NL8002488A - Oplossing van sulfonamide en potentiator, alsmede werk- wijze voor het bereiden van zo'n oplossing. - Google Patents

Description

- 1 - *

Oplossing van sulfonamide en potentiator, alsmede werkwijze voor het bereiden van zo'n oplossing.

De uitvinding heeft betrekking op oplossingen voor injectie en infusiedoeleinden, welke een sulfonamide bevatten en een potentiator daarvoor, alsmede op de bereiding van dergelijke oplossingen.

5 Het is bekend, dat de therapeutische werking van sulfonamides kan worden verhoogd door middel van bepaalde organische verbindingen, zgn. potentiatoren, die algemeen worden gebruikt in de verhouding van 5 gew. din. sulfonamide op 1 gew. dl. van de potentiator.

10 Wanneer een aantal actieve componenten worden gebruikt voor injectie of infusie, verdient het de voorkeur deze te combineren in een enkel preparaat teneinde een optimale dosering van.de afzonderlijke componenten te waarborgen, en dit brengt problemen met zich mee in het 15 geval van sulfonamides en potentiatoren daarvoor.

Sulfonamides, zoals bijv. 4,6-dimethyl-2-sulfanilamido-pyrimidine (sulfametazine), 2-sulfanilamido-pyrimidine (sulfadiazine), 5-roethyl-3-sulfanilamido-isoxazool (sulfamethoxazool), 2,4-dimethoxy-6-sulfanilamido-20 pyrimidine (sulfadimethoxine), 3,4-dimethyl-5-sulfanilamido-isoxazool (sulfafurazool), en 2-sulfanilamido-4-methyl-pyrimidine (sulfamerazine) zijn slechts in zeer geringe mate oplosbaar in water en vormen slechts geschikte zouten met basen.

25 Aan de andere kant zijn de organische verbindingen', die een potentiërend effekt hebben op sulfonamides, basisch werkende verbindingen, zoals bijv. 2,4-diamino- 5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidine (diaveridine) en 2,4-diamino-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidine (trimethoprim), 30 die slechts geschikte in water oplosbare zouten vormen met zuren.

Het mengen van waterige oplossingen van de twee componenten in de vorm van dergelijke zouten zou derhalve resulteren in een precipitatie van één of beide van de 35 c omponenten.

Een kenmerkende wijze van het probleem van het combineren van sulfonamide en een potentiator op te lossen 800 2 4 88 iCr - 2 -é is om één van de componenten als zout op te lossen in water, terwijl de andere component wordt opgelost in een met water vermengbaar organisch oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen.

5 Zo wordt volgens het Britse octrooischrift 1,176.395 een waterige oplossing van een sulfonamidezout gemengd met een oplossing van een potentiator in een medicinaal aanvaardbaar, met water vermengbaar organisch oplosmiddel.

10 Zoals getoond in de voorbeelden van genoemd

Brits octrooischrift vormen de organische oplosmiddel het hoofdgedeelte van de gecombineerde oplosmiddelen, en is het noodzakelijk om tot 50-75°C te verwarmen teneinde de componenten op te lossen.

15 De resulterende oplossingen zijn sterk basisch reagerend, en elke poging om de pH van de oplossingen te reduceren, zal resulteren in precipitatie, hetgeen bijv. betekent, dat de oplossingen niet kunnen worden geïnfuseerd samen met andere infusievloeistoffen, die gewoonlijk 20 neutraal tot iets zuur-reagerend zijn.

Het reduceren van de pH kan verder in sommige gevallen resulteren in de vorming van onoplosbare complexen tussen het sulfonamide en de potentiator.

Het doel van de uitvinding is nu het overwinnen 25 van de moeilijkheden, gepresenteerd door de verschillen in oplosbaarheid van sulfonamides en potentiatoren, en daartoe wordt een geheel nieuwe wijze van aanpak voor dit probleem voorgesteld, nl. het gebruik van een polyaminozuur als oplos-bevorderend middel voor het sulfonamide alsook 30 de"potentiator.

Dankzij de zowel zure als basische eigenschappen daarvan blijken de polyaminozuren zeer geschikt als oplosbevorderende stoffen voor de sulfonamides, die oplossen onder basische omstandigheden, alsook voor de potentiatoren, 35 die oplossen onder zure omstandigheden.

Evenwel was gebleken, dat de polyaminozuren op zichzelf niet in staat zijn om oplos-bevorderend te werken op de twee componenten, maar dat de toevoeging van een verder oplos-bevorderend middel in de vorm van een niet-40 reducerend monosaccharide succesvol was.

800 2 4 88 - 3 - * ‘ft

Dienovereenkomstig voorziet de uitvinding in een oplossing van een sulfonamide en een potentiator, welke een sulfonamide en een potentiator bevat in de gewichtsverhouding 5:1/ een polyaminozuur en een niet-reducerend 5 monosaccharide, opgelost in een oplosmengsel, waarvan ten minste 50 gew. % water is, terwijl de rest een mengsel is van met water vermengbare organische oplosmiddelen.

Sulfonamides, die de voorkeur verdienen, zijn sulfadiazine en sulfamethoxazool, terwijl de bevoorkeurde 10 potentiator trimethoprim is.

Voorbeelden van te gebruiken polyaminozuren zijn arginine, ornithine, en lysine, waarbij arginine de voorkeur heeft.

Voorbeelden van daarbij te gebruiken niet-reduceren-15 de monosaccharides zijn sorbitol en mannitol, waarbij sorbitol de voorkeur heeft.

In het oplosmiddelmengsel bedraagt de waterhoeveel-heid gewoonlijk tot 50-75 %. Het organische oplosmiddelmengsel dat de voorkeur heeft, is of een 1:1 mengsel van ethanol 20 en benzylalcohol, of een 1:1:2 mengsel van ethanol, benzyl-alcohol en propyleenglycol.

Bij de bereiding van de oplossingen volgens de uitvinding worden water en de organische oplosmiddelen gemengd, en worden het monosaccharide en het polyaminozuur 25 opgelost in dit mengsel, waarna het sulfonamide en potentiator worden toegevoegd, en het mengsel wordt geroerd, eventueel onder een geringe verwarming, totdat zich een heldere oplossing heeft gevormd, die vervolgens steriel gefiltreerd, en aan drukvatbehandeling wordt blootgesteld voor het vormen 30 van het eindprodukt.

Teneinde een eventuele oxydatie van het sulfonamide te voorkomen, wordt het proces uitgevoerd onder stikstof.

In de volgende voorbeelden worden oplossingen volgens de uitvinding, alsmede de bereiding daarvan gegeven.

35 VOORBEELD I

Bereiding van een gepotentieerde sulfonamide-oplossing voor infusiedoeleinden.

Men bereidde een mengsel van 6000 g geherdistilleerd water, 1000 g 96 %'s ethanol, en 1000 g benzylalcohol, ter-40 wijl 500 g sorbitol werd opgelost in het mengsel door roeren 800 2 4 88 - 4 - bij kamertemperatuur. Aan de resulterende oplossing voegde men 800 g sulfamethoxazool, 160 g trimethoprim, en 800 g L-arginine toe onder roeren bij kamertemperatuur, waarbij dit roeren werd voortgezet totdat alle vaste stof 5 was opgelost.

De resulterende oplossing werd steriel gefiltreerd en autoclavisch behandeld bij 121°C, waarna de oplossing gereed was voor gebruik.

De gehele bereiding werd uitgevoerd in een stik-10 stofomgeving ter vermijding van oxydatieproblemen.

VOORBEELD II

Bereiding van een injecteerbare samenstelling.

Men bereidde een mengsel van 4000 g geherdistilleerd water, 1000 g 96 %'s ethanol, 1000 g benzylalcohol, en 15 2000 g propyleenglycol, terwijl 500 g sorbitol werd opgelost in dit mengsel onder roeren. Vervolgens loste men 150 g L-arginine op in de oplossing, waarna 150 g sulfadiazine en 300 g trimethop'rim werden opgelost in de oplossing onder roeren bij verwarming tot 40-42°C. Additioneel 20 suspendeerde men 1350 g sulfadiazine-in de warme oplossing, en voegde men 465 g van een 50 %'s waterige natriumhydroxyde-oplossing langzaam toe onder roeren teneinde het gesuspendeerde sulfadiazine op te lossen.

De resulterende oplossing werd steriel afgefiltreerd 25 en autoclavisch behandeld bij 121°C teneinde de uiteindelijke injectie-oplossing te verkrijgen.

Al de bereidingsstappen werden uitgevoerd onder stikstof.

- conclusies - 800 2 4 88

Claims (6)

1. Heldere oplossing voor injectie- en infusie-doeleinden, met het kenmerk, dat deze een sulfonamide en een potentiator bevat in de gewichtsverhouding 5:1, een polyaminozuur, en een niet-reducerend mono- 5 saccharide, opgelost in een oplosmengsel, waarvan ten minste 50 gew. % water is, en de rest een mengsel van met water vermengbare organische oplosmiddelen.

2. Oplossing volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, dat het sulfonamide sulfadiazine of sulfa- 10 methoxazool is, en de potentiator trimethoprim is.

3. Oplossing volgens conclusie 1 of 2,met het kenmerk, dat het polyaminozuur arginine, ornithine of lysine is.

4. Oplossing volgens één der conclusies 1 - 3, 15 met het kenmerk, dat het niet-reducerend monosaccharide sorbitol of mannitol is.

5. Oplossing voor infusiedoeleinden volgens één der conclusies 1-4,met het kenmerk, dat de oplosmiddelen een mengsel zijn van gedestilleerd water, 20 96 %'s ethanol, en benzylalcohol in een gewichtsverhouding van 6:1:1.

6. Oplossing voor injectiedoeleinden volgens één der conclusies l-4,met het kenmerk, dat de oplosmiddelen een mengsel zijn van gedestilleerd water, 25 96 %‘s ethanol, benzylalcohol, en propyleenglycol in een gewichtsverhouding van 4:1:1:2. 1 800 2 4 88 Werkwijze voor de bereiding van een oplossing volgens één der conclusies 1-6,met het kenmerk, dat men het water en de organische oplosmiddelen 30 vermengt, het monosaccharide en het polyaminozuur oplost in het mengsel onder roeren, waarna het sulfonamide en de potentiator worden gedispergeerd in de oplossing onder - 6 - roeren, en desgewenst onder geringe verwarming, totdat zich een heldere oplossing heeft gevormd, die ten slotte steriel wordt gefiltreerd en autoclavisch behandeld. 800 2 4 88