KR100486089B1 - 암프롤륨, 설파퀴녹살린, 및 에토파베이트를 함유하는액상제제의 제조방법 - Google Patents

암프롤륨, 설파퀴녹살린, 및 에토파베이트를 함유하는액상제제의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (a) 설파퀴녹살린 나트륨 수용액에 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 가하는 단계; (b) 단계(a)에서 얻어진 용액에 N-메틸피롤리돈 또는 디메틸설폭사이드를 가하여 용해시키는 단계; (c) 단계(b)에서 얻어진 용액에 암프롤륨 염산 수용액을 가하여 용해시키는 단계; 및 (d) N-메틸피롤리돈 또는 디메틸설폭사이드에 에토파베이트를 용해시켜 단계(c)에서 얻어진 용액에 가하여 용해시키는 단계를 포함하는 암프롤륨, 설파퀴녹살린, 및 에토파베이트를 함유하는 액상제제의 제조방법을 제공한다.

Description

암프롤륨, 설파퀴녹살린, 및 에토파베이트를 함유하는 액상제제의 제조방법{A process for the preparation of a liquid formulation comprising amprolium, sulfaquinoxaline, and ethopabate}
본 발명은 암프롤륨, 설파퀴녹살린, 및 에토파베이트를 함유하는 액상 제제의 제조방법에 관한 것이다.
암프롤륨 염산(amprolium hydrochloride), 설파퀴녹살린 나트륨(sodium sulfaquinoxaline), 및 에토파베이트(ethopabate)는 콕시듐억제제(coccidiostat)로 유용한 물질로서 가축 등의 동물용 의약품에 사용된다.
가축의 콕시듐증을 효과적을 억제하기 위해서는 통상 암프롤륨 염산과 설파퀴녹살린 나트륨을 함께 배합하여 2종의 혼합약물로 사용하는 것이 유리한 것으로 알려져 있으며, 또한 암프롤륨, 설파퀴녹살린, 및 에토파베이트의 3종의 약물을 혼합하여 사용할 경우, 암프롤륨과 설파퀴녹살린의 2종 배합약물보다 낮은 용량으로 보다 큰 상승효과를 나타낼 수 있을 뿐 아니라, 설파퀴녹살린의 부작용이나 독성(신결석 유발)을 감소시킬 수 있는 것을 알려져 있다. 현재, 암프롤륨 염산과 설파퀴녹살린 나트륨의 혼합분말 제제 또는 암프롤륨 염산, 설파퀴녹살린 나트륨, 및 에토파베이트의 혼합분말 제제가 시판되고 있다.
한편, 상기 2종 또는 3종의 혼합분말 제제를 사용할 경우에는 제제를 소량의 물에서 교반하여 용해시킨 후, 2차적으로 물 또는 가축용 음수를 가하여 원하는 농도로 조제하여 사용하게 된다. 따라서, 그 사용이 불편할 뿐 아니라, 분말제제를 완전히 용해시키지 못함으로써 침전 또는 엉김 현상이 발생하게 되는 문제점이 있었다.
상기한 혼합분말 제제의 문제점을 극복하기 위하여 대한민국 특허공개 제2001-53872호에는 암프롤륨 염산 및 술파퀴녹살린 나트륨을 함유한 액상제제를 개시한 바 있다. 상기 선행기술에 따르면, 정제수에 암프롤륨 염산을 용해시킨 다음 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 부가하여 pH를 중성(약 pH7)으로 조절하고, 여기에 설파퀴녹살린 나트륨을 용해시킨 후, 폴리소르베이트, 글리세롤 등의 용해보조제를 가한 다음, 정제수를 가하여 pH를 9∼11이 되도록 조정하여 액상제제를 제조한다.
그러나, 상기 선행기술에 따라 액상제제를 제조할 경우, 암프롤륨 염산 수용액에 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 가하여 중성 pH로 조절하면 암프롤륨이 즉시 침전되어 혼탁해지게 되며, 여기에 설파퀴녹살린 나트륨을 가하게 되면 침전이 더욱 가속화되어 전체 용액이 페이스트 형태로 변화하게 된다. 또한, 여기에 폴리소르베이트 등의 용해보조제를 가하고 물을 다시 가할지라도 액상제제로 제조할 수 없는 문제점이 발생한다.
더욱이, 암프롤륨, 설파퀴녹살린, 및 에토파베이트의 3종의 혼합 액상제제를 제조하고자 할 경우, 물에 대한 용해도가 높은 암프롤륨 염산 및 설파퀴녹살린 나트륨과 달리 에토파베이트는 수난용성 약물이기 때문에 암프롤륨 및 설파퀴녹살린을 포함한 수용액에 용해시킬 수 없어 액상제제로 제조할 수 없다. 또한, 에토파베이트를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴등의 용매에 용해시켜 암프롤륨 및 설파퀴녹살린을 포함한 수용액에 가하여 액상으로 제조할 지라도, 최종 사용을 위해 물을 가하여 희석할 경우 에토파베이트가 다시 침전하거나 부유물이 생성되는 문제점이 발생한다.
이에 본 발명자들은 암프롤륨, 설파퀴녹살린, 및 에토파베이트를 함유하는 액상제제의 개선된 제조방법을 개발하고자 연구를 거듭한 결과, 설파퀴녹살린 알칼리 수용액을 먼저 제조한 다음, 안정화제로서 N-메틸피롤리돈 또는 디메틸설폭사이드를 가한 후, 암프롤륨 염산 수용액을 가한 다음, 상기 안정화제에 에토파베이트를 용해시켜 가할 경우 투명하고 안정한 액상제제를 제조할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 암프롤륨, 설파퀴녹살린, 및 에토파베이트를 함유하는 액상제제의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (a) 설파퀴녹살린 나트륨 수용액에 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 가하는 단계; (b) 단계(a)에서 얻어진 용액에 N-메틸피롤리돈 또는 디메틸설폭사이드를 가하여 용해시키는 단계; (c) 단계(b)에서 얻어진 용액에 암프롤륨 염산 수용액을 가하여 용해시키는 단계; 및 (d) N-메틸피롤리돈 또는 디메틸설폭사이드에 에토파베이트를 용해시켜 단계(c)에서 얻어진 용액에 가하여 용해시키는 단계를 포함하는 암프롤륨, 설파퀴녹살린, 및 에토파베이트를 함유하는 액상제제의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 (a) 설파퀴녹살린 나트륨 수용액에 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 가하는 단계; (b) N-메틸피롤리돈 또는 디메틸설폭사이드에 에토파베이트를 용해시켜 단계(a)에서 얻어진 용액에 가하는 단계; 및 (c) 단계(b)에서 얻어진 용액에 암프롤륨 염산 수용액을 가하여 용해시키는 단계를 포함하는 암프롤륨, 설파퀴녹살린, 및 에토파베이트를 함유하는 액상제제의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 제조방법은 아스코르빈 산(ascorbic acid)을 가하는 단계, 바람직하게는 마지막 단계에 아스코르빈 산을 가하는 단계를 더욱 포함할 수 있으며, 상기 아스코르빈 산의 사용량은 액상제제 총 중량에 대하여 1 ∼ 5 중량%가 바람직하다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 사용량은 액상제제 총 중량에 대하여 1 ∼ 5 중량%가 바람직하며, N-메틸피롤리돈 또는 디메틸설폭사이드의 사용량은 액상제제 총중량에 대하여 20∼45중량%가 바람직하다. 또한, 암프롤륨 염산, 설파퀴녹살린 나트륨, 및 에토파베이트의 총사용량은 액상제제 총중량에 대하여 5∼45 중량%가 바람직하고, 설파퀴녹살린 나트륨 및 에토파베이트의 사용량은 암프롤륨 염산 100 중량부에 대하여 각각 25 ∼ 100중량부 및 1 ∼ 10중량부가 바람직하다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
단계(a)에 있어서, 설파퀴녹살린 나트륨은 물에 대한 용해도가 높으므로 쉽게 수용액을 제조할 수 있으며, 용액의 pH는 약알칼리성을 띄고 있다. 여기에 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 강알카리성 물질을 가하게 되면, 용액의 pH는 약 8∼12의 범위를 띄게 된다. 본 발명의 제조방법에 있어서, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 사용량은 액상제제 총 중량에 대하여 1 ∼ 5 중량%인 것이 바람직하다.
상기 설파퀴녹살린의 알칼리성 수용액에 N-메틸피롤리돈 또는 디메틸설폭사이드를 가하게 되면 쉽게 용해되어 투명한 용액이 얻어지게 된다. 여기서 N-메틸피롤리돈 또는 디메틸설폭사이드는 알칼리성 조건에서 물과 효과적으로 혼합될 수 있을 뿐 아니라, 본 발명의 제조방법에 따라 제조한 액상제제의 사용시 소정의 농도로 희석시킬 지라도 설파퀴녹살린 나트륨 또는 추가로 혼합되는 암프롤륨 염산 또는 에토파베이트가 침전되지 않으므로 액상제제의 안정성을 유지시킬 수 있다. 본 발명이 제조방법에 있어서, N-메틸피롤리돈 또는 디메틸설폭사이드의 사용량은 액상제제 총중량에 대하여 20∼45중량%인 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 에토파베이트는 N-메틸피롤리돈 또는 디메틸설폭사이드에 용해시켜 가하게 되며, 일부의 N-메틸피롤리돈 또는 디메틸설폭사이드을 미리 가하여 암프롤륨 염산 및 설파퀴녹살린 나트륨을 함유하는 액상제제를 제조한 다음 에토파베이트의 N-메틸피롤리돈 또는 디메틸설폭사이드 용액을 가하여 액상제제를 제조하거나, 설파퀴녹살린 나트륨 수용액에 에토파베이트의 N-메틸피롤리돈 또는 디메틸설폭사이드 용액을 가한 다음 암프롤륨 염산 수용액을 가하여 액상제제를 제조할 수도 있다. 상기에서 일부의 N-메틸피롤리돈 또는 디메틸설폭사이드을 미리 가하는 경우, 그 양은 액상제제에 가하는 N-메틸피롤리돈 또는 디메틸설폭사이드 총중량에 대하여 10 ∼ 30 중량%가 바람직하다.
따라서, 본 발명의 제조방법에 사용되는 N-메틸피롤리돈 또는 디메틸설폭사이드는 에토파베이트를 효과적으로 용해시키는 용매로서의 역할 뿐 아니라, 물로 희석되는 경우에도 액상제제 중에서 암프롤륨 염산 및 에토파베이트가 침전되지 않으므로 액상제제의 안정성을 유지시킬 수 있는 안정화제로서의 역할도 수행한다.
암프롤륨 염산 수용액은 암프롤륨 염산이 수용해도가 높기 때문에 물에 쉽게 용해시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 암프롤륨 염산, 설파퀴녹살린 나트륨, 및 에토파베이트의 사용량은 액상제제 총중량에 대하여 5∼45 중량%인 것이 바람직하고, 설파퀴녹살린 나트륨 및 에토파베이트의 사용량은 암프롤륨 염산 100중량부에 대하여 각각 25 ∼ 100중량부 및 1 ∼ 10중량부가 바람직하다.
또한, 본 발명의 제조방법은 아스코르빈 산(ascorbic acid)을 가하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 아스코르빈 산은 그 자체로 면역증강 효과를 부여하고 동물에게 영양을 공급할 수 있을 뿐 아니라, 본 발명에 따른 액상제제의 안정성을 증진시키게 되는 예기치 못한 효과를 나타낸다.
본 발명의 제조방법에서 아스코르빈 산을 가하는 단계는 제조단계 중 어느 단계에서도 바람직하게 수행될 수 있으나, 아스코르빈 산의 안정성을 감안할 때 최종단계 수행후에 아스코르빈 산을 가하는 것이 바람직하다. 아스코르빈 산의 사용량은 특별히 제한되지 않지만, 본 발명의 제조방법에 따라 제조되는 액상제제의 안정성을 효과적으로 증가시키기 위해서는 적어도 액상제제 총 중량에 대하여 1 중량% 이상, 바람직하게는 액상제제 총 중량에 대하여 1 ∼ 5 중량%인 것이 바람직하다.
상기 제조방법으로 제조된 액상제제는 메틸-4-히드록시벤조에이트 또는 프로필 4-히드록시벤조에이트 등의 방부제를 첨가할 수 있으며, 필요시 물을 가하여 소정의 농도로 희석시킬 수 있다.
본 발명의 제조방법에 따라 액상제제를 제조할 경우, 침전이나 부유물의 생성이 없이 안정한 액상제제를 제조할 수 있으며, 가축에 경구용 음수 형태로 투여시에도 유효성 및 안정성을 유지시킬 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1.
1,000L 반응기에 정제수 200L를 넣고 교반하면서 설파퀴녹살린 나트륨 200kg을 넣고 30분동안 교반한 다음, 수산화나트륨 40kg을 가하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 교반하면서, N-메틸피롤리돈 200L에 에토파베이트 10kg을 녹인 용액을 가하고, 암프롤륨 염산　200kg을 정제수 200L에 용해시킨 용액을 서서히 가하였다. 얻어진 용액에 정제수를 가하여 최종 부피가 1,000L가 되도록 하였다.
실시예 2.
1,000L 반응기에 정제수 200L를 넣고 교반하면서 설파퀴녹살린 나트륨 200kg을 넣고 30분동안 교반한 다음, 수산화나트륨 40kg을 가하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 교반하면서 N-메틸피롤리돈 180 L를 가하고, 암프롤륨 염산　200kg을 정제수 200L에 용해시킨 용액을 서서히 가하였다. N-메틸피롤리돈 20 L에 에토파베이트 10kg을 녹인 용액을 가한 다음, 정제수를 가하여 최종 부피가 1,000L가 되도록 하였다.
실시예 3∼9.
다음 표1의 함량으로 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 액상제제를 제조하였으며, 제조된 액상제제 모두 투명한 액상을 나타내었다.
실시예 암프롤륨염산(kg) 설파퀴녹살린나트륨(kg) 에토파베이트(kg) 알칼리화제(kg) 안정화제(L) 총량(L)
3 200 150 10 수산화나트륨(40) N-메틸피롤리돈(200) 1000
4 200 100 10 수산화나트륨(40) N-메틸피롤리돈(200) 1000
5 200 50 10 수산화나트륨(40) N-메틸피롤리돈(200) 1000
6 200 200 10 수산화칼륨(40) N-메틸피롤리돈(200) 1000
7 200 150 10 수산화칼륨(40) N-메틸피롤리돈(200) 1000
8 200 100 10 수산화칼륨(40) N-메틸피롤리돈(200) 1000
9 200 50 10 수산화칼륨(40) N-메틸피롤리돈(200) 1000
실시예 10∼17.
다음 표2의 함량으로 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 액상제제를 제조하였으며, 제조된 액상제제 모두 투명한 액상을 나타내었다.
실시예 암프롤륨염산(kg) 설파퀴녹살린나트륨(kg) 에토파베이트(kg) 알칼리화제(kg) 안정화제(L) 총량(L)
10 200 200 10 수산화나트륨(50) N-메틸피롤리돈(200) 1000
11 200 150 10 수산화나트륨(30) N-메틸피롤리돈(300) 1000
12 200 100 10 수산화나트륨(20) N-메틸피롤리돈(400) 1000
13 200 50 10 수산화나트륨(10) N-메틸피롤리돈(450) 1000
14 200 200 10 수산화칼륨(50) N-메틸피롤리돈(200) 1000
15 200 150 10 수산화칼륨(30) N-메틸피롤리돈(300) 1000
16 200 100 10 수산화칼륨(20) N-메틸피롤리돈(400) 1000
17 200 50 10 수산화칼륨(10) N-메틸피롤리돈(450) 1000
실시예 18∼25.
다음 표3의 함량으로 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 액상제제를 제조하였으며, 제조된 액상제제 모두 투명한 액상을 나타내었다.
실시예 암프롤륨염산(kg) 설파퀴녹살린나트륨(kg) 에토파베이트(kg) 알칼리화제(kg) 안정화제(L) 총량(L)
18 200 200 10 수산화나트륨(50) 디메틸설폭사이드(200) 1000
19 200 150 10 수산화나트륨(30) 디메틸설폭사이드(300) 1000
20 200 100 10 수산화나트륨(20) 디메틸설폭사이드(400) 1000
21 200 50 10 수산화나트륨(10) 디메틸설폭사이드(450) 1000
22 200 200 10 수산화칼륨(50) 디메틸설폭사이드(200) 1000
23 200 150 10 수산화칼륨(30) 디메틸설폭사이드(300) 1000
24 200 100 10 수산화칼륨(20) 디메틸설폭사이드(400) 1000
25 200 50 10 수산화칼륨(10) 디메틸설폭사이드(450) 1000
실시예 26∼33.
정제수를 가하여 최종부피를 맞추기 전에 아스코르빈 산을 가하는 것을 제외하고는, 다음 표4의 함량으로 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 액상제제를 제조하였으며, 제조된 액상제제 모두 투명한 액상을 나타내었다.
실시예 암프롤륨염산 (kg) 설파퀴녹살린나트륨(kg) 에토파베이트(kg) 아스코르빈산 (kg) 알칼리화제(kg) 안정화제(L) 총량(L)
26 200 200 10 50 수산화나트륨(50) N-메틸피롤리돈(200) 1000
27 200 150 10 30 수산화나트륨(30) N-메틸피롤리돈(300) 1000
28 200 100 10 20 수산화나트륨(20) N-메틸피롤리돈(400) 1000
29 200 50 10 10 수산화나트륨(10) N-메틸피롤리돈(450) 1000
30 200 200 10 50 수산화칼륨(50) N-메틸피롤리돈(200) 1000
31 200 150 10 30 수산화칼륨(30) N-메틸피롤리돈(300) 1000
32 200 100 10 20 수산화칼륨(20) N-메틸피롤리돈(400) 1000
33 200 50 10 10 수산화칼륨(10) N-메틸피롤리돈(450) 1000
실시예 34. 안정성 시험
실시예 1 및 실시예 26에서 제조한 액상제제를 각각 3개의 군으로 나누어(n=3), 각 군의 액상제제를 각각 밀폐용기에 담아 실온 및 40℃에서 6개월간 보관하면서 성상, 비중, pH, 및 함량을 2, 4, 및 6개월에 측정하였으며, 그 결과는 다음 표5, 표6, 표7, 및 표8과 같다.
군 보관상태 경과기간에 따른 성상
초기 2개월후 4개월후 6개월후
제1군 실온 실시예 1 황갈색 적합 적합 적합
실시예 26 황갈색 적합 적합 적합
40℃ 실시예 1 황갈색 적합 적합 적합
실시예 26 황갈색 적합 적합 적합
제2군 실온 실시예 1 황갈색 적합 적합 적합
실시예 26 황갈색 적합 적합 적합
40℃ 실시예 1 황갈색 적합 적합 적합
실시예 26 황갈색 적합 적합 적합
제3군 실온 실시예 1 황갈색 적합 적합 적합
실시예 26 황갈색 적합 적합 적합
40℃ 실시예 1 황갈색 적합 적합 적합
실시예 26 황갈색 적합 적합 적합
군 보관상태 경과기간에 따른 비중
초기 2개월후 4개월후 6개월후
제1군 실온 실시예 1 1.05 1.04 1.04 1.05
실시예 26 1.05 1.05 1.05 1.05
40℃ 실시예 1 1.05 1.05 1.04 1.05
실시예 26 1.05 1.05 1.05 1.05
제2군 실온 실시예 1 1.05 1.05 1.05 1.04
실시예 26 1.05 1.05 1.05 1.05
40℃ 실시예 1 1.05 1.05 1.05 1.05
실시예 26 1.05 1.05 1.05 1.05
제3군 실온 실시예 1 1.05 1.05 1.05 1.04
실시예 26 1.05 1.05 1.05 1.05
40℃ 실시예 1 1.05 1.05 1.05 1.05
실시예 26 1.05 1.05 1.05 1.05
군 보관상태 경과기간에 따른 pH
초기 2개월후 4개월후 6개월후
제1군 실온 실시예 1 9.45 9.25 9.23 9.15
실시예 26 9.47 9.43 9.45 9.44
40℃ 실시예 1 9.36 9.26 9.34 9.36
실시예 26 9.35 9.34 9.37 9.35
제2군 실온 실시예 1 9.25 9.22 9.24 9.23
실시예 26 9.23 9.25 9.25 9.22
40℃ 실시예 1 9.28 9.26 9.27 9.31
실시예 26 9.27 9.26 9.27 9.25
제3군 실온 실시예 1 9.52 9.43 9.45 9.31
실시예 26 9.48 9.45 9.46 9.44
40℃ 실시예 1 9.47 9.42 9.33 9.29
실시예 26 9.45 9.46 9.43 9.42
제1군 보관상태 경과기간에 따른 함량
초기 2개월후 4개월후 6개월후
암프롤륨 염산 실온 실시예 1 104.3 103.2 102.7 100.7
실시예 26 104.5 104.3 103.6 103.2
40℃ 실시예 1 103.2 102.8 101.2 99.8
실시예 26 103.3 103.0 102.5 102.1
설파퀴녹살린 나트륨 실온 실시예 1 103.8 102.7 101.8 99.2
실시예 26 103.7 103.3 102.7 102.5
40℃ 실시예 1 103.7 101.8 99.4 98.8
실시예 26 103.5 102.7 102.6 101.7
에토파베이트 실온 실시예 1 108.4 106.8 104.5 103.6
실시예 26 108.4 107.5 106.4 106.0
40℃ 실시예 1 107.2 105.5 104.9 103.8
실시예 26 106.9 106.1 105.4 104.8
제2군 보관상태 경과기간에 따른 함량
초기 2개월후 4개월후 6개월후
암프롤륨 염산 실온 실시예 1 103.8 102.2 100.5 99.8
실시예 26 103.5 102.9 102.4 101.6
40℃ 실시예 1 102.3 101.7 100.1 98.5
실시예 26 102.2 101.5 100.8 100.7
설파퀴녹살린 나트륨 실온 실시예 1 103.5 102.8 100.8 99.2
실시예 26 103.4 103.2 102.5 101.4
40℃ 실시예 1 103.4 102.1 99.8 98.7
실시예 26 103.6 102.8 102.0 101.3
에토파베이트 실온 실시예 1 106.4 104.7 103.5 102.6
실시예 26 105.8 105.1 104.6 103.9
40℃ 실시예 1 105.2 104.2 103.7 101.7
실시예 26 105.5 104.9 104.2 103.8
제3군 보관상태 경과기간에 따른 함량
초기 2개월후 4개월후 6개월후
암프롤륨 염산 실온 실시예 1 104.4 103.5 102.8 100.8
실시예 26 104.5 103.8 103.3 102.6
40℃ 실시예 1 104.3 103.4 102.3 100.2
실시예 26 104.7 104.3 103.5 102.4
설파퀴녹살린 나트륨 실온 실시예 1 103.5 102.8 101.9 99.4
실시예 26 103.2 102.5 102.3 101.5
40℃ 실시예 1 103.6 102.6 101.3 99.2
실시예 26 103.4 103.0 102.5 101.6
에토파베이트 실온 실시예 1 105.7 105.5 103.4 102.8
실시예 26 105.4 104.6 104.1 103.5
40℃ 실시예 1 105.2 104.6 102.1 101.7
실시예 26 104.8 104.2 103.8 103.1
상기 안정성 시험결과에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 액상제제는 높은 안정성을 유지하고 있으며, 특히 아스코르빈 산이 첨과될 경우 안정성이 더욱 높아짐을 알 수 있다.
본 발명에 따른 암프롤륨, 설파퀴녹살린, 및 에토파베이트를 함유한 액상제제의 제조방법은 침전이나 부유물의 생성이 없이 안정한 액상제제를 제조할 수 있으며, 가축에 경구용 음수 형태로 투여시에도 유효성 및 안정성을 유지시킬 수 있다.

Claims (11)

  1. (a) 설파퀴녹살린 나트륨 수용액에 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 가하는 단계;
    (b) 단계(a)에서 얻어진 용액에 N-메틸피롤리돈 또는 디메틸설폭사이드를 가하여 용해시키는 단계;
    (c) 단계(b)에서 얻어진 용액에 암프롤륨 염산 수용액을 가하여 용해시키는 단계; 및
    (d) N-메틸피롤리돈 또는 디메틸설폭사이드에 에토파베이트를 용해시켜 단계(c)에서 얻어진 용액에 가하여 용해시키는 단계를 포함하는 암프롤륨, 설파퀴녹살린, 및 에토파베이트를 함유하는 액상제제의 제조방법.
  2. (a) 설파퀴녹살린 나트륨 수용액에 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 가하는 단계;
    (b) N-메틸피롤리돈 또는 디메틸설폭사이드에 에토파베이트를 용해시켜 단계(a)에서 얻어진 용액에 가하는 단계; 및
    (c) 단계(b)에서 얻어진 용액에 암프롤륨 염산 수용액을 가하여 용해시키는 단계를 포함하는 암프롤륨, 설파퀴녹살린, 및 에토파베이트를 함유하는 액상제제의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 아스코르빈 산(ascorbic acid)을 가하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제2항에 있어서, 아스코르빈 산(ascorbic acid)을 가하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 아스코르빈 산을 최종단계 수행후에 가하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 아스코르빈 산의 사용량이 액상제제 총 중량에 대하여 1 ∼ 5 중량%인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 사용량이 액상제제 총 중량에 대하여 1 ∼ 5 중량%인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, N-메틸피롤리돈 또는 디메틸설폭사이드의 사용량이 액상제제 총중량에 대하여 20∼45중량%인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 암프롤륨 염산, 설파퀴녹살린 나트륨, 및 에토파베이트의 총사용량이 액상제제 총중량에 대하여 5∼45 중량%인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 설파퀴녹살린 나트륨 및 에토파베이트의 사용량이 암프롤륨 염산 100 중량부에 대하여 각각 25 ∼ 100중량부 및 1 ∼ 10중량부임을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 암프롤륨 염산 100 중량부에 대하여 설파퀴녹살린 나트륨 25 ∼ 100중량부 및 에토파베이트 1 ∼ 10중량부를 포함하고, 아스코르빈 산을 총중량에 대하여 1 ∼ 5 중량% 포함하는 액상제제.
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