NO140578B - Fremgangsmaate til fremstilling av en klar injiserbar opploesning - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av en klar injiserbar opploesning Download PDFInfo
- Publication number
- NO140578B NO140578B NO740022A NO740022A NO140578B NO 140578 B NO140578 B NO 140578B NO 740022 A NO740022 A NO 740022A NO 740022 A NO740022 A NO 740022A NO 140578 B NO140578 B NO 140578B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- sulfonamide
- solution
- water
- potentiator
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 67
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 7
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N sulfadimethoxine Chemical compound COC1=NC(OC)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 3
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 3
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N sulfacetamide Chemical compound CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002673 sulfacetamide Drugs 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEEYRKYKLYARHO-UHFFFAOYSA-N 5-[(4,5-dimethoxy-2-methylphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(C)=C1CC1=CN=C(N)N=C1N KEEYRKYKLYARHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- LDBTVAXGKYIFHO-UHFFFAOYSA-N diaveridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=CN=C(N)N=C1N LDBTVAXGKYIFHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 239000004297 potassium metabisulphite Substances 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000973 sulfadimethoxine Drugs 0.000 description 2
- ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N sulfamethazine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOLOAWZLPBDRJQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzylpyrimidine Chemical compound N=1C=CC=NC=1CC1=CC=CC=C1 OOLOAWZLPBDRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUMCMYMKECWGHO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C=CON=1 CUMCMYMKECWGHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJOHNCWHHUMKIW-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpyrimidine-2-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=NC=CC(CC=2C=CC=CC=2)=N1 UJOHNCWHHUMKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYIIICAIZHTXJE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chlorophenyl)-6-ethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 KYIIICAIZHTXJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEAAAQXTROJCRL-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC(OC)=C(OC)C=C1CC1=CN=C(N)N=C1N IEAAAQXTROJCRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWGBYLOVKFIONM-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,4,5-triethylphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCC1=C(CC)C(CC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 FWGBYLOVKFIONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOJLJEDKMZDNKK-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-diethyl-4-methoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCC1=C(OC)C(CC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 OOJLJEDKMZDNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXLRMDRWQOKEIY-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-dimethoxy-4-methylphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=C(C)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 AXLRMDRWQOKEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJSNBPJINGRLAM-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound BrC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 XJSNBPJINGRLAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGKKGLAEGKBLCW-UHFFFAOYSA-N 5-[(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C(OC)=CC=1CC1=CN=C(N)N=C1N DGKKGLAEGKBLCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USQCUKQZXOWUDF-YWZLYKJASA-N 6-chloro-n-[(3s)-1-[(2s)-1-(4-methyl-5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound O=C([C@@H](N1C([C@@H](NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Cl)=CC3=CC=2)CC1)=O)C)N1CCN(C)C(=O)CC1 USQCUKQZXOWUDF-YWZLYKJASA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229950000246 diaveridine Drugs 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- SZMNOLSLNRNAJC-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;propane-1,2,3-triol Chemical compound O=C.OCC(O)CO SZMNOLSLNRNAJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol Chemical compound OCCCCCCO XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyloctadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003068 ormetoprim Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002135 sulfadimidine Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av en klar kjemoterapeutisk oppløsning som inne-
holder et sulfonamid, samt en sulfonamid-potenserende forbindelse.
Man har tidligere fremstilt vandige injiserbare prepa-
rater som inneholder et sulfonamid, samt en sulfonamid-potenser-
ende forbindelse hvor førstnevnte har form av et farmasøytisk anvendelig salt av sulfonamidet og den sulfonamid-potenserende forbindelse, enten som en oppløsning i et vann-blandbart organisk oppløsningsmiddel eller i form av partikler som en dispersjon.
I begge disse tilfeller er preparatets pH sterk alkalisk.
Man har funnet at når pH i de ovenstående oppløsninger
nærmer seg nedre ende av den alkaliske skala, dvs. nærmer seg nøytral pH, vil det kunne dannes uoppløselige komplekser av sulfonamidet og sulfonamid-potensiatoren, f.eks. uoppløselige komplekser av "Sulfametoksazol" og "Trimetoprim". Dannelsen av disse komplekser gjør preparatet ubrukelig for injeksjon.
Selv om de ovennevnte injiserbare preparater kan brukes,
har de visse begrensninger, f.eks. kan deres høye pH enkelte ganger forårsake ødeleggelse av vevet på injeksjonsstedet og det kan enkelte ganger opptre hemolyse som vil kunne forårsake dannelse av blodklumper andre steder i årenettet. Videre kan kompleksdannelsen finne sted hurtigere når preparatene settes til svakt sure eller nøytrale intravenøse oppløsninger eller dråper, f.eks. saltvann og dekstrose.
Man vil forstå at den tidligere kjente dispersjonstype
ikke i noe tilfelle er egnet for intravenøs bruk på grunn av den partikkelformede natur.
Mer spesielt har vanlige dråper og infusjonsoppløsninger
for intravenøs bruk som regel en nøytral til svakt sur pH, f.eks.
som saltvannsoppløsning, og følgelig vil, hvis den injiserbare oppløsning av tidligere kjent type settes til denne type infusjons-oppløsning eller dråpeblanding, komplekser kunne dannes før hele infusjonsblandingen er dryppet inn i pasienten (det er vanligvis gunstig at pasientene dryppes i perioder på fra 8 til 24 timer).
Man har videre funnet at sterilisering av basiske injek-sjonspreparater i autoklav ved 121°C i 20 minutter (en fore-trukket steriliseringsteknikk) vanligvis får sulfonamidet i de alkaliske pH-preparater, f.eks. "Sulfametoksazol", til å oksydere og gjør at preparatet blir gulaktig misfarget. Dette ville gjør injeksjonspreparatet ubrukelig som farmasøytisk produkt.
Følgelig trenges en ny og forbedret injeksjonsoppløsning for å overvinne de ulemper og begrensninger som var forbundet med de tidligere kjente injeksjonsoppløsninger. De ifølge oppfinnelsen fremstilte preparater kan innsprøytes direkte i årene (langsomt) uten å gi klumping eller ødeleggelse av vevet.
Videre er de aktuelle oppløsninger forenelige med sure intravenøse infusjonsoppløsninger som saltvann, dekstrose eller Ringer's oppløsning idet det ikke dannes noen felling iløpet av lang tid i oppløsninger av tilstrekkelig mengde.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en fremgangsmåte til fremstilling av en klar injiserbar oppløsning inneholdende 5-40% av et sulfonamid med den generelle formel:
hvor Q er en pyrimid-2-yl- eller -4-yl-gruppe som enten er usubstituert eller substituert med en eller flere metyl- eller metoksy-grupper; en isoksazolylgruppe substituert med en eller flere metylgrupper; eller en acetylgruppe; og .1-10% av en sulfonamid-potensiator med den generelle formel:
hvor R^ er hydrogen eller lavere alkyl og R£ er en fenylgruppe substituert med en eller flere alkoksy-, amino-, nitro-, halogen-, alkyl-, trifluormetyl- eller hydroksygrupper, i et oppløsnings-middel omfattende en blanding av 30-90% av et vannblandbart oppløsningsmiddel og 10-70% vann, og denne fremgangsmåte er kjennetegnet ved at sulfonamidet med formel II i form av den frie syre og/eller potensiatoren med formel I i form av et vann-oppløselig, mono-syreaddisjonssalt, eventuelt dannet in situ, tilsettes suksessivt til nevnte vannblandbare oppløsningsmiddel eller vann eller til en blanding derav, avhengig av forholdene,
og at den således oppnådde oppløsning, om nødvendig, tilsettes de øvrige komponenter i blandingen, idet man sørger for at pH-verdien til den resulterende oppløsning innstilles i området 4-6.
I norsk patent nr. 127.486 beskrives vandige oppløsninger
av et 2,4-diaminopyrimidin og et sulfonamid (i form av et salt med en base). Til tross for at det var velkjent og således meget ønskelig å oppnå et injiserbart preparat med en sur pH-verdi,
slik det tilveiebringes ifølge foreliggende oppfinnelse, gir det norske patent bare preparater med en høy (basisk) pH-verdi. Dersom det bare hadde vært ekvivalent å reversere de aktive bestanddeler til et sulfonamid og et salt av potensiatoren, er det i betraktning av preferansen for en oppløsning av sur pH-
verdi, rimelig å anta at man i det norske patent ville ha beskrevet en slik variant. Dette er imidlertid ikke tilfelle.
Ifølge patentet har man begrenset seg til basiske oppløsninger
fordi man antok at dette var den eneste måte å holde begge aktive bestanddeler i oppløsning på.
Fra britisk patent nr. 1.028.204 er det kjent relativt fortynnede oppløsninger (beskrevet som konsentrater) av et spesielt sulfonamid og en spesiell sulfonamid-potensiator,
hvilke oppløsninger fortynnes med vann før oral administrasjon.
I patentet angis det at en maksimal konsentrasjon av hver av de aktive bestanddeler som kan oppnås ved de beskrevne metoder, er ca. 3,5% og videre antydes det at selv disse konsentrasjoner er overraskende i betraktning av hva som var tidligere kjent.
Patentet foreslår ikke at fremgangsmåten kan anvendes på aktive bestanddeler andre enn de to spesielt angitte. Foreliggende oppfinnelse derimot angår oppløsninger som skal anvendes for parenteral administrasjon for hvilket det er ønskelig at det be-nyttes høyere konsentrasjoner av de aktive bestanddeler, særlig sulfonamidet (den foretrukne konsentrasjon av sulfonamidet er minst 10%). Det som læres i det britiske patent, leder således bort fra foreliggende oppfinnelse idet det i patentet foreslås maksimalt oppnåelige konsentrasjoner av de to aktive bestanddeler som generelt ville være utilstrekkelige for parenteral administrasjon; videre foreslås det i patentet at en slik metode bare er anvendbar på de deri spesielt angitte aktive bestanddeler, og som ikke omfattes av foreliggende oppfinnelse.
Det er på denne bakgrunn overraskende at klare oppløsninger av
et sulfonamid og en sulfonamidpotensiator med en sur pH-verdi og ved en konsentrasjon som er tilstrekkelig høy for parenteral administrasjon, kan oppnås.
I britisk patent nr. 1.290.291 beskrives oppløsninger av et spesielt sulfonamid og en spesiell potensiator som faller utenfor rammen av foreliggende oppfinnelse, og patentet foreslår ikke at den fremgangsmåte med hell kan anvendes på aktive bestanddeler andre enn de som der er angitt. Dette britiske patent angår, slik som britisk patent 1.028.204, relativt fortynnede oppløsninger som i seg selv er uegnet for parenteral administrasjon i betraktning av deres lave konsentrasjon. De beskrevne metoder angis ikke å kunne anvendes for oppnåelse av oppløsninger med tilstrekkelig konsentrasjon til å gjøre dem egnet for parenteral administrasjon. Videre kan uønsket kompleksdannelse av de to bestanddeler oppstå og for å oppnå selv slike relativt fortynnede oppløsninger, kreves bruk av større mengder organiske oppløsnings-midler hvilket er uønsket når oppløsningene skal anvendes for parenteral administrasjon.
I US-patent nr. 3.461.206 beskrives et preparat omfattende et sulfonamid og en benzylpyrimidinsulfonamid-potensiator for blanding med for for fjærkre.
Dette preparat er ment for bruk i blanding med fjærkrefor, og de egenskaper som er nødvendige for farmasøytiske preparater som skal brukes i fjærkrefor er helt forskjellig fra de som kreves hos farmasøytiske preparater for injeksjonsformål. Videre inneholder preparatene en lav konsentrasjon av sulfon-
amid og benzylpyrimidinpotensiator; mens preparatene i foreliggende oppfinnelse har en relativt høy konsentrasjon av sulfonamid og potensiator. For injiserbare oppløsninger er det nemlig nødvendig at man har en rimelig høy konsentrasjon av tilstedeværende legemiddel, ellers må man injisere store opp-løsningsvolumer, hvilket er uønsket.
Selv om det i US-patentet foreslås at pyrimidinene kan være i form av salter, omfatter patentet ingen eksempler som anvender slike salter og heller ikke foreslås det at bruk av slike salter vil lede til klare vandige oppløsninger som har en sur pH-verdi, og som har en konsentrasjon som er tilstrekkelig til å gjøre dem nyttige for parenteral administrasjon.
Foreliggende fremgangsmåte tilveiebringer for første
gang en oppløsning av et sulfonamid og en potensiator, og som er en klar vandig oppløsning med en pH-verdi på under 7, og en konsentrasjon av aktive bestanddeler egnet for parenteral administrasjon. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således for første gang en metode for oppnåelse av oppløsninger med fysikalske egenskaper som er ønskelige for bruk ved parenteral administrasjon og som ikke læres i den tidligere kjente teknikk.
De i foreliggende oppfinnelse benyttede vannoppløselige farmasøytiske salter av sulfonamid-potensiatoren, kan fremstilles ved å omsette en slik sulfonamid-potensiator og en farmasøytisk anvendelig syre.
Et farmasøytisk anvendelig mono-syreaddisjonssalt av
en sulfonamid-potensiator, eller et mono-syreaddisjonssalt av en farmasøytisk anvendelig syre og en sulfonamid-potensiator defineres som et salt bestående av en mono-protonert sulfonamid-potensiator og et anion av en farmasøytisk anvendelig syre. Opp-løsningens pH- og pKa-verdi for den farmsøytisk anvendelige syre og sulfonamid-potensiator bestemmer de respektive ioniserings-trinn.
Det er vel kjent at de kjemoterapeutiske og særlig anti-bakterielle virkninger av sulfonamidene og visse 2,4-diamino-pyrimidiner blir gjensidig forbedret når disse midler virker sammen. Selv om virkningen er gjensidig, kalles disse 2,4-diamino-pyrimidiner her sulfonamid-potensiatorer eller sulfonamid-potenserende forbindelser.
Som spesielle forbindelser av særlig verdi nevnes "Trimetoprim" (2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)pyrimidin), "Diaveridin" (2,4-diamino-5-(3,4-dimetoksybenzyl)pyrimidin), 2,4-diamino-5-(3,4,6-trimetoksybenzy1)pyrimidin, "Ormetoprim"
(2,4-diamino-5-(2-metyl-4,5-dimetoksybenzyl)pyrimidin, 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoksy-5-brombenzyl)pyrimidin og "Pyrimetamin"
(2,4-diamino-5-(5-klorfenyl)-6-etylpyrimidin).
Alle disse spesifikke forbindelser vet man har en nyttig kjemoterapeutisk virkning og at de virker som potenserende forbindelser på sulfonamider på den måten som er omtalt tidligere.
Man antar at mono-syreaddisjonssaltet som dannes er det
saltet hvor syren er bundet til 1-nitrogenatomet i pyrimidin-
resten.
Forbindelser som kan brukes som farmasøytiske syrer under dannelse av vannoppløselige, farmasøytisk anvendelige monosalter av sulfonamid-potensiatorer er f.eks. farmasøytiske mineralsyrer som svovelsyre, fosforsyre, saltsyre, hydrogenbromsyre, hydrogen-jodsyre, samt farmasøytiske, organiske syrer som karboksylsyrer med f.eks. mellom 1 og 20 C-atomer, helst 1-10 C-atomer, eksempel-
vis vinsyre, sitronsyre, melkesyre, embonsyre, salisylsyre, glutaminsyre, glutarsyre, naftalenkarboksylsyre, eddiksyre, eller etylendiamin-tetraeddiksyre og andre farmasøytisk anvendelige organiske syrer som metansulfonsyre. De syrer som brukes for fremstilling av salter av sulfonamid-potensiatorene må være sterke syrer, dvs. ha lavere pKa enn sulfonamidet. For tiden er den foretrukne syre sitronsyre, idet den er lett tilgjengelig og lett å bruke i praksis.
Det er viktig at sulfonamidet er oppløselig i et medisinsk anvendelig organisk oppløsningsmiddel som kan blandes med vann og at sulfonamidet er tilstrekkelig oppløselig i det organiske oppløsningsmiddel og de fremstilte oppløsninger ved ønsket konsentrasjon. Det er også viktig at sulfonamidet holder seg i opp-
løsning i det organiske oppløsningsmiddel og de tilveiebragte oppløsninger ved fysiologisk anvendelige pH-verdier og ikke danner et uoppløselig kompleks av sulfonamid/sulfonamid-potensiator.
Eksempler på sulfonamider med antimikrobiell og særlig antibakteriell virkning, og således egnet i forbindelse med foreliggende oppfinnelse, er beskrevet i boken Remington's Pharma-
ceutical Sciences, 14, utgave, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, (1970) , copyright Philadelphia College of Pharmacy
and Science,på sidene 1195-1206, som det herved vises til.
Eksempler på sulfonamider med antimikrobiell og særlig antibakteriell virkning for bruk i foreliggende fremgangsmåte og hvis virkning kan potenseres på den angitte måte, nevnes "Sulfadimetoksin" (4-(4-aminobenzensulfonamido)-2,6-dimetoksypyrimidin), "Sulfadiazin" 2-(4-aminobenzensulfonamido)pyrimidin), sulfa-doksin-(4-(4-aminobenzensulfonamido)-5,6-dimetoksypyrimidin), "Sulfadimetoksin" (4-(4-aminobenzensulfonamido)-2,6-dimetoksy-pyrimidin), "Sulfametoksazol" (3-(4-aminobenzensulfonamido)-5- / metylisoksazol), "Sulfadimidin" (2-(4-aminobenzensulfonamido)-4,6-dimetylpyrimidin), sulfafurazol-(5-(4-aminobenzensulfonamido)-3,4-dimetylisoksazol og "Sulfacetamid" (N-acetylsulfanilamid).
Sulfonamidene oppløses i et medisinsk anvendelig organisk oppløsningsmiddel som er blandbart med vann, fortrinnsvis ved omrøring ved romtemperatur. Dette kan foretas enkelt enten ved å tilsette sulfonamidet til blandingen av organisk oppløsnings-middel og vann med eller uten tilsetning av saltet av sulfonamid-potensiatoren, eller sulfonamidet kan blandes med et organisk oppløsningsmiddel og derpå tilsettes til vannet med eller uten tilsetning av saltet av sulfonamid-potensiatoren". Det er en fordel å forsikre seg om at oppløsningen hvortil sulfonamidet eller saltet av sulfonamid-potensiatoren settes, i valgt rekke-følge, holdes på tilstrekkelig volum og pH til at man hindrer dannelsen av uoppløselige salter. Ved fremstilling av terapeutiske oppløsninger ifølge foreliggende oppfinnelse kan saltet av sulfonamid-potensiatoren f.eks. tilsettes til blandingen av organisk oppløsningsmiddel, vann og sulfonamid; eller saltet av sulfonamid-potensiatoren kan dannes ved å tilsette en farma-søytisk anvendelig syre til vannet med eller uten tilsetning av det organiske oppløsningsmiddel og med eller uten nærvær av sulfonamid ved å tilsette sulfonamid-potensiatoren som base.
Det dannede sluttprodukt er fri for felling.
Egnede medisinsk anvendelige vannblandbare organiske oppløsningsmidler for oppløsning av sulfonamidet omfatter polare oppløsningsmidler som N,N-dimetylacetamid, polyetylenglykoler med midlere molvekter fra 190 til 7500 og inneholdende 2-159 etylenglykolmonomere (CI^C^O)-enheter, 1, 2-propylenglykol, glycerol, heksametylenglykol, 1,3-butylenglykol, etanol, dietyl-acetamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, di-(1,2-propylen)glykol, glycerolformaldehyd, polyetylenglykol-etere av tetrahydrofurfurylalkohol og dietylenglykol.
Vanligvis er forholdet mellom sulfonamid og sulfonamid-potenserende forbindelse i form av base i den mengde som må
brukes for å oppnå terapeutisk virkning, omtrent lik 5:1 (vekt/ vekt), men man kan også bruke forhold mellom 10:1 og 0,1:1 (vekt/
vekt), og i visse tilfeller kan det være gunstig å operere med så høyt forhold som mellom 20:1 og 0,1:1 (vekt/vekt).
For å gi den injiserbare oppløsning visse gunstige egenskaper kan det være en fordel å tilsette konserverende forbindelser, lokalanestetika eller andre bestanddeler som øker stabiliteten.
Man skal følgelig forstå at man kan tilsette andre bestanddeler
så lenge disse ekstra bestanddeler ikke ødelegger de gunstige egenskaper hos den injiserbare oppløsning.
Den mengde av injiserbar oppløsning fremstilt i henhold
til foreliggende oppfinnelse som injiseres i mennesker eller dyr for behandling av bakterieinfeksjoner eller protozo-infeksjoner (hvis det valgte sulfonamid også har denne virkning), varierer etter pasientens art, vekt, alder, generelle helsetilstand og infeksjonens type og alvor. Man kan ofte bruke fra 1 til 1000 ml oppløsning inneholdende ca. 5% w/v sulfonamid-potensiator og ca. 25% w/v sulfonamid ved behandling av bakterieinfeksjoner for-årsaket f.eks. av Proteus mirabilis eller Haemophilus influenzae.
Doseringshyppigheten for oppløsninger vil avhenge av preparatets innhold av aktive medikamenter og pasientens behov.
Under vanlige forhold vil man kunne bruke opptil ca. 200 mg/kg sulfonamid og opptil ca. 150 mg/kg sulfonamid-potensiator, beregnet som base, i kombinasjon, daglig, fordelt på flere doser. Disse tall er imidlertid ikke avgjørende og dosene kan reguleres alt etter pasientens behov.
Følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen. Når
det ikke er anført noen temperatur for blanding av bestand-
delene eller fremstilling av saltene, er romtemperatur benyttet. Man kan naturligvis bruke høyere eller lavere temperaturer, avhengig av hvor hurtig man ønsker oppblandingen eller saltdann-elsen. Alle prosentangivelser er basert på w/v hvor intet annet er angitt.
Eksempel 1
Man brukte følgende bestanddeler:
Sitronsyren ble oppløst i vannet. Alkoholen og propylenglykol tilsatt under omrøring til vannet. Under kontinuerlig omrøring ble TMP tilsatt. Polyetylenglykol 400 og SMX ble
tilsatt og blandingen omrørt til den var klar. pH var 4,6. Opp-løsningen ble vakuumfiltrert gjennom filtrerpapir "Whatman No. 2". Oppløsningen ble gjennomboblet med nitrogen i 3 0 sekunder og fylt på 5 ml ampuller. Volumet over oppløsningen ble gjennomspylt med nitrogen i 10 sekunder. Ampullene ble varmeforseglet og autoklavert ved 121°C i 20 minutter.
Eksempel 2
Man gjentok eksempel 1, bortsett fra at 0,1 g kaliummetabisulfitt ble tilsatt vannet etter sitronsyren. Nitrogen ble ikke benyttet. Oppløsningen ble sterilisert i autoklav ved 121°C i 20 minutter.
Eksempel 3
Man brukte følgende bestanddeler:
Sitronsyren ble oppløst i vannet. TMP ble satt til opp-løsningen og omrørt til oppløsningen var klar. DMA og SMX ble tilsatt og oppløsningen omrørt til den var klar. Oppløsningens pH var 4,6. Den ble vakuumfiltrert gjennom filtrerpapir "Whatman No. 2". Oppløsningen ble gjennomboblet med nitrogen i 30 minutter og fylt på 5 ml ampuller, rommet over oppløsningen ble gjennomspylt med nitrogen i 10 sekunder og ampullene ble varmeforseglet og autoklavert ved 121°C i 20 minutter.
Eksempel 4
Man gjentok eksempel 3, bortsett fra at 0,6 g sitronsyre ble brukt, som ga en oppløsning med pH 5,6.
Eksempel 5
Innholdet i en ampulle (5 ml) av produktet fra eksempel 3 ble suget opp i en sprøyte og injisert i 1 liter 0,9% natriumklorid under omrøring. Man fikk ingen felling iløpet av 16 timer.
Eksempel 6
Man gjentok framgangsmåten fra eksempel 5, bortsett fra at en oppløsning av 8,60 g natriumklorid og 0,33 kalsiumklorid med tilstrekkelig vann ad 1 liter, vanligvis kalt Ringer's opp-løsning, ble brukt istedenfor 0,9% natriumklorid. Man fikk ingen felling etter 16 timer.
Eksempel 7
Det ble brukt følgende stoffer:
Sitronsyren ble oppløst i vannet. TMP ble tilsatt under kontinuerlig omrøring til det hele gikk i oppløsning. Polyetylenglykol 400, USP alkohol, propylenglykol og SMX ble tilsatt til den tidligere oppløsning og blandingen omrørt til de faste stoffer var oppløst. pH var 4,6. Oppløsningen ble vakuumfiltrert gjennom filtrerpapir "Whatman No. 2", oppløsningen nitrogengjen-nomboblet, fylt på 5 ml ampuller, gjennomspylt med nitrogen, varmeforseglet og autoklavert ved 121°C i 20 minutter.
Man brukte samme mengde bestanddeler og fremgangsmåte
som ovenfor, bortsett fra at 0,1 g kaliummetabisulfitt ble tilsatt og blandingen omrørt til man fikk en klar oppløsning. Denne ble fylt på 5 ml ampuller, varmef orseglet', autoklavert ved 121°C
i 20 minutter. Man merket en misfarging med den nitrogengjennom-spylte blanding, men ikke med oppløsningen inneholdende bisulfitt.
Eksempel 8
Det ble brukt følgende stoffer:
Sitronsyren ble oppløst i vann. TMP ble tilsatt under stadig omrøring til det ble dannet en klar oppløsning. Poly-
etylenglykolet ble oppløst i oppløsningen. Propylenglykolet,
USP alkohol og SMX ble tilsatt og omrørt til en klar oppløsning. pH var 5,1. Oppløsningen ble vakuumfiltrert gjennom filtrerpapir "Whatman No. 2", halvparten av blandingen ble gjennomboblet med nitrogen, fylt på 5 ml ampuller, spylt med nitrogen, varmeforseglet, autoklavert ved 121°C i 20 minutter.
Til den andre halvparten satte man 0,05 g kaliummetabisulfitt og blandingen ble omrørt til den var klar. Oppløsning-en ble fylt på 5 ml ampuller, varmeforseglet og autoklavert ved 121°C i 20 minutter.
I eksempelene 9 og 10 benyttet man fremgangsmåten som i eksempel 1, men de oppførte bestanddeler ble blandet og 8 g "Sulfametoksazol" og 1,6 g "Trimetoprim" ble oppløst. I eksempel 11 og 12 fulgte man fremgangsmåten fra eksempel 3, de oppførte bestanddeler ble blandet og 8 g "Sulfametoksazol" og 1,6 g "Trimetoprim" ble oppløst. I eksempel 13 og 14 fulgte man fremgangsmåten fra eksempel 8, de anførte bestanddeler ble blandet og 8 g "Sulfametoksazol" og 1,6 g "Trimetoprim" ble oppløst i blandingen.
Eksempel 15
Det ble brukt følgende stoffer:
Sitronsyren ble oppløst i vannet. TMP ble tilsatt og blandingen omrørt til en klar oppløsning. DMA og "Sulfacetamid" ble tilsatt og det hele omrørt til blandingen var klar. Oppløsningens pH var 4,7.
Eksempel 16
Man brukte følgende bestanddeler:
Iseddiken og DMA ble satt til vannet og blandet. TMP ble tilsatt og blandingen omrørt til den var klar. SMX ble tilsatt og blandingen omrørt til en klar oppløsning. Blandingens pH var 5,8.
Eksempel 17- 20
Man gjentok eksempel 1 med det unntak at man istedenfor "Trimetoprim" brukte de følgende pyrimidiner som sulfonamid-potenserende forbindelser: 2,4-diamino-5-(3,4-metylendioksy-5-metoksybenzyl)pyrimidin, 2,4-diamino-5-(3,5-dietyl-4-metoksy-benzyl)pyrimidin, 2,4-diamino-5-(3,5-dimetoksy-4-metylbenzyl)-pyrimidin og 2,4-diamino-5-(3,4,5-trietylbenzyl)pyrimidin.
Eksempel 21
Eksempel 22
I eksempel 21 og 2 2 gikk man frem på følgende måte:
Syren ble oppløst i 7/8 av det tilgjengelige vann, og "Trimetoprim" ble tilsatt og oppløst ved hjelp av oppvarming til omkring 60°c, Deretter ble "Sulfametoksazol" i det organiske oppløsnings-middel oppløst ved hjelp av oppvarming. De to oppløsninger som dermed ble oppnådd, ble blandet og tilsatt vann til ønsket volum. Det hele ble deretter filtrert og.påfylt egnede beholdere, og sterilisering ble umiddelbart foretatt ved autoklavbehandling.
Claims (1)
- Fremgangsmåte til fremstilling av en klar injiserbar oppløsning inneholdende 5-40% av et sulfonamid med den generelle formel:hvor Q er en pyrimid-2-yl- eller -4-yl-gruppe som enten er usubstituert eller substituert med en eller flere metyl- eller metoksygrupper; en isoksazolylgruppe substituert med en eller flere metylgrupper; eller en acetylgruppe, og 1-10% av en sulfonamid-potensiator med den generelle formel: hvor R1 er hydrogen eller lavere alkyl og R2 er en fenylgruppe substituert med en eller flere alkoksy-, amino-, nitro-, halogen-, alkyl-, trifluormetyl- eller hydroksygrupper, i et oppløsnings-middel omfattende en blanding av 30-90% av et vannblandbart oppløsningsmiddel og 10-70% vann, karakterisert ved at sulfonamidet med formel (II) i form av den frie syre og/eller potensiatoren med formel(I) i form av et vannopp-løselig, mono-syreaddisjonssalt, eventuelt dannet in situ, tilsettes suksessivt til nevnte vannblandbare oppløsningsmiddel eller vann eller til en blanding derav, avhengig av forholdene, og at den således oppnådde oppløsning, om nødvendig, tilsettes de øvrige komponenter i blandingen, idet man sørger for at pH-verdien til den resulterende oppløsning innstilles i området 4-6.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB69073A GB1469521A (en) | 1973-01-05 | 1973-01-05 | Antimicrobial preparations |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO740022L NO740022L (no) | 1974-07-08 |
NO140578B true NO140578B (no) | 1979-06-25 |
NO140578C NO140578C (no) | 1979-10-03 |
Family
ID=9708818
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO740022A NO140578C (no) | 1973-01-05 | 1974-01-03 | Fremgangsmaate til fremstilling av en klar injiserbar opploesning |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5344531B2 (no) |
AR (1) | AR204521A1 (no) |
AT (1) | AT331986B (no) |
AU (1) | AU472758B2 (no) |
BE (1) | BE809378A (no) |
CA (1) | CA1014067A (no) |
CH (4) | CH616930A5 (no) |
CS (1) | CS212740B2 (no) |
CY (1) | CY1070A (no) |
DD (2) | DD111156A5 (no) |
DE (1) | DE2400218A1 (no) |
DK (1) | DK138006B (no) |
ES (1) | ES427078A1 (no) |
FI (1) | FI55296C (no) |
FR (1) | FR2213060B1 (no) |
GB (1) | GB1469521A (no) |
HK (1) | HK44280A (no) |
HU (1) | HU171200B (no) |
IE (1) | IE38713B1 (no) |
IL (1) | IL43954A (no) |
IN (1) | IN138511B (no) |
IT (1) | IT8047967A0 (no) |
KE (1) | KE3065A (no) |
MW (1) | MW174A1 (no) |
MY (1) | MY8100146A (no) |
NL (1) | NL183927C (no) |
NO (1) | NO140578C (no) |
PH (1) | PH12388A (no) |
SE (1) | SE430847B (no) |
ZA (1) | ZA7461B (no) |
ZM (1) | ZM20173A1 (no) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1596044A (en) * | 1977-04-14 | 1981-08-19 | Wellcome Found | Veterinary compositions |
DE2731013C2 (de) * | 1977-07-08 | 1982-07-15 | Lentia Gmbh | Verfahren zur Herstellung einer wäßrigen Infusionslösung |
DE2963408D1 (en) | 1978-08-01 | 1982-09-16 | Ciba Geigy Ag | Stable medicinal solution on the basis of 2,6-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidine(trimethoprim) and a sulphonamide, process for preparing and using it |
HU180740B (en) * | 1979-11-27 | 1983-04-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing sulfonamide-containing,injectable pharmaceutical composition of prolongated activity |
CH647412A5 (de) * | 1980-03-25 | 1985-01-31 | Hoffmann La Roche | Pharmazeutische praeparate. |
HU212498B (en) * | 1992-11-06 | 1996-07-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing water-soluble pharmaceutical compositions, containing sulfachlorpyridazin-sodium and trimethoprim |
DE4331147A1 (de) | 1993-09-14 | 1995-03-16 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Intravenös verabreichbare, wäßrige Lösung |
WO2018229659A1 (en) | 2017-06-13 | 2018-12-20 | 3M Innovative Properties Company | Modified polytetrafluoroethylene and aqueous dispersion containing the same |
EP3527634A1 (en) | 2018-02-15 | 2019-08-21 | 3M Innovative Properties Company | Fluoropolymers and fluoropolymer dispersions |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1028204A (en) * | 1963-06-28 | 1966-05-04 | May & Baker Ltd | Veterinary coccidiostatic compositions |
BR6915082D0 (pt) * | 1969-05-16 | 1973-03-08 | Wellcome Found | Processo de preparacao de benzil-pirimidinas |
RO67383A (ro) * | 1970-10-22 | 1981-07-30 | The Wellcome Foundation Ltd,Gb | Procedeu pentru prepararea unor 2,4-diamino-5-benzilpirimidine |
GB1407971A (en) * | 1971-04-16 | 1975-10-01 | Wellcome Found | 2,4-diamino -4-3,4,5-triethoxybenzyl pyrimidine and methods of preparation therefor |
BE787236A (fr) * | 1971-08-05 | 1973-02-05 | Wellcome Found | Compositions de potentialisation |
-
1973
- 1973-01-05 GB GB69073A patent/GB1469521A/en not_active Expired
- 1973-12-27 ZM ZM201/73A patent/ZM20173A1/xx unknown
-
1974
- 1974-01-01 AR AR251788A patent/AR204521A1/es active
- 1974-01-02 FI FI8/74A patent/FI55296C/fi active
- 1974-01-02 AT AT2274*#A patent/AT331986B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-01-02 HU HU74WE00000498A patent/HU171200B/hu unknown
- 1974-01-03 FR FR7400111A patent/FR2213060B1/fr not_active Expired
- 1974-01-03 AU AU64136/74A patent/AU472758B2/en not_active Expired
- 1974-01-03 DD DD175822A patent/DD111156A5/xx unknown
- 1974-01-03 SE SE7400031A patent/SE430847B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-03 IL IL43954A patent/IL43954A/en unknown
- 1974-01-03 CA CA189,371A patent/CA1014067A/en not_active Expired
- 1974-01-03 IN IN19/CAL/1974A patent/IN138511B/en unknown
- 1974-01-03 BE BE139505A patent/BE809378A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-03 CS CS7435A patent/CS212740B2/cs unknown
- 1974-01-03 ZA ZA00740061A patent/ZA7461B/xx unknown
- 1974-01-03 DE DE2400218A patent/DE2400218A1/de not_active Withdrawn
- 1974-01-03 CH CH3574A patent/CH616930A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-01-03 DD DD182544A patent/DD115120A5/xx unknown
- 1974-01-03 IE IE10/74A patent/IE38713B1/xx unknown
- 1974-01-03 DK DK4074AA patent/DK138006B/da not_active IP Right Cessation
- 1974-01-03 NO NO740022A patent/NO140578C/no unknown
- 1974-01-04 MW MW1/74*UA patent/MW174A1/xx unknown
- 1974-01-04 JP JP450774A patent/JPS5344531B2/ja not_active Expired
- 1974-01-04 NL NLAANVRAGE7400094,A patent/NL183927C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-05 PH PH7415374A patent/PH12388A/en unknown
- 1974-03-22 CY CY1070A patent/CY1070A/xx unknown
- 1974-06-07 ES ES427078A patent/ES427078A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-03-26 CH CH279379A patent/CH616931A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-26 CH CH279579A patent/CH616932A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-26 CH CH279479A patent/CH628335A5/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-02-21 IT IT8047967A patent/IT8047967A0/it unknown
- 1980-07-12 KE KE3065A patent/KE3065A/xx unknown
- 1980-08-14 HK HK442/80A patent/HK44280A/xx unknown
-
1981
- 1981-12-30 MY MY146/81A patent/MY8100146A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3985876A (en) | Chemotherapeutic solutions containing a sulphur and a salt of a 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine | |
CN101897704B (zh) | 含有α-2肾上腺素能激动剂的组合物 | |
US3557280A (en) | Stable solutions of oxytetracycline suitable for parenteral and peroral administration and process of preparation | |
NO140578B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av en klar injiserbar opploesning | |
IE913024A1 (en) | Pharmaceutical composition of florfenicol | |
US3551564A (en) | Parenteral sulfonamide and sulfonamide potentiator combinations | |
RU2004121033A (ru) | Дейтерированные замещенные пиразолил-бензолсульфонамиды, а также лекарственные средства, содержащие эти соединения | |
NO168048B (no) | Dispersjonspolymerer, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse. | |
HU197208B (en) | Process for production of medical compositions containing derivatives of oxicame | |
US11337921B2 (en) | Multi-use torasemide composition | |
DE2311214C2 (de) | Arzneiwirkstoffkombination | |
US4031214A (en) | Sulphonamide and 2,4-diaminopyrimidine injectable suspension | |
US3957972A (en) | Stable solutions of oxytetracycline suitable for parenteral and peroral administration and process of preparation | |
WO2020115676A1 (en) | Novel pharmaceutical formulation | |
KR880001751B1 (ko) | 설폰아미드-강화제 용액의 제조방법 | |
KR840002014B1 (ko) | 약학적 제제의 제조방법 | |
JP3213283B2 (ja) | 注射剤 | |
US4041160A (en) | Water-suspendible composition comprising robenidine | |
NO772167L (no) | Sulfonamid/potensiatoroppl¦sninger | |
JP3242924B2 (ja) | 調製済みのアゾセミド(azosemide)注射液 | |
US4062940A (en) | Water-soluble composition comprising sulfadimidine and pyrimethamine | |
US20020183287A1 (en) | Method of producing a concentrate comprising a sulfonamide in solution, a 2,4-diaminopyrimidine in stable suspension within said solution | |
KR0159730B1 (ko) | 케토코나졸 수성 제제 | |
NO168375B (no) | Fremgangsmaate for delignifisering av celluloseholdig materiale | |
DK159957B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en til intravenoes indgivelse bestemt vandig oploesning af et sulfonamid sulfonamidpotentiator |