NO772167L - Sulfonamid/potensiatoroppl¦sninger - Google Patents

Description

Sulfonamid/potensiatoroppløsninger.

Kombinasjoner av sulfonamider med bestemte pyrimi-dinderivater har fått stor praktisk betydning som antibakterielle midler, da de har et bredt virkningsspektrum og ofte tåles bedre som antibiotika. Spesielt har de vist seg egnet til behandling av bakterielle sykdommer i urogenitalkanalen samt i åndnings-organene.

Som sulfonamid kan kombinasjonspreparatene inneholde de kjente forbindelser av denne stoffklasse, sammenlign oppstil-liggen i Ehrhart/Ruschig, Arzneimittel, bind.4, side 88 og 89

(1972). Spesielt foretrukket er de nyere.sulfonamider, spesielt 3-sulfanilamino-5 metyl-isoksazol (sulfametoksazol), 2-sulfanilamino-4,5-dimetyloksazol (sulfamoksol), 4-sulfanilamino-2,6-dimetoksypyrimidin (sulfadimetoksin).og 4-sulfanilamino-5 >6-dimetoksypyrimidin (sulformetoksin), men også.2-sulfanilamino-pyrimidin (sulfadiazin), 4,6-dimetylsulfapyrimidin (sulfadimidin) og lignende.

Som potensiatorer kommer det i første rekke i be-traktning 2,4-diaminopyrimidiner som i ^-stilling er substituert med en substituert benzyl- eller fenylrest og i 6-stilling kan inneholde en alkylsubstituent. Spesielt foretrukkede forbindelser er 2,4-diamino-5(3,4,5-trimetoksybenzyl)pyrimidin (trimetoprim), 2,4-diamino-5(3»4-dimetoksybenzyl)pyrimidin (diaveridin), 2,4-diamino-5(3,4,6-trimetoksybenzyl)pyrimidin, 2,4-diamino-5(2-metyl-4,5-dimetoksybenzyl)pyrimidin (ormetoprim) og 2 j 4-diamino~5(4-klorfeny1)6-etylpyrimidin (pyrimetamin).

Spesielt foretrukkede kombinasjoner, som også har vært anvendt i praksis i lengere tid inneholder sulfametoksazol eller sulfamoksol og trimetoprim. I alle tilfeller foreligger sulfonamidet i forhold.til potensiatoren i et betraktelig over-skudd. Vanligvis ligger forholdet mellom.sulfonamid og potensiator ved ca. 4 til 6 : 1, spesielt 5 : 1. Såvel.av toksikologiske som også farmakologiske grunner har det da vist seg viktig nøy- aktig å overholde det eventuelt, optimale forhold av de virksomme stoffer til hverandre.

Dette krav lar seg ved fremstilling, av tabletter for oral administrasjon overholde uten større vanskeligheter. Derimot opptrer betraktelige problemer ved formulering av safter eller siruper, slik de spesielt er ønskelige ved barnesykdommer samt av injiserbare tilberedninger, som de kreves såvel i human-medisin (for formålet av den parenterale injeksjon eller som tilsetning til en infusjonsoppløsning).som også i veterinærmedisinen. Vanskelighetene beror på at .begge de virksomme stoffklasser har en meget liten oppløselighet i de vanlige oppløsningsmidler inn-befattende vann og dessuten tenderer til dannelsen av tungt opp-løselige komplekser. Alle hittil kjente tilberedninger i saft-form foreligger som suspensjoner. Bortsett fra de teknologiske vanskeligheter ved fremstilling av slike suspensjoner (sammenlign H.J. Dechow et al., Arzneim.-Forsch. 26, 596 til 612, spesielt 605 (1976)) er det en stor ulempe at det ikke betryggende sikres en fullstendig homogen fordeling av de virksomme stoffer. Før bruk må slike suspensjoner opprystes, imidlertid er faren for unøyaktig dosering stor. Spesielt består den fare at ved begyn-nelsen av terapien blir det på grunn av utilstrekkelig rysting dosert for lavt og i det senere forløp derfor for høyt og at forholdet mellom de virksomme stoffer til hverandre forskyves.

De fra litteraturen kjente forsøk til fremstilling av oppløsninger av de virksomme stoffer har hittil ikke ført til noen tilfredsstillende resultater, som alene allerede det faktum beviser at hittil er det ikke kommet på markedet en oral administrerbar tilberedning i form av en klar saft eller sirup, hvori de virksomme stoffer er oppløst. Irsk patent nr. 198/66 omtaler fremstillingen av oppløsninger, som inneholder sulfakinoksalin i form av natriumsaltet samt diaveridin. Som oppløsningsmidler tjener propylenglykol, polyetylenglykol og tilsvarende organiske oppløsningsmidler sammen med inntil 10 vekt$ vann. Oppløsningene har bare en forholdsvis lav virksom stoffkonsentrasjon og viser en utilstrekkelig stabilitet ved lengre henstand. Spesielt tungt-veiende er at de ved fortynning med større vannmengder omgående gir en utfelling av det virksomme stoff. På grunn, av anvendelsen av sulfonamidet i form av et alkalisalt reagerer oppløsningene sterkt alkalisk, hvilket begrenser deres anvendbarhet og påvirker deres stabilitet ugunstig. I luften endrer oppløsningene seg under gulfarvning, således at de må oppbevares under oksygenute-lukkelse.

Det samme gjelder også for de oppløsninger som er kjent fra østerriksk patent nr. 270.869, som inneholder natriumsaltet av sulfonamidet og potensiatoren i en oppløsningsmiddel-blanding av vann og et organisk med vann.blandbart oppløsnings-middel. Som organisk oppløsningsmiddel er det blant annet nevnt polyetylenglykoleter av tetrahydrofurfurylalkohol, bestemte gly-koler samt glycerolformal (blandinger av.4-hydroksy-metyl-l,3~dioksolan og 5_hydroksy-l,3-dioksan) vanligvis i et forhold på ca. 1 : 3- På grunn av deres høye pH-verdi som vanligvis ligger over'10, må disse oppløsninger fylles lufttett i ampuller og etter tilsetning til en infusjonsbæreoppløsning forbrukes omgående. Por fremstilling av oralt administrerbare tilberedninger er de 'ikke egnet .

Til grunn for oppfinnelsen ligger derimot i første rekke den oppgave å tilveiebringe sulfonamid/potensiatoroppløs-ninger som reagerer nøytralt og er■fullstendig stabile. Oppløs-ningene skal være vannholdige eller fortynnbare med vann således at de hvis ønsket kan tilsettes vandige infusjonsbæreoppløsninger.

Det ble overraskende.funnet at.denne oppgave kan løses på tross av de hittil mislykkede forsøk i fagverdenen, når man for fremstillingen av.oppløsningene som oppløsningsmiddel anvender glycerolformal i kombinasjon.med.bestemte oppløsnings-formidlere eller bringer.det surt .reagerende glycerolformal (pH 5,6) ved tilsetning av alkanolamin, fortrinnsvis trietanolamin, til et nøytralt pH-område (ca. 6,5 til 7i5).

Oppfinnelsens gjenstand er følgende vannholdige og/ eller med vandige bæreoppløsninger fortynnbare stabile sulfonamid/ potensiatoroppløsninger, som inneholder ca. 5 til 10 vekt% av den virksomme stoffkombinasjon med et virksomt stoffinnhold mellom sulfonamid og potensiator på ca. 4 til 6:1 og som erkarakterisertved at de virksomme stoffer er oppløst i glycerolformal under tilsetning av hver gang referert til glycerolformalet - 20 til 50 vekt% etanol og/eller 4 til 10 vekt% polyvinylpyrrolidon og/ eller 4 til 10 vekt% av en nøytral blanding av et alkali- eller aminsalt av en en- eller flerbasisk organisk oksysyre med den fri syre og/eller alkanolamin til oppnåelse av en pH på 6,5 til 7,5- I henhold til en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen ■ kan oppløsningenes stabilitet økes ytterligere under bestemte forhold, spesielt ved anvendelse av glycerolformal/ etanol eller glycerolfbrmal/alkanolamin som oppløsningsmiddel-system, ved tilsetning av en etylenoksyd/propylenoksyd-blokk-kopolymer.

Oppløsningene ifølge oppfinnelsen kan<o>fremstilles såvel som vannfrie konsentrater, som er fortynnbare uten ut-fellingsfor.eteelser med vann eller også som vannholdige tilberedninger. Spesielt for fortynnbarheten med større vannmengder er de ifølge oppfinnelsen foreskrevne ekstra oppløsningsformidlere av utslagsgivende betydning, da det ellers iakttas en utfelling av de virksomme stoffer. Således oppnås eksempelvis en klar blandbarhet med vann eller vandige bæreoppløsninger, når man til oppløsningen av den virksomme stoffkombinasjon i glycerolformal alene eller i en blanding av glycerolformal.og.etanol setter polyvinylpyrrolidon. Den samme effekt oppnår man ved tilsetning av alkali- eller aminsalter av organiske oksysyrer, som melkesyre, sitronsyre, salicylsyre, glukuronsyre eller glukuronsyrelakton. Som aminer kommer det spesielt på tale alkylaminer, f.eks. dietylenamin og alkanolaminer, f.eks. trietanolamin. Spesielt foretrukkede forbindelser er natriumlaktat, -citrat og -salicylat samt dietylenamin- eller trietanolaminlaktat. Forholdet mellom base og oksysyre velges da således at blandingen reagerer nøytralt. For det meste er det hertil nødvendig med et syreoverskudd.

Ved hjelp av oppfinnelsen muliggjøres for første gang å fremstille oralt administrerbare siruper eller safter, hvori de virksomme stoffer ikke er suspendert, men klart oppløst. Dette oppnås ved at i de ifølge oppfinnelsen anvendte oppløsnings-middelkombinasjoner lar ikke bare de virksomme stoffer, men også de for slike tilberedninger nødvendige smaksstoffer (f.eks. anisolje, karamellolje, vanillin) og søtningsmidler (sukker, natriumcyklamat, sakkarin) seg oppløse i'den hver gang nødvendige konsen-trasjon. Dette er spesielt overraskende, fordi søtningsmidler ikke lar seg oppløse i glycerolformal. Ved tilsetning av etanol og vann lykkes det.imidlertid å bringe disse tilsetningsstoffer i oppløsning, uten at det virksomme stoff selv faller ut. Sogar en liten mengde kokesalt' som er nyttig til smaksavrunding kan uten videre tilsettes.

I den galeniske litteratur over sulfonamid/potensia-torkombinasjoner omtales spørsmålet om kornstørrelsen av de virksomme stoffer og nødvendigheten av tilsetningen av overflate- aktive hjelpestoffer meget bredt, idet det ikke bare dreier seg om holdbarheten av suspensjonen, men også om biodisponerbar-heten av de virksomme stoffer. Det ligger for hånden at disponer-barheten er betraktelig forbedret i oppløsningene ifølge-oppfinnelsen i forhold til de kjente suspensjoner. Ved å

Ved anvendelse av oppløsninger ifølge oppfinnelsen for den parenterale administrering, f.eks. som tilsetning til infusjonsbæreoppløsninger (fysiologiske koksaltoppløsninger eller druesukkeroppløsninger) er det bare nødvendig.å frembringe oppløsninger kime- og pyrogenfritt. Da .oppløsningene er varme-stabile byr deres sterilisasjon ikke på vanskeligheter. For denne anvendelsesform egner det seg spesielt slike oppløsninger som i tillegg inneholder polyvinylpyrrolidon og/eller en nøytral blanding av.et salt av en organisk oksysyre med den fri syre og/ eller alkanolamin inntil nøytral reaksjon.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen • eksempler.

Eksempel 1.

For fremstilling av en saft ble følgende bestand-deler bragt i oppløsning med hverandre:

4,000 g sulfmetoksazol,

0,800 g trimetoprim,

48,600 g glycerolformal-,

17,400 g etylalkohol,

2,000 g etylenoksyd/propylenokj3yd-blokk-kopolymer,

molekylvekt 6.800 - 8.975 (i handelen under betegnelsen "Pluronic F 68",

0,500 g sakkarinhatrium,

1,500 g natriumcyklamat,

0,030 g anisolje,

0,030 g natriumklorid

destillert vann ad 100.000 ml.

Det ble dannet en saft, hvori alle virksomme stoffer var klart oppløst og som også ved lengere lagring viste seg fullstendig stabil. Den bitre smak av de virksomme stoffer er tilstrekkelig korrigert ved smaksstoffene og søtningsmidlet. Eksempel 2.

For fremstilling av et konsentrat oppløses 2 g sulfametoksazol og 0,4 g trimetoprim i 15 ml glycerolformal. Denne oppløsning blandes med en oppløsning av 2 g polyvinyl pyrrolidon i 10 ml etylalkohol, hvorpå det ble oppfylt med glycerolformal til 30-ml oppløsning.

Eksempel 3.

Por fremstilling av et konsentrat ble 2 g sulfametoksazol og 0,4 g trimetoprim oppløst.i .15 ml glycerolformal og blandet med en oppløsning av 2 g.polyvinylpyrrolidon i 10 ml vann..Deretter ble det oppfylt med glycerolformal til 30 ml oppløsning.

Eksempel 4.

Por fremstilling av etkkonsentrat ble 2 g sulfametoksazol og 0,4 g trimetoprim oppløst i 15 ml glycerolformal. Adskilt herifra ble 2 ml trietanolamin innstillet med melkesyre på pH-verdi 7j hvorpå det ble oppfylt med vann til 10 ml. Deretter ble de to oppløsninger blandet med hverandre, hvorpå det ble oppfylt med glycerolformal til 30 ml oppløsning. Eksempel 5. 2 g sulfametoksazol og 0,4 g trimetoprim ble opp-løst i 15 ml glycerolformal. Adskilt herav ble 1 ml dietylamin med melkesyre bragt til pH-verdi 7>hvorpå det ble oppfylt med vann til 10 ml. Begge oppløsninger ble blandet med hverandre hvorpå det ble oppfylt med glycerolformal til. 30 ml oppløsning. Eksempel 6. 2 g.sulfametoksazol og 0,4 .g trimetoprim ble opp-løst i 15 ml glycerolformal. Adskilt herav ble 2 g natriumlaktat oppløst i 10 ml vann og innstillet med melkesyre på pH-verdi 7. Oppløsningene ble blandet med hverandre og oppfylt med glycerolformal til 30 ml oppløsning.

Eksempel 7_.

2 g sulfametoksazol og 0,4 g trimetoprim ble oppløst i 15 ml glycerolformal. Adskilt herav ble 2 g natriumcitrat oppløst i 10 ml vann og innstillet ved tilsetning av sitronsyre på pH-verdi 7- Etter sammenblanding.av begge oppløsninger ble det oppfylt med glycerolformal til 30 ml oppløsning.

Eksempel 8.

2 g sulfametoksazol og 0,4 g trimetoprim ble opp-løst i 15 ml glycerolformal. Adskilt herav ble 2 g natriumsali-cylat oppløst i 10 ml vann og ved tilsetning av salicylsyre innstillet til pH-verdi 7- Begge oppløsninger ble blandet med hverandre og deretter ved tilsetning av etylalkohol oppfyllet til 30 ml oppløsning.

Eksempel 9-

2 g sulfametoksazol og 0,4 g trimetoprim ble opp-løst i 20 ml glycerolformal og.oppfylt med etanol til 25 ml. Med trietanolamin ble det innstillet til pH 7.

Eksempel 10.

2 g sulfametoksazol og.0,4 g.trimetoprim ble med 0. 5 g polyvinylpyrrolidon oppløst i 10-ml glycerolformal og oppfylt med 1,2-propylenglykol til 20.ml, hvorpå.det med 0,35 g trietanolamin ble innstillet til pH 7.

o Konsentratene i henhold til eksemplene 2 til 10 egner seg i første rekke for fremstilling.av.safter eller sirup for oral administrering. I disse tilfeller må.det som omtalt 1 eksempel 1 tilsettes smaksstoffer'og søtningsmidler for å overdekke de virksomme stoffers bitre smak.

På den annen side er konsentratene ifølge eksemplene 2 til 10 også egnet for parenteral administrering, idet deres nøytrale reaksjon er spesielt verdifull. Blandbarheten av konsentratene med vandige oppløsninger er så godt at det lar seg fremstille handelsverdige infusjonsoppløsninger med innhold av sulfonamid/potensiator. Ved anvendelsen .er det da ikke mer nødvendig å ha det i ampullen fylte konsentrat før infusjonen 1. en bæreoppløsning, men den ferdige infusjonsoppløsning står med en gang til disposisjon.

Claims (6)

1. Vannholdig og/eller med vandige bæreoppløsninger fortynnbare, stabile sulfonamid/potensiatoroppløsninger, som inneholder ca. 5 til 10 vekt^.av.den virksomme stoffkombinasjon med et virksomt stofforhold mellom sulfonamid og potensiator på ca. 4 til 6:1, karakterisert ved at de virksomme stoffer er oppløst i glycerolformal under tilsetning av hver gang - referert til glycerolformal - 20 til 50 vekt% etanol og/eller 4 til 10 vekt$ polyvinylpyrrolidon og/eller 4 til 10 vekt% av en nøytral blanding av et alkali- eller aminsalt av en en- eller flerbasisk- organisk oksysyre med den fri syre og/ eller alkanolamin inntil oppnåelse av en pH-verdi fra 6,5 til 7S 5.

2. Oppløsninger ifølge krav 1, karakterisert ved at det i tillegg inneholder en etylenoksyd/ propylenoksyd-blokk-kopolymer.

3- Oral administrerbar terapeutisk sammensetning i form av en saft på basis av en oppløsning ifølge kravene 1 eller 2$ karakterisert ved .et innhold av ca. 5 vekt% av den virksomme stoffkombinasjon og videre på .vanlige smaksstoffer og søtningsmidler i ca. 45 til 55 vekt$ glycerolformal, ca. 15 til 20 vekt$ etanol, ca. 1 til 4 vekt# etylenoksyd/ propylenoksyd-blokk-kopolymer og vann som.komplettering til 100 vekt$.

4. Fremgangsmåte til fremstilling av vannholdige og/ eller med vandige bæreoppløsninger fortynnbare, stabile sulfonamid/potensiatoroppløsninger, som.inneholder .ca. 5 til 10 vekt% av de virksomme st offkombinasjoner med et.virksomt stofforhold mellom sulfonamid og potensiator på ca. 4 til 6:1 ifølge krav 1 til 3,- karakterisert ved at man oppløser de virksomme stoffer i glycerolformal under tilsetning av hver gang, referert til mengden av glycerolformal - 20 til 50 vekt$ etanol og/eller 4 til 10 vekt$ polyvinylpyrrolidon og/éller 4 til 10 vekt% av en nøytral blanding av et alkali- eller aminsalt av en en- eller flerbasisk organisk oksysyre med den fri syre og/eller en alkanolamin inntil oppnåelse av en pH-verdi fra 6,5 til 7, 5-

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at man videre tilsetter en etylenoksyd/propylenoksyd-blokk-kopolymer.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 4 eller 5 for fremstilling av en oral administrerbar terapeutisk sammensetning i form av en saft, karakterisert ved at man oppløser ca. 5 vekt% av den virksomme stoffkombinasjon og videre vanlige smaksstoffer og søtningsmidler i ca. 45 til 55 vekt% glycerolformal, ca. 15 til 20 vekt% etanol, ca. 1 til 4 vekt% etylenoksyd/ propylenoksyd-blokk-kopolymer og vann som komplettering til 100 vekt#.