NO140578B - Fremgangsmaate til fremstilling av en klar injiserbar opploesning - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av en klar kjemoterapeutisk oppløsning som inne-

holder et sulfonamid, samt en sulfonamid-potenserende forbindelse.

Man har tidligere fremstilt vandige injiserbare prepa-

rater som inneholder et sulfonamid, samt en sulfonamid-potenser-

ende forbindelse hvor førstnevnte har form av et farmasøytisk anvendelig salt av sulfonamidet og den sulfonamid-potenserende forbindelse, enten som en oppløsning i et vann-blandbart organisk oppløsningsmiddel eller i form av partikler som en dispersjon.

I begge disse tilfeller er preparatets pH sterk alkalisk.

Man har funnet at når pH i de ovenstående oppløsninger

nærmer seg nedre ende av den alkaliske skala, dvs. nærmer seg nøytral pH, vil det kunne dannes uoppløselige komplekser av sulfonamidet og sulfonamid-potensiatoren, f.eks. uoppløselige komplekser av "Sulfametoksazol" og "Trimetoprim". Dannelsen av disse komplekser gjør preparatet ubrukelig for injeksjon.

Selv om de ovennevnte injiserbare preparater kan brukes,

har de visse begrensninger, f.eks. kan deres høye pH enkelte ganger forårsake ødeleggelse av vevet på injeksjonsstedet og det kan enkelte ganger opptre hemolyse som vil kunne forårsake dannelse av blodklumper andre steder i årenettet. Videre kan kompleksdannelsen finne sted hurtigere når preparatene settes til svakt sure eller nøytrale intravenøse oppløsninger eller dråper, f.eks. saltvann og dekstrose.

Man vil forstå at den tidligere kjente dispersjonstype

ikke i noe tilfelle er egnet for intravenøs bruk på grunn av den partikkelformede natur.

Mer spesielt har vanlige dråper og infusjonsoppløsninger

for intravenøs bruk som regel en nøytral til svakt sur pH, f.eks.

som saltvannsoppløsning, og følgelig vil, hvis den injiserbare oppløsning av tidligere kjent type settes til denne type infusjons-oppløsning eller dråpeblanding, komplekser kunne dannes før hele infusjonsblandingen er dryppet inn i pasienten (det er vanligvis gunstig at pasientene dryppes i perioder på fra 8 til 24 timer).

Man har videre funnet at sterilisering av basiske injek-sjonspreparater i autoklav ved 121°C i 20 minutter (en fore-trukket steriliseringsteknikk) vanligvis får sulfonamidet i de alkaliske pH-preparater, f.eks. "Sulfametoksazol", til å oksydere og gjør at preparatet blir gulaktig misfarget. Dette ville gjør injeksjonspreparatet ubrukelig som farmasøytisk produkt.

Følgelig trenges en ny og forbedret injeksjonsoppløsning for å overvinne de ulemper og begrensninger som var forbundet med de tidligere kjente injeksjonsoppløsninger. De ifølge oppfinnelsen fremstilte preparater kan innsprøytes direkte i årene (langsomt) uten å gi klumping eller ødeleggelse av vevet.

Videre er de aktuelle oppløsninger forenelige med sure intravenøse infusjonsoppløsninger som saltvann, dekstrose eller Ringer's oppløsning idet det ikke dannes noen felling iløpet av lang tid i oppløsninger av tilstrekkelig mengde.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en fremgangsmåte til fremstilling av en klar injiserbar oppløsning inneholdende 5-40% av et sulfonamid med den generelle formel:

hvor Q er en pyrimid-2-yl- eller -4-yl-gruppe som enten er usubstituert eller substituert med en eller flere metyl- eller metoksy-grupper; en isoksazolylgruppe substituert med en eller flere metylgrupper; eller en acetylgruppe; og .1-10% av en sulfonamid-potensiator med den generelle formel:

hvor R^ er hydrogen eller lavere alkyl og R£ er en fenylgruppe substituert med en eller flere alkoksy-, amino-, nitro-, halogen-, alkyl-, trifluormetyl- eller hydroksygrupper, i et oppløsnings-middel omfattende en blanding av 30-90% av et vannblandbart oppløsningsmiddel og 10-70% vann, og denne fremgangsmåte er kjennetegnet ved at sulfonamidet med formel II i form av den frie syre og/eller potensiatoren med formel I i form av et vann-oppløselig, mono-syreaddisjonssalt, eventuelt dannet in situ, tilsettes suksessivt til nevnte vannblandbare oppløsningsmiddel eller vann eller til en blanding derav, avhengig av forholdene,

og at den således oppnådde oppløsning, om nødvendig, tilsettes de øvrige komponenter i blandingen, idet man sørger for at pH-verdien til den resulterende oppløsning innstilles i området 4-6.

I norsk patent nr. 127.486 beskrives vandige oppløsninger

av et 2,4-diaminopyrimidin og et sulfonamid (i form av et salt med en base). Til tross for at det var velkjent og således meget ønskelig å oppnå et injiserbart preparat med en sur pH-verdi,

slik det tilveiebringes ifølge foreliggende oppfinnelse, gir det norske patent bare preparater med en høy (basisk) pH-verdi. Dersom det bare hadde vært ekvivalent å reversere de aktive bestanddeler til et sulfonamid og et salt av potensiatoren, er det i betraktning av preferansen for en oppløsning av sur pH-

verdi, rimelig å anta at man i det norske patent ville ha beskrevet en slik variant. Dette er imidlertid ikke tilfelle.

Ifølge patentet har man begrenset seg til basiske oppløsninger

fordi man antok at dette var den eneste måte å holde begge aktive bestanddeler i oppløsning på.

Fra britisk patent nr. 1.028.204 er det kjent relativt fortynnede oppløsninger (beskrevet som konsentrater) av et spesielt sulfonamid og en spesiell sulfonamid-potensiator,

hvilke oppløsninger fortynnes med vann før oral administrasjon.

I patentet angis det at en maksimal konsentrasjon av hver av de aktive bestanddeler som kan oppnås ved de beskrevne metoder, er ca. 3,5% og videre antydes det at selv disse konsentrasjoner er overraskende i betraktning av hva som var tidligere kjent.

Patentet foreslår ikke at fremgangsmåten kan anvendes på aktive bestanddeler andre enn de to spesielt angitte. Foreliggende oppfinnelse derimot angår oppløsninger som skal anvendes for parenteral administrasjon for hvilket det er ønskelig at det be-nyttes høyere konsentrasjoner av de aktive bestanddeler, særlig sulfonamidet (den foretrukne konsentrasjon av sulfonamidet er minst 10%). Det som læres i det britiske patent, leder således bort fra foreliggende oppfinnelse idet det i patentet foreslås maksimalt oppnåelige konsentrasjoner av de to aktive bestanddeler som generelt ville være utilstrekkelige for parenteral administrasjon; videre foreslås det i patentet at en slik metode bare er anvendbar på de deri spesielt angitte aktive bestanddeler, og som ikke omfattes av foreliggende oppfinnelse.

Det er på denne bakgrunn overraskende at klare oppløsninger av

et sulfonamid og en sulfonamidpotensiator med en sur pH-verdi og ved en konsentrasjon som er tilstrekkelig høy for parenteral administrasjon, kan oppnås.

I britisk patent nr. 1.290.291 beskrives oppløsninger av et spesielt sulfonamid og en spesiell potensiator som faller utenfor rammen av foreliggende oppfinnelse, og patentet foreslår ikke at den fremgangsmåte med hell kan anvendes på aktive bestanddeler andre enn de som der er angitt. Dette britiske patent angår, slik som britisk patent 1.028.204, relativt fortynnede oppløsninger som i seg selv er uegnet for parenteral administrasjon i betraktning av deres lave konsentrasjon. De beskrevne metoder angis ikke å kunne anvendes for oppnåelse av oppløsninger med tilstrekkelig konsentrasjon til å gjøre dem egnet for parenteral administrasjon. Videre kan uønsket kompleksdannelse av de to bestanddeler oppstå og for å oppnå selv slike relativt fortynnede oppløsninger, kreves bruk av større mengder organiske oppløsnings-midler hvilket er uønsket når oppløsningene skal anvendes for parenteral administrasjon.

I US-patent nr. 3.461.206 beskrives et preparat omfattende et sulfonamid og en benzylpyrimidinsulfonamid-potensiator for blanding med for for fjærkre.

Dette preparat er ment for bruk i blanding med fjærkrefor, og de egenskaper som er nødvendige for farmasøytiske preparater som skal brukes i fjærkrefor er helt forskjellig fra de som kreves hos farmasøytiske preparater for injeksjonsformål. Videre inneholder preparatene en lav konsentrasjon av sulfon-

amid og benzylpyrimidinpotensiator; mens preparatene i foreliggende oppfinnelse har en relativt høy konsentrasjon av sulfonamid og potensiator. For injiserbare oppløsninger er det nemlig nødvendig at man har en rimelig høy konsentrasjon av tilstedeværende legemiddel, ellers må man injisere store opp-løsningsvolumer, hvilket er uønsket.

Selv om det i US-patentet foreslås at pyrimidinene kan være i form av salter, omfatter patentet ingen eksempler som anvender slike salter og heller ikke foreslås det at bruk av slike salter vil lede til klare vandige oppløsninger som har en sur pH-verdi, og som har en konsentrasjon som er tilstrekkelig til å gjøre dem nyttige for parenteral administrasjon.

Foreliggende fremgangsmåte tilveiebringer for første

gang en oppløsning av et sulfonamid og en potensiator, og som er en klar vandig oppløsning med en pH-verdi på under 7, og en konsentrasjon av aktive bestanddeler egnet for parenteral administrasjon. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således for første gang en metode for oppnåelse av oppløsninger med fysikalske egenskaper som er ønskelige for bruk ved parenteral administrasjon og som ikke læres i den tidligere kjente teknikk.

De i foreliggende oppfinnelse benyttede vannoppløselige farmasøytiske salter av sulfonamid-potensiatoren, kan fremstilles ved å omsette en slik sulfonamid-potensiator og en farmasøytisk anvendelig syre.

Et farmasøytisk anvendelig mono-syreaddisjonssalt av

en sulfonamid-potensiator, eller et mono-syreaddisjonssalt av en farmasøytisk anvendelig syre og en sulfonamid-potensiator defineres som et salt bestående av en mono-protonert sulfonamid-potensiator og et anion av en farmasøytisk anvendelig syre. Opp-løsningens pH- og pKa-verdi for den farmsøytisk anvendelige syre og sulfonamid-potensiator bestemmer de respektive ioniserings-trinn.

Det er vel kjent at de kjemoterapeutiske og særlig anti-bakterielle virkninger av sulfonamidene og visse 2,4-diamino-pyrimidiner blir gjensidig forbedret når disse midler virker sammen. Selv om virkningen er gjensidig, kalles disse 2,4-diamino-pyrimidiner her sulfonamid-potensiatorer eller sulfonamid-potenserende forbindelser.

Som spesielle forbindelser av særlig verdi nevnes "Trimetoprim" (2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)pyrimidin), "Diaveridin" (2,4-diamino-5-(3,4-dimetoksybenzyl)pyrimidin), 2,4-diamino-5-(3,4,6-trimetoksybenzy1)pyrimidin, "Ormetoprim"

(2,4-diamino-5-(2-metyl-4,5-dimetoksybenzyl)pyrimidin, 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoksy-5-brombenzyl)pyrimidin og "Pyrimetamin"

(2,4-diamino-5-(5-klorfenyl)-6-etylpyrimidin).

Alle disse spesifikke forbindelser vet man har en nyttig kjemoterapeutisk virkning og at de virker som potenserende forbindelser på sulfonamider på den måten som er omtalt tidligere.

Man antar at mono-syreaddisjonssaltet som dannes er det

saltet hvor syren er bundet til 1-nitrogenatomet i pyrimidin-

resten.

Forbindelser som kan brukes som farmasøytiske syrer under dannelse av vannoppløselige, farmasøytisk anvendelige monosalter av sulfonamid-potensiatorer er f.eks. farmasøytiske mineralsyrer som svovelsyre, fosforsyre, saltsyre, hydrogenbromsyre, hydrogen-jodsyre, samt farmasøytiske, organiske syrer som karboksylsyrer med f.eks. mellom 1 og 20 C-atomer, helst 1-10 C-atomer, eksempel-

vis vinsyre, sitronsyre, melkesyre, embonsyre, salisylsyre, glutaminsyre, glutarsyre, naftalenkarboksylsyre, eddiksyre, eller etylendiamin-tetraeddiksyre og andre farmasøytisk anvendelige organiske syrer som metansulfonsyre. De syrer som brukes for fremstilling av salter av sulfonamid-potensiatorene må være sterke syrer, dvs. ha lavere pKa enn sulfonamidet. For tiden er den foretrukne syre sitronsyre, idet den er lett tilgjengelig og lett å bruke i praksis.

Det er viktig at sulfonamidet er oppløselig i et medisinsk anvendelig organisk oppløsningsmiddel som kan blandes med vann og at sulfonamidet er tilstrekkelig oppløselig i det organiske oppløsningsmiddel og de fremstilte oppløsninger ved ønsket konsentrasjon. Det er også viktig at sulfonamidet holder seg i opp-

løsning i det organiske oppløsningsmiddel og de tilveiebragte oppløsninger ved fysiologisk anvendelige pH-verdier og ikke danner et uoppløselig kompleks av sulfonamid/sulfonamid-potensiator.

Eksempler på sulfonamider med antimikrobiell og særlig antibakteriell virkning, og således egnet i forbindelse med foreliggende oppfinnelse, er beskrevet i boken Remington's Pharma-

ceutical Sciences, 14, utgave, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, (1970) , copyright Philadelphia College of Pharmacy

and Science,på sidene 1195-1206, som det herved vises til.

Eksempler på sulfonamider med antimikrobiell og særlig antibakteriell virkning for bruk i foreliggende fremgangsmåte og hvis virkning kan potenseres på den angitte måte, nevnes "Sulfadimetoksin" (4-(4-aminobenzensulfonamido)-2,6-dimetoksypyrimidin), "Sulfadiazin" 2-(4-aminobenzensulfonamido)pyrimidin), sulfa-doksin-(4-(4-aminobenzensulfonamido)-5,6-dimetoksypyrimidin), "Sulfadimetoksin" (4-(4-aminobenzensulfonamido)-2,6-dimetoksy-pyrimidin), "Sulfametoksazol" (3-(4-aminobenzensulfonamido)-5- / metylisoksazol), "Sulfadimidin" (2-(4-aminobenzensulfonamido)-4,6-dimetylpyrimidin), sulfafurazol-(5-(4-aminobenzensulfonamido)-3,4-dimetylisoksazol og "Sulfacetamid" (N-acetylsulfanilamid).

Sulfonamidene oppløses i et medisinsk anvendelig organisk oppløsningsmiddel som er blandbart med vann, fortrinnsvis ved omrøring ved romtemperatur. Dette kan foretas enkelt enten ved å tilsette sulfonamidet til blandingen av organisk oppløsnings-middel og vann med eller uten tilsetning av saltet av sulfonamid-potensiatoren, eller sulfonamidet kan blandes med et organisk oppløsningsmiddel og derpå tilsettes til vannet med eller uten tilsetning av saltet av sulfonamid-potensiatoren". Det er en fordel å forsikre seg om at oppløsningen hvortil sulfonamidet eller saltet av sulfonamid-potensiatoren settes, i valgt rekke-følge, holdes på tilstrekkelig volum og pH til at man hindrer dannelsen av uoppløselige salter. Ved fremstilling av terapeutiske oppløsninger ifølge foreliggende oppfinnelse kan saltet av sulfonamid-potensiatoren f.eks. tilsettes til blandingen av organisk oppløsningsmiddel, vann og sulfonamid; eller saltet av sulfonamid-potensiatoren kan dannes ved å tilsette en farma-søytisk anvendelig syre til vannet med eller uten tilsetning av det organiske oppløsningsmiddel og med eller uten nærvær av sulfonamid ved å tilsette sulfonamid-potensiatoren som base.

Det dannede sluttprodukt er fri for felling.

Egnede medisinsk anvendelige vannblandbare organiske oppløsningsmidler for oppløsning av sulfonamidet omfatter polare oppløsningsmidler som N,N-dimetylacetamid, polyetylenglykoler med midlere molvekter fra 190 til 7500 og inneholdende 2-159 etylenglykolmonomere (CI^C^O)-enheter, 1, 2-propylenglykol, glycerol, heksametylenglykol, 1,3-butylenglykol, etanol, dietyl-acetamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, di-(1,2-propylen)glykol, glycerolformaldehyd, polyetylenglykol-etere av tetrahydrofurfurylalkohol og dietylenglykol.

Vanligvis er forholdet mellom sulfonamid og sulfonamid-potenserende forbindelse i form av base i den mengde som må

brukes for å oppnå terapeutisk virkning, omtrent lik 5:1 (vekt/ vekt), men man kan også bruke forhold mellom 10:1 og 0,1:1 (vekt/

vekt), og i visse tilfeller kan det være gunstig å operere med så høyt forhold som mellom 20:1 og 0,1:1 (vekt/vekt).

For å gi den injiserbare oppløsning visse gunstige egenskaper kan det være en fordel å tilsette konserverende forbindelser, lokalanestetika eller andre bestanddeler som øker stabiliteten.

Man skal følgelig forstå at man kan tilsette andre bestanddeler

så lenge disse ekstra bestanddeler ikke ødelegger de gunstige egenskaper hos den injiserbare oppløsning.

Den mengde av injiserbar oppløsning fremstilt i henhold

til foreliggende oppfinnelse som injiseres i mennesker eller dyr for behandling av bakterieinfeksjoner eller protozo-infeksjoner (hvis det valgte sulfonamid også har denne virkning), varierer etter pasientens art, vekt, alder, generelle helsetilstand og infeksjonens type og alvor. Man kan ofte bruke fra 1 til 1000 ml oppløsning inneholdende ca. 5% w/v sulfonamid-potensiator og ca. 25% w/v sulfonamid ved behandling av bakterieinfeksjoner for-årsaket f.eks. av Proteus mirabilis eller Haemophilus influenzae.

Doseringshyppigheten for oppløsninger vil avhenge av preparatets innhold av aktive medikamenter og pasientens behov.

Under vanlige forhold vil man kunne bruke opptil ca. 200 mg/kg sulfonamid og opptil ca. 150 mg/kg sulfonamid-potensiator, beregnet som base, i kombinasjon, daglig, fordelt på flere doser. Disse tall er imidlertid ikke avgjørende og dosene kan reguleres alt etter pasientens behov.

Følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen. Når

det ikke er anført noen temperatur for blanding av bestand-

delene eller fremstilling av saltene, er romtemperatur benyttet. Man kan naturligvis bruke høyere eller lavere temperaturer, avhengig av hvor hurtig man ønsker oppblandingen eller saltdann-elsen. Alle prosentangivelser er basert på w/v hvor intet annet er angitt.

Eksempel 1

Man brukte følgende bestanddeler:

Sitronsyren ble oppløst i vannet. Alkoholen og propylenglykol tilsatt under omrøring til vannet. Under kontinuerlig omrøring ble TMP tilsatt. Polyetylenglykol 400 og SMX ble

tilsatt og blandingen omrørt til den var klar. pH var 4,6. Opp-løsningen ble vakuumfiltrert gjennom filtrerpapir "Whatman No. 2". Oppløsningen ble gjennomboblet med nitrogen i 3 0 sekunder og fylt på 5 ml ampuller. Volumet over oppløsningen ble gjennomspylt med nitrogen i 10 sekunder. Ampullene ble varmeforseglet og autoklavert ved 121°C i 20 minutter.

Eksempel 2

Man gjentok eksempel 1, bortsett fra at 0,1 g kaliummetabisulfitt ble tilsatt vannet etter sitronsyren. Nitrogen ble ikke benyttet. Oppløsningen ble sterilisert i autoklav ved 121°C i 20 minutter.

Eksempel 3

Man brukte følgende bestanddeler:

Sitronsyren ble oppløst i vannet. TMP ble satt til opp-løsningen og omrørt til oppløsningen var klar. DMA og SMX ble tilsatt og oppløsningen omrørt til den var klar. Oppløsningens pH var 4,6. Den ble vakuumfiltrert gjennom filtrerpapir "Whatman No. 2". Oppløsningen ble gjennomboblet med nitrogen i 30 minutter og fylt på 5 ml ampuller, rommet over oppløsningen ble gjennomspylt med nitrogen i 10 sekunder og ampullene ble varmeforseglet og autoklavert ved 121°C i 20 minutter.

Eksempel 4

Man gjentok eksempel 3, bortsett fra at 0,6 g sitronsyre ble brukt, som ga en oppløsning med pH 5,6.

Eksempel 5

Innholdet i en ampulle (5 ml) av produktet fra eksempel 3 ble suget opp i en sprøyte og injisert i 1 liter 0,9% natriumklorid under omrøring. Man fikk ingen felling iløpet av 16 timer.

Eksempel 6

Man gjentok framgangsmåten fra eksempel 5, bortsett fra at en oppløsning av 8,60 g natriumklorid og 0,33 kalsiumklorid med tilstrekkelig vann ad 1 liter, vanligvis kalt Ringer's opp-løsning, ble brukt istedenfor 0,9% natriumklorid. Man fikk ingen felling etter 16 timer.

Eksempel 7

Det ble brukt følgende stoffer:

Sitronsyren ble oppløst i vannet. TMP ble tilsatt under kontinuerlig omrøring til det hele gikk i oppløsning. Polyetylenglykol 400, USP alkohol, propylenglykol og SMX ble tilsatt til den tidligere oppløsning og blandingen omrørt til de faste stoffer var oppløst. pH var 4,6. Oppløsningen ble vakuumfiltrert gjennom filtrerpapir "Whatman No. 2", oppløsningen nitrogengjen-nomboblet, fylt på 5 ml ampuller, gjennomspylt med nitrogen, varmeforseglet og autoklavert ved 121°C i 20 minutter.

Man brukte samme mengde bestanddeler og fremgangsmåte

som ovenfor, bortsett fra at 0,1 g kaliummetabisulfitt ble tilsatt og blandingen omrørt til man fikk en klar oppløsning. Denne ble fylt på 5 ml ampuller, varmef orseglet', autoklavert ved 121°C

i 20 minutter. Man merket en misfarging med den nitrogengjennom-spylte blanding, men ikke med oppløsningen inneholdende bisulfitt.

Eksempel 8

Det ble brukt følgende stoffer:

Sitronsyren ble oppløst i vann. TMP ble tilsatt under stadig omrøring til det ble dannet en klar oppløsning. Poly-

etylenglykolet ble oppløst i oppløsningen. Propylenglykolet,

USP alkohol og SMX ble tilsatt og omrørt til en klar oppløsning. pH var 5,1. Oppløsningen ble vakuumfiltrert gjennom filtrerpapir "Whatman No. 2", halvparten av blandingen ble gjennomboblet med nitrogen, fylt på 5 ml ampuller, spylt med nitrogen, varmeforseglet, autoklavert ved 121°C i 20 minutter.

Til den andre halvparten satte man 0,05 g kaliummetabisulfitt og blandingen ble omrørt til den var klar. Oppløsning-en ble fylt på 5 ml ampuller, varmeforseglet og autoklavert ved 121°C i 20 minutter.

I eksempelene 9 og 10 benyttet man fremgangsmåten som i eksempel 1, men de oppførte bestanddeler ble blandet og 8 g "Sulfametoksazol" og 1,6 g "Trimetoprim" ble oppløst. I eksempel 11 og 12 fulgte man fremgangsmåten fra eksempel 3, de oppførte bestanddeler ble blandet og 8 g "Sulfametoksazol" og 1,6 g "Trimetoprim" ble oppløst. I eksempel 13 og 14 fulgte man fremgangsmåten fra eksempel 8, de anførte bestanddeler ble blandet og 8 g "Sulfametoksazol" og 1,6 g "Trimetoprim" ble oppløst i blandingen.

Eksempel 15

Det ble brukt følgende stoffer:

Sitronsyren ble oppløst i vannet. TMP ble tilsatt og blandingen omrørt til en klar oppløsning. DMA og "Sulfacetamid" ble tilsatt og det hele omrørt til blandingen var klar. Oppløsningens pH var 4,7.

Eksempel 16

Man brukte følgende bestanddeler:

Iseddiken og DMA ble satt til vannet og blandet. TMP ble tilsatt og blandingen omrørt til den var klar. SMX ble tilsatt og blandingen omrørt til en klar oppløsning. Blandingens pH var 5,8.

Eksempel 17- 20

Man gjentok eksempel 1 med det unntak at man istedenfor "Trimetoprim" brukte de følgende pyrimidiner som sulfonamid-potenserende forbindelser: 2,4-diamino-5-(3,4-metylendioksy-5-metoksybenzyl)pyrimidin, 2,4-diamino-5-(3,5-dietyl-4-metoksy-benzyl)pyrimidin, 2,4-diamino-5-(3,5-dimetoksy-4-metylbenzyl)-pyrimidin og 2,4-diamino-5-(3,4,5-trietylbenzyl)pyrimidin.

Eksempel 21

Eksempel 22

I eksempel 21 og 2 2 gikk man frem på følgende måte:

Syren ble oppløst i 7/8 av det tilgjengelige vann, og "Trimetoprim" ble tilsatt og oppløst ved hjelp av oppvarming til omkring 60°c, Deretter ble "Sulfametoksazol" i det organiske oppløsnings-middel oppløst ved hjelp av oppvarming. De to oppløsninger som dermed ble oppnådd, ble blandet og tilsatt vann til ønsket volum. Det hele ble deretter filtrert og.påfylt egnede beholdere, og sterilisering ble umiddelbart foretatt ved autoklavbehandling.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av en klar injiserbar oppløsning inneholdende 5-40% av et sulfonamid med den generelle formel:

   hvor Q er en pyrimid-2-yl- eller -4-yl-gruppe som enten er usubstituert eller substituert med en eller flere metyl- eller metoksygrupper; en isoksazolylgruppe substituert med en eller flere metylgrupper; eller en acetylgruppe, og 1-10% av en sulfonamid-potensiator med den generelle formel: hvor R1 er hydrogen eller lavere alkyl og R2 er en fenylgruppe substituert med en eller flere alkoksy-, amino-, nitro-, halogen-, alkyl-, trifluormetyl- eller hydroksygrupper, i et oppløsnings-middel omfattende en blanding av 30-90% av et vannblandbart oppløsningsmiddel og 10-70% vann, karakterisert ved at sulfonamidet med formel (II) i form av den frie syre og/eller potensiatoren med formel(I) i form av et vannopp-løselig, mono-syreaddisjonssalt, eventuelt dannet in situ, tilsettes suksessivt til nevnte vannblandbare oppløsningsmiddel eller vann eller til en blanding derav, avhengig av forholdene, og at den således oppnådde oppløsning, om nødvendig, tilsettes de øvrige komponenter i blandingen, idet man sørger for at pH-verdien til den resulterende oppløsning innstilles i området 4-6.