NO145043B - Fremgangsmaate for fremstilling av en klar, stabil, injiserr bar opploesning inneholdende et sulfonamid og en potensiato - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en klar, stabil, injiserbar oppløsning inneholdende et sulfonamid og en potensiator.

Som poterisiatorer anvendes diaveridin (2,4-diamino-5-(3,4-dimetoksybenzyl)-pyrimidin) eller trimetoprim (2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-pyrimidin) i form av laktat eller citrat.

Som sulfonamid anvendes ifølge oppfinnelsen sulfafurazol (3,4-dimety1-5-sulfanilamidoisoksazol) som dietanolaminsalt.

Sulfonamider danner i vann oppløselige salter med visse baser, mens potensiatorer gir i vann bare passende oppløselige salter med visse syrer. Ved blanding av vandige oppløsninger av de to bestanddeler får man derfor utfelning, og man har på grunn av dette betraktet fremstilling av injiserbare preparater på denne måte som umulig.

Det kjennes flere metoder for fremstilling av injiserbare sulfonamid-potensiator-oppløsninger. Således angår norsk patentskrift nr. 127.486 fremstilling av oppløsninger hvor sulfonamidet finnes som salt i en vandig oppløsning, og hvor potensiatoren er oppløst i et med vann blandbart organisk opp-løsningsmiddel, før de to oppløsninger blandes. Anvendelse av alkalimetallsaltet av sulfonamidet er ensbetydende med sterkt basisk reaksjon, som gjør at preparatet ikke er særlig vevsvennlig. Hvis man vil innstille pH-verdien til en mildere reaksjon (nøytral), skjer det en utfelning av preparatet.

En annen fremgangsmåte for fremstilling av et injiserbart preparat av de nevnte komponenter er kjent fra dansk utlegnings-skrift nr. 128.229 som beskriver fremstilling av en suspensjon med en pH-verdi mellom 9,75 og 12,0. Dette er en uønsket høy pH-verdi, og preparatet kan f.eks. ikke anvendes til intra-

venøs injeksjon.

Endelig beskrives i det tyske offentliggjørelsesskrift

nr. 2.445.400 en kombinasjon bestående av sulfadimidin, sulfatiazol og trimetoprim oppløst i N,N-dimetylacetamid. Her søker man å forhindre utfelning ved å oppnå den ønskede sulfonamidkonsentrasjon ved anvendelse av to forskjellige sulfonamider. På grunn av det lave vanninnhold, ca. 15% i den resulterende oppløsning, vil imidlertid det osmotiske trykk være stort, hvilket er uønsket for injeksjonsformål.

Ifølge norsk patent 140.578 (ansøkning 74.0022) anvendes

et sulfonamid i fri syreform og et salt av en potensiator som også har sur reaksjon. Det er derfor naturlig at pH-verdien

av en oppløsning av to slike stoffer oppviser sur reaksjon,

og det er intet overraskende i at det fås en stabil oppløsning når to stoffer som begge i fri form er syrer, oppløses i en blanding av et organisk oppløsningsmiddel og vann.

Det er derimot overraskende at man ifølge foreliggende oppfinnelse kan få en stabil oppløsning, når et basisk rea-gerende sulfonamidsalt og et salt av en potensiator med sur reaksjon bringes sammen i oppløsning, og at det i en slik opp-løsning med nøytral reaksjon ikke dannes uoppløselige kom-plekser av sulfonamidet med potensiatoren.

Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en klar, stabil, injiserbar oppløsning inneholdende et sulfonamid og en potensiator som er laktatet eller citratet av diaveridin eller trimetoprim. Fremgangsmåten karakteriseres ved at sulfafurazol i form av sitt dietanolaminsalt og potensiatoren oppløses i en blanding av vann, propylenglykol og N-metyl-pyrrolidon hvor vanninnholdet er fra 10 til 50% vekt/volum, propylenglykolinnholdet fra 15 til 30% vekt/volum og N-metylpyrrolidoninnholdet fra 20 til 40% vekt/volum, og preparatets pH-verdi innstilles mellom 5,5 og 7,5. Reaksjonen av oppløsningen overfor vevsvæskene hos de dyr som injeksjonen foretas på, må derfor betraktes som nøytral.

Forholdet mellom sulfonamid og potensiator kan variere innenfor vide grenser, nemlig mellom 20:1 og 1:1, klinisk anvendes oftest forholdet 5:1.

Man kan lett fremstille oppløsningene ved å oppløse potensiatoren i melkesyre og tilsette N-metyl-pyrrolidon mens dietanolaminsaltet av sulfafurazol oppløses i en separat beholder i en blanding av vann og propylenglykol, og til slutt blande de to oppløsninger.

Innholdet av de aktive komponenter i preparatet kan variere mellom 6 og 40% vekt/volum og innholdet av vann mellom 10 og 50% vekt/volum. Ved en foretrukket utførelsesform for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppløses således 18 til 36% vekt/volum av de aktive komponenter i en blanding av vann, propylenglykol og N-metylpyrrolidon, hvor oppløsningens vanninnhold er 20-40%,og pH-verdien av oppløsningen innstilles på mellom 6,5 og 7,5.

Det forholdsvis høye vanninnhold er med på å redusere vevsbeskadigelse på injeksjonsstedet efter intramuskulær injeksjon.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal i det følgende belyses med noen eksempler.

E ksempel 1

I et begerglass inneholdende 5 g melkesyre og 10 ml

vann, oppløses 4 g diaveridin, derefter tilsettes 30 ml N-metylpyrrolidon og det omrøres ved romtemperatur0

I et annet begerglass oppløses 20 g sulfafurazol og

8,3 g dietanolamin i en blanding av 20 ml vann og 20 ml propylenglykol ved oppvarmning til 60°C, og efter at oppløsningen er klar, avkjøles det til romtemperatur.

Den første oppløsning helles langsomt til oppløsningen inneholdende sulfonamidet, og pH-verdien innstilles på 6,7-7,0. Derefter tilsettes som konserveringsmiddel og lokalanestetikum, 1 ml fenylkarbinol, og oppløsningens volum innstilles på 100 ml med propylenglykol» Til slutt filtreres gjennom et sterilt filter, og filtratet fylles på sterile hetteglass.

Eksempel 2

15,0 g polyvinylpyrrolidon (gjennomsnittlig molekylvekt 12o000) oppløses i 60 ml vann. Til 20 ml av denne oppløsning og 8 g melkesyre i et begerglass settes 8 g trimetoprim som oppløses totalt, og derefter tilsettes 50 ml N-metylpyrrolidon.

I et annet begerglass oppløses 40 g sulfafurazol og

16,0 g dietanolamin i en blanding av 50 ml polyvinylpyrrolidon-oppløsning og 40 ml propylenglykol ved oppvarmning til 60°C,

og når oppløsningen er klar, avkjøles det til romtemperatur. Opp-løsningen inneholdende trimetoprim helles langsomt i oppløsningen inneholdende sulfonamidet, og pH-verdien innstilles på 6,6-6,8. Derefter tilsettes 2 ml fenylkarbinol, og oppløsningens volum

innstilles på 200 ml med propylenglykol. Til slutt filtreres gjennom et sterilt filter, og filtratet fylles i sterile hetteglass.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en klar, stabil, injiserbar oppløsning inneholdende et sulfonamid og en potensiator som er laktatet eller citratet av diaveridin (2,4-diamino-5-(3,5-dimetoksybenzyl)-pyrimidin) eller trimetoprim (2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksybenzy1)-pyrimidin), karakterisert ved at sulfafurazol (3,4-dimetyl-5-sulfanilamidoisoksazol) i form av sitt dietanolaminsalt og potensiatoren oppløses i en blanding av vann, propylenglykol og N-metyl-pyrrolidon hvor vanninnholdet er fra 10 til 50% vekt/ volum, propylenglykolinnholdet fra 15 til 30% vekt/volum og N-metylpyrrolidoninnholdet fra 20 til 40% vekt/volum, og preparatets pH-verdi innstilles mellom 5,5 og 7,5.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 18 til 36% vekt/volum av de aktive komponenter i form av deres respektive salter oppløses i en blanding av vann, propylenglykol og N-metyl-pyrrolidon hvor oppløsningens vanninnhold er 20-40%, og pH-verdien av oppløsningen innstilles på mellom 6,5 og 7,5.