelyofi1iseerde produkten en andere geschikt gestabiliseerde produkten, die complexen van de onderhavige uitvinding bevatten, bij opslag houdbaar en kunnen gemakkelijk met water worden gereconstrueerd.
35 Andere oogmerken en voordelen van de uitvinding zullen duidelijk worden na beschouwing van de volgende beschrijving.
Fenytoine en fenytofnenatrium zijn bekende verbindingen. Zij worden beschreven in The Merck Index, 10de uitgave (1983) op blz. 1054 en 1055.
40 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe derivaten, ' "" . 5 9 s 3 die resulteren uit het In contact brengen van fenytofne of fenytoine-natrium met bepaalde "complexerende middelen". Onder "complexerende middelen" worden verbindingen verstaan die, indien in contact gebracht met fenytofne en/of fenytofnenatrium produkten geven, die niet op-5 1osbaarheidsproblemen hebben, die in het algemeen in verband worden gebracht met fenytofne of zouten daarvan. Terwijl aanvraagster niet beperkt wenst te zijn tot een of andere bijzondere theorie, heeft aanvraagster deze produkten gekenmerkt als "complexen". Zij kunnen in feite eenvoudige oplossingen en de middelen oplosmiddelen voor het feny-10 tofne of fenytofnezout, bijv. fenytofnenatrium zijn. Ook kunnen zij zouten van het fenytofne zijn.
Farmaceut!sche preparaten, met inbegrip van reconstitueerbare ge-lyofiliseerde produkten, kunnen onder toepassing van deze complexen bereid worden. Dergelijke preparaten kunnen een of meer andere versnij-15 dingsmiddelen, zoals oppervlakte-actieve middelen, middelen voor het remmen van de kristalgroei en dergelijke bevatten.
De complexvormende basisreactie wordt verondersteld plaats te hebben na het in contact brengen van fenytofne of fenytofnenatrium met een of meer complexvormende middelen onder geschikte omstandigheden.
20 Onder "geschikte omstandigheden" wordt de toepassing verstaan van geschikte reagentia, bijv. buffers en/of pH modificeringsmiddelen, om een geschikte oplosbaarheid in water te waarborgen.
Geschikte complexvormingsmiddelen worden gekozen uit een groep verbindingen, die onder andere aminozuren, aminen en aminezouten zoals 25 triethanolamine, ethyleendiamine, ethanolamine, choline, arginine en meglumine omvat. Mengsels zijn toepasbaar.
Wanneer bijvoorbeeld choline het complexvormingsmiddel is, kan het gebruikt worden als een bufferoplossing, die cholineehloride/hydroxide bevat. Een geschikte bufferoplossing kan bereid worden door waterig 30 cholinehydroxide met zoutzuur in contact te brengen. Het zoutzuur wordt toegepast om der pH van het complexvormingsmiddel te verlagen tot een waarde in het traject van ongeveer 11,4 tot ongeveer 12,5. Waargenomen is, dat deze pH optimaal is voor de stabiele oplossingen van de uitvinding.
35 Terwijl zoutzuur vermeld is als geschikt voor het modificeren van pH van het waterige complexvorm!ngsreagens, dient te worden opgemerkt, dat andere anorganische en organische zure stoffen eveneens geschikt zijn. Tot andere geschikte zure reagentia behoren fosforzuur, azijnzuur en dergelijke. Mengsels van dergelijke zure stoffen kunnen worden toe-40 gepast.
'* Λ i , 4
Wanneer de pH moet worden verhoogd kunnen een of meer geschikte basische stoffen worden toegevoegd. Tot geschikte basische stoffen behoren ammoniumhydroxide, natriumfosfaat, natriumhydroxide en dergelijke. Mengsels van basische stoffen zijn toepasbaar.
5 Nadat het complexvorm!ngsmiddel op geschikte wijze is bereid, bijv. door het bufferen van een oplossing ervan tot de gewenste pH, wordt het met het fenytoïne in contact gebracht. De resulterende reactie, onder toepassing van cholinehydroxide en fenytoTnenatrium als modellen, is de reactie van het formuleblad.
10 Terwijl stoechiometrische hoeveelheden van de reagentia de voor keur verdienen, kan het gebruik van een overmaat van elk reagens worden toegelaten. In het algemeen zal de verhouding complexvorm!ngsmiddel tot fenytoïnenatrium ongeveer 3,0:1 tot ongeveer 1:2,0 zijn.
Het reactieprodukt wordt verondersteld een complex of zout te 15 zijn, dat een fenytofnerest als het anionogene deel bevat, en, wanneer choline het complexvorm!'ngsmiddel is, een cholinerest als het kat-ionogene deel. De verkregen verbinding, bijv. fenytoïnecholine, is zoutachtig, doordat het gemakkelijk in water oplosbaar is.
Na het in contact brengen van het fenytofne en de andere compo-20 nent, wordt het produkt in meer water opgelost via geschikte oplos-singstechnieken, bijv. gel ui dstri11ing, schudden en dergelijke. De verkregen oplossing wordt aan geschikte winningstechnieken onderworpen, bijv. filtratie, centrifugering en dergelijke om ongewenste bijproduk-ten en niet omgezette uitgangsprodukten te verwijderen. Filtratie ver-25 dient de voorkeur als een methode voor het steriliseren van het produkt.
De uiteindelijke oplossing kan als zodanig gebruikt worden in in-jecteerbare preparaten. Afhankelijk van het gewenste doseringsniveau, kan het verder met water of andere waterige milieus, bijv. dextrose, 30 zoutoplossing of andere geschikte oplossingen, worden verdund. Mengsels van verdunningsmiddelen zijn toepasbaar.
De uiteindelijke oplossing kan aan vriesdrogen of andere geschikte technieken worden onderworpen om haar in een vorm te brengen, die gemakkelijker wordt gehanteerd en/of bewaard, dan de waterige oplossing. 35 Wanneer zij gelyofil iseerd wordt kunnen de oplossingen van amine/feny-tofne of aminezout/fenytoine, bereid volgens de uitvinding, onder toepassing van verschillende gebruikelijke verdunningsmiddelen gereconstrueerd worden. Water en waterige oplossingen van dextrose of zoutoplossingen zijn verdunningsmiddelen, die de voorkeur verdienen.
40 De pH van de uiteindelijke oplossingen bij aanwezigheid of afwe- 5 zigheid van additionele versnijdingsmiddelen zal bij voorkeur van ongeveer 11,4 tot ongeveer 12,5 zijn.
Terwijl het gebruik van alcoholische verdunningsmiddelen vermeden dient te worden vanwege toxiciteitsoverwegingen, kan het gebruik van 5 andere gebruikelijke verdunningsmiddelen toegelaten worden. Wanneer derhalve farmacologische overwegingen het dicteren, kan de vervanging van alle of een deel van de waterige verdunningsmiddelen, hiervoor besproken, met een of meer niet waterige verdunningsmiddelen worden beoogd.
10 Het gebruik van een of meer geschikte versnijdingsmiddelen is mo ge! ijk.
Voorbeelden
De uitvinding zal beter begrepen worden na beschouwing van de volgende voorbeelden.
15 In de volgende voorbeelden werd elke oplossing na bereiding gefil treerd door een nylon 66 filter van 0,45 micrometer. Andere filters van kleinere afmeting en van verschillende samenstelling kunnen gebruikt worden. Deze formuleringen kunnen verdund worden met 5% dextrose-oplossing (2 ml tot 100 ml) zonder precipitatie. Hoeveelheden oplosbaar ma-20 kende middelen kunnen veranderd worden nadat de optimale formulering is bepaald.
Voorbeeld I
Fenyto?nenatrium/cholinebuffer (1:1) oplossingen (1) Uit cholinehydroxide. Een 50%'s cholinehydroxide-oplossing 25 werd tot 10¾ verdund en ontkleurd door toevoeging van houtskool en filtreren. Aan 1,25 g (4,6 mmol) fenytofnenatrium werden 6,1 ml (5,0 mmol) van de 10%‘s cholinehydroxide-oplossing toegevoegd. Dit mengsel werd met water tot 20 ml verdund en de vaste stoffen losten door roeren of geluidstrilling op. De verkregen oplossing werd met ge-30 concentreerd zoutzuur op een pH van 11,8 tot 12,0 ingesteld en tot 25 ml verdund.
Deze 25 ml oplossing en andere oplossingen bereid in overeenstemming daarmee worden bereid onder toepassing van epanutine van Parke-Davis Division, Warner-Lambert Company, Holland, Michigan.
35 (2) Uit eholinechloride. 640 mg (4,6 mmol) chol inechloride werden in 15 ml water opgelost en de pH werd met 10 N natriumhydroxide op 12-12,5 ingesteld. Daaraan werden onder roeren 1,25 g (4,6 mmol) feny-toïnenatrium toegevoegd. De verkregen doorzichtige oplossing werd tot 25 ml verdund en de pH werd met 10 N natriumhydroxide tot 12,2 ver-40 hoogd.
Λ ·. · 6
ü V
(3) Uit cholinechloride en cholinehydroxide. Een 10%1s cholinebuf-fer werd bereid uit gelijke hoeveelheden 10¾ cholinechloride en 10% cholinehydroxide. De 10% cholinechloride-oplossing werd bereid uit 10 g cholinechloride met water tot 100 ml verdund. De 10% cholinehydroxide— 5 oplossing werd bereid door verdunning van een 50%1s oplossing, ontkleuring met houdskool en filtreren. Cholinehydroxide kan ook bereid worden uit cholinechloride door ionenuitwisselingschromatografie.
Aan 1,25 g (4,6 mmol) fenytoïnenatrium werden 6 ml (5 mmol) cho-linebuffer toegevoegd en er werd met water tot 25 ml verdund. De vaste 10 stoffen werden onder roeren of gel uidstril ling opgelost onder vorming van een doorzichtige oplossing met een pH van 12,4.
Dit voorbeeld licht een uitvoeringsvorm toe, waarbij de choline— oplossing wordt bereid zonder toevoeging van NaOH of HC1.
Voorbeeld II
15 FenytoTnenatrium/ethyleendiamine (1:2) oplossing
Ethyleendiamine (0,58 g, 10 mmol) werd in 20 ml water opgelost, aan 1,25 g fenytofnenatrium toegevoegd en aan gel ui dstri Hingen onderworpen om de vaste stof op te lossen. Wanneer deze doorzichtige oplossing tot 25 ml werd verdund, had zij een pH van 11,6.
20 Voorbeeld III
Fenytofnenatrium/arginine-oplossing
Arginine (1,6 g, 4,6 mmol) werd in 20 ml water opgelost en onder roeren aan 1,25 g (4,6 mmol) fenytoïnenatrium toegevoegd. Een druppel van een 10 N natriumhydroxide-oplossing werd toegevoegd om de oplossing 25 van de vaste stof te voltooien. Na ongeveer 30 min. roeren stabiliseerde de pH van de oplossing op 11,4-11,6.
Voorbeeld IV
Fenytoïnenatrium/meglumine (1:1) oplossing
Aan 1,25 g (4,6 mmol) fenytoïnenatrium werden 10 ml van een 30 10%1s oplossing van meglumine (1,0 g, 5,1 mmol) toegevoegd en de oplossing werd tot 25 ml verdund. Wanneer 2 druppels 10 N natriumhydroxide werden toegevoegd werd de troebele suspensie helder. Na 10 minuten roeren was de pH 11,5-11,7.
Voorbeeld V
35 Fenytoïnenatrium/monoëthanolamine (1:1) oplossing
Monoethanol amine (0,3 g, 4,9 mmol) in 10 ml water werd aan 1,25 g (4,6 mmol) fenytoïnenatrïum toegevoegd en de troebele suspensie werd tot 25 ml verdund. Om een doorzichtige oplossing te verkrijgen werden 2-3 druppels 10 N natriumhydroxide toegevoegd en de oplossing werd ge-40 roerd, waarbij een pH van 11,6-11,8 werd verkregen.
•“Λ - ' -
* J J
7
Redelijke variaties, zoals die, die zouden opkomen bij een deskundige, kunnen uitgevoerd worden zonder buiten het kader van de uitvinding te treden.
Claims (8)
1. Oplossing verkregen door het in contact brengen van ten minste een geneesmiddel gekozen uit de groep bestaande uit fenytoïne en fe- 5 nytoïnenatrium rnet de empirische formule £15^22^3¾ met een complexvormend middel gekozen uit de groep bestaande uit aminen, aminozuren, aminezouten en mengsels daarvan.
2. Oplossing volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat feny-tofnenatrium het toegepaste geneesmiddel is,
3. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het preparaat de oplossing verkregen volgens conclusie 2 bevat.
4. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat het voorts ten minste een versnijdingsmiddel bevat.
5. Gelyofiliseerd produkt, met het kenmerk, dat het verkregen is 15 uit de oplossing van conclusie 2.
6. Werkwijze voor de bereiding van een oplossing van een geneesmiddel, met het kenmerk, dat men in een waterijk milieu, ten minste een geneesmiddel gekozen uit de groep bestaande uit fenytoïne en feny-toïnenatrium met de empirische formule ¢25^11^2^03 in 20 contact brengt met een complexvormend middel gekozen uit de groep bestaande uit aminen, aminozuren, aminozouten en mengsels daarvan.
7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat men als geneesmiddel fenytofne natrium toepast.
8. Werkwijze volgens conclusie 6 of 7, met het kenmerk, dat men 25 het verkregen produkt lyofiliseert. ++++++++++ \
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/735,932 US4642316A (en) | 1985-05-20 | 1985-05-20 | Parenteral phenytoin preparations |
| US73593285 | 1985-05-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8600899A true NL8600899A (nl) | 1986-12-16 |
Family
ID=24957819
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8600899A NL8600899A (nl) | 1985-05-20 | 1986-04-09 | Werkwijze voor de bereiding van een oplossing van fenytoine of fenytoinenatrium, alsmede een aldus bereide oplossing. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4642316A (nl) |
| JP (1) | JPS61268618A (nl) |
| AU (1) | AU595790B2 (nl) |
| BE (1) | BE904476A (nl) |
| CA (1) | CA1268119A (nl) |
| CH (1) | CH668594A5 (nl) |
| DE (1) | DE3610330A1 (nl) |
| DK (1) | DK100786A (nl) |
| ES (1) | ES8707195A1 (nl) |
| FR (1) | FR2581871B1 (nl) |
| GB (1) | GB2175203B (nl) |
| IT (1) | IT1190282B (nl) |
| LU (1) | LU86383A1 (nl) |
| NL (1) | NL8600899A (nl) |
| NZ (1) | NZ215783A (nl) |
| PH (1) | PH22922A (nl) |
| SE (1) | SE8600998L (nl) |
| ZA (1) | ZA862094B (nl) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3828156A1 (de) * | 1988-08-19 | 1990-02-22 | Astrapin Pharmazeutische Praep | Stabile waessrige loesung von fluorouracil |
| AU8479998A (en) * | 1997-07-22 | 1999-02-16 | Warner-Lambert Company | Lyophilized fosphenytoin sodium for parenteral use |
| US6245917B1 (en) | 1998-03-20 | 2001-06-12 | Warner-Lambert Company | Crystalline sodium phenytoin monohydrate |
| US6274168B1 (en) | 1999-02-23 | 2001-08-14 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Phenytoin sodium pharmaceutical compositions |
| BR0317412A (pt) * | 2002-12-16 | 2005-11-08 | Ranbaxy Lab Ltd | Composição farmacêutica de liberação prolongada de fenitoìna de sódio e processo para sua preparação |
| AU2006210746B2 (en) | 2005-02-03 | 2012-04-26 | Topotarget Uk Limited | Combination therapies using HDAC inhibitors |
| DE102005019393A1 (de) * | 2005-04-25 | 2006-10-26 | Basell Polyolefine Gmbh | Polyethylenformmassen für Spritzgussanwendungen |
| AU2012213940B2 (en) * | 2005-05-13 | 2015-03-26 | Topotarget Uk Limited | Pharmaceutical formulations of HDAC inhibitors |
| UA99810C2 (ru) * | 2005-05-13 | 2012-10-10 | Топотаргет Юк Лимитед | Фармацевтические составы, которые содержат ингибиторы деацетилазы гистонов |
| CA2627923C (en) | 2005-11-10 | 2016-01-12 | Topotarget Uk Limited | Histone deacetylase (hdac) inhibitors (pxdlol) for the treatment of cancer |
| CA2632198C (en) * | 2005-12-05 | 2013-10-01 | Taro Pharmaceuticals North America, Inc. | Pharmaceutical formulation containing phenytoin sodium and magnesium stearate |
| CN101868446A (zh) * | 2007-09-25 | 2010-10-20 | 托波塔吉特英国有限公司 | 某些异羟肟酸化合物的合成方法 |
| EP2262493B1 (en) * | 2008-03-07 | 2015-02-25 | Topotarget A/S | Methods of treatment employing prolonged continuous infusion of belinostat |
| GB0900555D0 (en) * | 2009-01-14 | 2009-02-11 | Topotarget As | New methods |
| CN102438587B (zh) * | 2009-05-19 | 2015-08-19 | 神经层有限公司 | 用于多巴脱羧酶抑制剂连续施用的组合物 |
| AU2011330757B2 (en) | 2010-11-15 | 2016-05-26 | Neuroderm Ltd | Continuous administration of L-dopa, dopa decarboxylase inhibitors, catechol-O-methyl transferase inhibitors and compositions for same |
| US9540330B2 (en) | 2010-12-15 | 2017-01-10 | Nektar Therapeutics | Oligomer-containing hydantoin compounds |
| NZ703341A (en) | 2012-06-05 | 2016-11-25 | Neuroderm Ltd | Compositions comprising apomorphine and organic acids and uses thereof |
| DK3116475T3 (da) | 2014-03-13 | 2020-12-07 | Neuroderm Ltd | Dopa-decarboxylasehæmmersammensætninger |
| US10258585B2 (en) | 2014-03-13 | 2019-04-16 | Neuroderm, Ltd. | DOPA decarboxylase inhibitor compositions |
| US11213502B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-01-04 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of parkinson's disease |
| US11844754B2 (en) | 2020-11-17 | 2023-12-19 | Neuroderm, Ltd. | Methods for treatment of Parkinson's disease |
| US11331293B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-05-17 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of Parkinson's disease |
| WO2023205615A1 (en) * | 2022-04-18 | 2023-10-26 | ISHA Therapeutics LLC | Orally dissolving antimicrobial film compositions & methods of their use |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3749779A (en) * | 1970-08-27 | 1973-07-31 | American Home Prod | Stable solutions of sodium diphenylhydantoin |
| JPS5221575B2 (nl) * | 1972-03-18 | 1977-06-11 | ||
| US4260769A (en) * | 1977-04-22 | 1981-04-07 | Interx Research Corporation | 5,5-Diphenylhydantoins |
| US4163058A (en) * | 1977-04-22 | 1979-07-31 | Interx Research Corporation | Derivatives of 5,5-diphenylhydantoin exhibiting enhanced solubility and the therapeutic use thereof |
-
1985
- 1985-05-20 US US06/735,932 patent/US4642316A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-03-05 SE SE8600998A patent/SE8600998L/ not_active Application Discontinuation
- 1986-03-05 DK DK100786A patent/DK100786A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-03-07 AU AU54412/86A patent/AU595790B2/en not_active Ceased
- 1986-03-13 CH CH1036/86A patent/CH668594A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-03-20 FR FR868603981A patent/FR2581871B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-20 ZA ZA862094A patent/ZA862094B/xx unknown
- 1986-03-24 BE BE6/48212A patent/BE904476A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-03-25 GB GB08607383A patent/GB2175203B/en not_active Expired
- 1986-03-25 JP JP61065013A patent/JPS61268618A/ja active Pending
- 1986-03-26 DE DE19863610330 patent/DE3610330A1/de not_active Withdrawn
- 1986-04-01 LU LU86383A patent/LU86383A1/fr unknown
- 1986-04-09 NL NL8600899A patent/NL8600899A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-04-10 NZ NZ215783A patent/NZ215783A/xx unknown
- 1986-04-17 CA CA000506895A patent/CA1268119A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-24 IT IT47936/86A patent/IT1190282B/it active
- 1986-05-05 PH PH33734A patent/PH22922A/en unknown
- 1986-05-20 ES ES555143A patent/ES8707195A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA862094B (en) | 1986-11-26 |
| SE8600998D0 (sv) | 1986-03-05 |
| DK100786D0 (da) | 1986-03-05 |
| AU595790B2 (en) | 1990-04-12 |
| NZ215783A (en) | 1989-01-27 |
| GB8607383D0 (en) | 1986-04-30 |
| FR2581871B1 (fr) | 1990-05-11 |
| IT8647936A0 (it) | 1986-04-24 |
| DE3610330A1 (de) | 1986-11-20 |
| GB2175203B (en) | 1988-09-14 |
| CA1268119A (en) | 1990-04-24 |
| FR2581871A1 (fr) | 1986-11-21 |
| IT1190282B (it) | 1988-02-16 |
| US4642316A (en) | 1987-02-10 |
| GB2175203A (en) | 1986-11-26 |
| CH668594A5 (fr) | 1989-01-13 |
| SE8600998L (sv) | 1986-11-21 |
| AU5441286A (en) | 1986-11-27 |
| PH22922A (en) | 1989-01-24 |
| ES555143A0 (es) | 1987-07-16 |
| BE904476A (fr) | 1986-09-24 |
| DK100786A (da) | 1986-11-21 |
| ES8707195A1 (es) | 1987-07-16 |
| LU86383A1 (fr) | 1986-09-02 |
| JPS61268618A (ja) | 1986-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8600899A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van een oplossing van fenytoine of fenytoinenatrium, alsmede een aldus bereide oplossing. | |
| CA2295035C (en) | Pharmaceutical formulations containing voriconazole | |
| US4666927A (en) | Pharmaceutical compositions of hydroxypyridones | |
| US5626864A (en) | Preparation of colloidal aqueous solutions of active substances of low solubility | |
| IE45225B1 (en) | New dicarboxylic acid bis-(3,5-dicarboamoyl-2,4,6-triiodoanilides) | |
| JP7464995B2 (ja) | 液体薬学的製剤 | |
| EP0298192B1 (en) | Stable, injectable solutions of vincristine salts | |
| AU599034B2 (en) | Furosemide salts | |
| NL8102362A (nl) | Farmaceutische antitumor-preparaat; werkwijze voor de bereiding daarvan. | |
| NL7906835A (nl) | Etomidaat-bevattende infusievloeistof, alsmede werkwijze voor het intraveneus toedienen en bereiden daarvan. | |
| EP2674415B1 (en) | Homo- and hetero-polyamino-acid derivatives of fullerene c60, method for producing same, and pharmaceutical compositions based on said derivatives | |
| NL7908988A (nl) | Paracetamolderivaat, de bereiding en toepassing daar- van. | |
| NL8502821A (nl) | Metaalcomplexen van bis-indoolverbindingen en waterige farmaceutische preparaten met dergelijke verbindingen erin. | |
| FI95139B (fi) | Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, kruunueetterillä substituoidun polysakkaridin valmistamiseksi | |
| WO2007147372A2 (en) | Pharmaceutical composition for administration by injection | |
| RU2060031C1 (ru) | Способ получения сарколизина для внутривенных инъекций | |
| CA2486571C (en) | Pharmaceutical composition | |
| JP2720079B2 (ja) | 酸性非ステロイド性抗炎症薬含有薬剤 | |
| NL8203280A (nl) | N-methyl-d-glucaminezout; oplossing daarvan. | |
| NL8303549A (nl) | Injectieoplossing en werkwijze voor het bereiden daarvan. | |
| Ioannou et al. | The reaction of L-cysteine, L-cysteine hydrochloride and glutathione with arsonolipids (2, 3-diacyloxypropylarsonic acids) and their arsenoso derivatives | |
| CA1292944C (en) | Preparation process for an aqueous pharmaceutical solution of an active principle constituted by an organic acid | |
| Fawwaz et al. | Anti-Tumor Activity of 1-ethyl-3-(3'-Dimethylaminopropyl) Carbodiimide. HCl Against Mouse Neuroblastoma C1300 | |
| JPH0570351A (ja) | 医療用製剤 | |
| NL8002488A (nl) | Oplossing van sulfonamide en potentiator, alsmede werk- wijze voor het bereiden van zo'n oplossing. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |