NO168375B - Fremgangsmaate for delignifisering av celluloseholdig materiale - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av stabile vandige

oppløsninger av oksytetracyklin egnet for parente-

ral, peroral og lokal administrasjon.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til frem-

stilling av stabile vandige oppløsninger av oksytetracyklin som er spesielt godt egnet for parenteral, peroral og lokal administrasjon av dette terapeutisk viktige antibiotikum, men som også kan gjøres egnet for andre terapeutiske administrasjonsmetoder.

Det er kjent at oksytetracyklin er dårlig oppløselig i vann.

Salter av denne forbindelse med mineralsyrer er imidlertid bedre opp-løselig, men ved det pH-nivå som hersker i slike saltoppløsninger (pH = 2.0 - 3.0), så er disse vandige oppløsninger ikke tilstrekkelig stabile og er således ikke særlig godt egnet for fremstilling av injeksjonsvæsker med god holdbarhet. Videre er en intramuskulær injeksjon av slike oppløsninger meget smertefull og blir ofte fulgt av betydelig nekrotiske reaksjoner på selve injeksjonsstedet. I en viss grad har det vært gjort forsøk på å dempe smertene ved å tilsette et lokalt bedøvelsesmiddel. Ikke desto mindre så har disse oppløsninger ikke fått særlig stor anvendelse på grunn av de ovennevnte alvorlige ulemper.

Det er videre kjent f.eks. fra britisk patent nr. 742 157 at oppløseligheten av tetracyklinderivater kan økes betydelig ved et nær-vær av kalsium eller magnesiumioner, noe som resulterer i at det dannes relativt godt oppløselige komplekser. Oppløseligheten av disse komplekser er til tross for dette utilstrekkelig, og det har ikke vært mulig å fremstille vannoppløselige komplekser med Mg- eller Ca-salter av tilstrekkelig høy konsentrasjon og stabilitet og ved et fysiologisk egnet pH-nivå, som kan brukes som injeksjonsvæsker. \

Dette kan oppnås hvis man istedenfor vann anvender et i alt vesentlig organisk oppløsningsmiddel, f.eks. propylenglykol f.eks. som omtalt i britisk patent nr. 894 619, eller en konsentrert oppløs-ning av visse karbonamider, som f.eks. dimetylacetamid eller 3-hydrok-syetylacetamid slik som angitt i US patent nr. 2 980 584.

Imidlertid vil injeksjoner med disse høye konsentrasjoner av organisk oppløsningsmiddel, på grunn av sin markerte hypertoniske karakter, også forårsake smerter på injeksjonsstedet, foruten at man får en relativt uønsket injeksjon av store mengder med ufysiologiske organiske forbindelser.

Det har vært gjort forsøk på å fremstille vannoppløselige forbindelser som tilfredsstiller kravene til en god injeksjonssammen-setning ved å omsette tetracyklin (eller dets derivater) med formalde-hyd og visse aminoforbindelser, som f.eks. dialkylamin, piperazin, morfolin, piperidin og aminosyrer som lysin. Disse såkalte Mannich-baser er ganske godt oppløselige i vann, men er ofte ikke særlig stabile, og ved forlenget lagring vil man alltid ha den risiko at det relativt dårlig oppløselige tetracyklin (eller dets derivater) igjen utfelles. Videre må disse forbindelser, som i virkeligheten må be-traktes som nye terapeutiske produkter med egenskaper som ikke er helt identisk med de man finner hos utgangsproduktene, nemlig hos tetracyklin-antibiotikumet som sådan, spesialfremstilles for dette formål.

Det er også tidligere kjent, f.eks. fra fransk patent nr.

1439M og australsk patent nr. 205 892, å tilsette polyvinylpyrrolidon til vandige suspensjoner av tetracykliner. De oppløsninger som der-ved oppnås har meget dårlig lagringsevne og stabilitet.

Ved foreliggende oppfinnelse oppnås derimot stabile, konsen-trerte, vandige oppløsninger av oksytetracyklin, som er spesielt godt egnet for parenteral tilførsel av dette antibiotikum. Oppfinnelsen angår spesielt fremstilling av oksytetracyklin-oppløsninger som egner seg for intramuskulær eller intravenøs bruk. De oppløsninger som oppnås ved å anvende foreliggende oppfinnelse, er ekstremt stabile og"er i alt vesentlig vandige oppløsninger med hensyn til sin sammensetning. Foruten for de ovennevnte formål, er oppløsningene også egnet, eller kan gjøres egnet, for andre terapeutiske administrasjonsmetoder, som f.eks. i form av en sirup for peroral tilførsel, f.eks. i pediatri, eller som en oppløsning eller som en salve for intramammær tilførsel i forbindelse med veterinærpraksis.

En intramuskulær injeksjon av terapeutiske doser av disse oppløsninger forårsaker ikke smerter ved selve injeksjonsstedet, slik at en tilsetning av et lokalt bedøvelsesmiddel er overflødig. Man oppnår dessuten et meget høyt tetracyklinnivå i blodet kort etter in-jeksjonen.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en fremgangsmåte til fremstilling av stabile vandige oppløsninger av oksytetracyklin egnet for parenteral, peroral og lokal administrasjon, kjennetegnet ved at oksytetracyklin suspenderes eller oppløses, enten som et salt eller som en base, i vann inneholdende polyvinylpyrrolidon med en gjennomsnittlig molekylvekt i området 10 000 - 60 000, i en konsentrasjon på 2.5 - 25 %, en magnesiumforbindelse tilsettes i en mengde på mellom 2/3 og 3/2 mol magnesium per mol oksytetracyklin, og oppløsningen innstilles på en pH-verdi i området 8.0 - 9.5.

Ved utførelse av fremgangsmåten anvendes hensiktsmessig en fysiologisk uskadelig uorganisk eller organisk base, og egnede baser for dette formål er natriumhydroksyd, ammoniumhydroksyd, etanolamin, etylendiamin, osv.

Avhengig av de valgte konsentrasjoner av oksytetracyklin, polyvinylpyrrolidon og magnesiumforbindelsen, er de oppnådde oppløs-ninger helt klare. Selv fortynninger av slike oppløsninger med vann eller serum forblir klare, slik at disse oppløsninger er meget godt egnet for intravenøs administrasjon av dette antibiotikum. Ved å anvende foreliggende oppfinnelse kan man lett fremstille oppløsninger av dette antibiotikum i konsentrasjoner f.eks. varierende fra 2.5

til 15 %, dvs. det konsentrasjonsområde som er spesielt godt egnet for medisinsk bruk.

Polyvinylpyrrolidon, som blant annet er brukt som blodplasma-fortynningsmiddel (norsk patent nr. 66 319) og er som sådan medisinsk .akseptabel, selv når det tilføres i relativt store mengder, er et kon- . densasjonsprodukt med en midlere molekylvekt varierende fra ca. 10 000 til .1 million. Både høymolekylær og lavmolekylær polyvinylpyrrolidon har en uventet sterk oppløselighetsforbedrende effekt. På grunn av at oppløsninger av det høymolekylære produkt får høy viskositet, anvendes lavmolekylært polyvinylpyrrolidon, dvs. med en molekylvekt varierende fra 10 000 til 60 000. For fremstilling av oppløsninger ifølge foreliggende oppfinnelse, anvendes fortrinnsvis et polyvinylpyrrolidon med en midlere molekylvekt varierende fra 10 000 til 12 000 (K-verdi = 17). Oppløsninger på 10 til 15 % av dette produkt i vann øker ikke viskositeten i særlig grad, en egenskap som er meget gunstig ved fremstilling av injeksjonsvæsker.

På grunn av den relativt høye molekylvekten har polyvinyl-pyrrolidonet ingen eller meget liten effekt på injeksjonsvæskens is.o-tonitet.

Ved utførelse av foreliggende oppfinnelse fremstilles opp-løsninger som fortrinnsvis inneholder fra 10 til 15 % PVP.

For fremstillingen av oppløsninger ifølge foreliggende oppfinnelse er det vesentlig å anvende en gitt mengde av en magnesiumforbindelse, fortrinnsvis kloridet eller oksydet. Den mengde som skal brukes, står i et gitt forhold til konsentrasjonen av oksytetracyklin, og utgjør fortrinnsvis fra 1 til 1.5 mol av magnesiumforbindelsen til 1 mol oksytetracyklin. Hvis man vil sikre forlenget stabilitet for oppløsningene, er det videre også gunstig at man etter at små flasker eller ampuller er blitt fyllt med oppløsningene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, å erstatte luften over væsken med en inert gass, fortrinnsvis med nitrogen.

Stabiliteten begunstiges også ved å tilsette oppløsningene

en relativt liten mengde av en reduserende forbindelse, som f.eks. natriummetabisulfitt, natriumsulfitt eller natriumformaldehydsulfoksylat.

I motsetning til mange andre injeksjonsformer for oksytetracyklin, vil en intramuskulær injeksjon av en medisinsk justert dose av dette antibiotikum i sin nye form ikke medføre noen smertereaksjon eller nekrose på injeksjonsstedet.

Oppløsninger fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan også gjøres egnet for peroral administrasjon (f.eks. i pediatri) på en meget effektiv måte ved å tilsette smak og fargeadditiver.

Oppløsninger fremstilt ifølge oppfinnelsen kan videre gjøres egnet, f.eks. for intramammær administrasjon i forbindelse med veterinærpraksis, ved å tilsette et uskadelig fortykningsmiddel.

Eksempel 1

I 82.5 ml destillert, sterilt og pyrogenfritt vann ble det oppløst 0.5 g natriumformaldehyd-sulfoksylat og 15 g polyvinylpyrrolidon (K-verdi = 17). I den oppnådde oppløsning ble det suspendert 0.5 g magnesiumoksyd, hvoretter 5.5 g oksytetracyklin-hydroklorid ble tilsatt og pH justert til 8.5 til 9.0 ved hjelp av etanolamin, noe som resulterte i en klar oppløsning inneholdende 50 mg oksytetracyklin per ml. Oppløsningen ble sterilisert ved å filtrere den gjennom et steriliserende og pyrogenabsorberende asbestfilter, hvoretter oppløs-ningen ble tappet på egnede injeksjonsflasker eller ampuller.

Eksempel 2

I 84 ml destillert, sterilt og pyrogenfritt vann ble det opp-løst 0.5 g natriumf^ormaldehyd-sulfoksylat og 7.5 g polyvinylpyrrolidon (k-verdi =25). I den oppnådde oppløsning ble det deretter suspendert 0.5 g magnesiumoksyd. 5.5 g oksytetracyklin-hydroklorid ble tilsatt suspensjonen, hvoretter pH ble justert "til 8.5 - 9.0 ved hjelp av 10$ ammoniumhydroksyd, hvorved man oppnådde en klar oppløsning som inneholdt 50 mg oksytetracyklin per ml. Denne oppløsning ble sterilisert og tappet på flasker eller ampuller som beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 3

I 83 ml destillert, sterilt og pyrogenfritt vann ble det oppløst 0.5 g natriumformaldehyd-sulfoksylat og 15 g polyvinylpyrrolidon (K-verdi = 17). I denne oppløsning ble det suspendert O.83 g magnesiumoksyd, hvoretter 9.2 g oksytetracyklin-hydroklorid ble tilsatt og pH justert til 8.5 - 9.0 ved hjelp av etylendramin. Den oppnådde oppløsning inneholder ca. 83 mg oksytetracyklin per ml. Opp-løsningen ble sterilisert og tappet på flasker eller ampuller som beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 4

I 80 ml destillert, sterilt og pyrogenfritt vann ble det suksessivt oppløst 0.5 g natriumformaldehyd-sulf oksylat, 15 g polyvinylpyrrolidon (K-verdi = 17), 2.5 g magnesiumklorid 6 aq., og 5.5 g oksytetracyklin-hydroklorid. Oppløsningens pH ble justert til 8.5 - 9.0 ved hjelp av etanolamin, hvorved man fikk en klar oppløsning inneholdende 50 mg oksytetracyklin per ml. Oppløsningen ble sterilisert og tappet på flasker eller ampuller som beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 5

I 80 ml destillert, sterilt og pyrogenfritt vann ble det opp-løst 0.5 g natriumformaldehyd-sulfoksylat, 15 g polyvinylpyrrolidon (K-verdi = 17) og 2.5 g magnesiumklorid 6 aq. Til denne oppløsning ble det tilsatt 5.5 g oksytetracyklin-dihydrat, hvoretter pH ble justert til 8.5 - 9.0 ved hjelp av etanolamin, hvorved man fikk en klar oppløsning inneholdende 50 mg oksytetracyklin per ml. Oppløsningen ble sterilisert og tappet på flasker eller ampuller som beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 6

I 78 ml destillert, sterilt og pyrogenfritt vann ble det opp-løst 0.5 g natriumformaldehyd-sulfoksylat og 15 g polyvinylpyrrolidon (K-verdi = 17), hvoretter 0.5 g magnesiumoksyd ble suspendert i oppløs-ningen. Den oppnådde suspensjon ble tilsatt 5.5 g oksytetracyklin-hydroklorid, hvoretter pH ble justert til 8.5 - 9.0 ved hjelp av 10 % ammoniumhydroksyd. Den oppnådde klare oppløsning som inneholder 50 mg oksytetracyklin per ml, ble sterilisert og tappet på flasker eller ampuller som beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 7

I 86 ml destillert, sterilt og pyrogenfritt vann ble det opp-løst 0.5 g natriumformaldehyd-sulfoksylat og 10 g polyvinylpyrrolidon (K-verdi = 17). I denne oppløsning ble det deretter suspendert 0.5 g magnesiumoksyd, hvoretter 6.0 g oksytetracyklin-citrat ble tilsatt. Endelig ble pH justert til 8.5 - 9.0 ved hjelp av etanolamin, hvorved man fikk en klar oppløsning inneholdende 50 mg oksytetracyklin per ml. Denne oppløsning ble sterilisert og tappet på flasker eller ampuller som beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 8

I 55 ml vann ble følgende forbindelser suksessivt oppløst:

0.09 g mety1-p-hydroksybenzoat

XW VM VU

0.01 g propyl-p-hydroksybenzoat

0.5 g natriumsulfitt 7 aq.

1.6 g magnesiumsulfat 7 aq.

10 g polyvinylpyrrolidon (K-verdi = 30)

1 g natriumcyklamat

40 g krystallisert sukker

2.75 g oksytetracyklin-hydroklorid

Oppløsningens pH ble deretter justert til 8.5 - 9.0 ved hjelp ammoniumhydroksydj og ved hjelp av vann ble volumet øket til 100 ml.

På denne måten fikk man fremstilt en oppløsning med god smak, som inneholdt 25 mg oksytetracyklin per ml og som er godt egnet for ?oral tilførsel.

sempel 9

I 40 ml vann ble følgende forbindelser sukessivt oppløst:

0.09 g metyl-p-hydroksybenzoat

0.01 g propyl-p-hydroksybenzoat

0.2 g natriumbisulfitt

1 g natriumcyklamat

25 g polyvinylpyrrolidon (K-verdi = 17)

40 g krystallisert sukker

10 g glyserin

2.8 g oksytetracyklin-fosfat

Væsken ble deretter blandet med 0.25 g magnesiumoksyd, og pH stert til 8.5 - 9.0 ved hjelp av 4 N natriumhydroksyd, hvoretter, Lumet ble forhøyet til 100 ml med vann.

Man fikk fremstilt en oppløsning med god smak, og som inne-Ldt 25 mg oksytetracyklin per ml og som er godt egnet for peroral ninistrasj on.

sempel 10

I 73 ml destillert, sterilt og pyrogenfritt vann ble det opp-5t 0.5 g natriumformaldehyd-sulfoksylat og 15 g polyvinylpyrrolidon -verdi = 17). I denne oppløsning ble det suspendert 1.5 g magnesium-syd, hvoretter 16.5 g oksytetracyklin-hydroklorid ble tilsatt. Eskens pH ble så justert til 8.5 - 9.0 ved hjelp av etanolamin, Drved man fikk en klar viskøs væske som inneholdt ca. 150 mg oksy-tracyklin per ml, og som f.eks. er godt egnet for intramammær til-rsel med henblikk for å bekjempe mastitis.

Eksempel li

I 93 ml destillert, sterilt og pyrogenfritt vann, ble det oppløst 0.5 g natriumformaldehyd-sulfoksylat og 5 g polyvinylpyrrolidon (K-verdi = 17). Deretter ble 0.25 g magnesiumoksyd suspendert i denne oppløsning, hvoretter 2.75 g oksytetracyklin-hydroklorid ble tilsatt til den således oppnådde suspensjon, og pH justert til 8.5 - 9.0 med etanolamin. Dette ga en klar oppløsning inneholdende 25 mg oksytetracyklin per ml. Denne oppløsning ble sterilisert ved filtrer-ing gjennom et steriliserende og pyrogen-absorberende asbestfilter og deretter fordelt i egnede ampuller.

Eksempel 12

I 95 ml destillert, sterilt og pyrogenfritt vann ble det oppløst 0.5 g natriumformaldehydsulfoksylat og 5 g polyvinylpyrrolidon (K-verdi = 27). Deretter ble 0.1 g magnesiumoksyd suspendert i denne oppløsning, og 1.1 g oksytetracyklin-hydroklorid ble tilsatt til den således oppnådde suspensjon, og pH-verdien justert til 8.5 - 9.0 med etanolamin. Dette ga en klar oppløsning som inneholdt 10 mg oksytetracyklin per ml. Denne oppløsning ble tilslutt sterilisert og fordelt på ampuller slik som beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 13

I 96 ml destillert, sterilt og pyrogenfritt vann ble det opp-løst 0.5 g natriumformaldehydsulfoksylat og 3 g polyvinylpyrrolidon (K-verdi = 17). Deretter ble 0.1 g magnesiumoksyd suspendert i denne oppløsning, og 1.1 g oksytetracyklin-hydroklorid ble tilsatt og pH justert til 8.5 - 9.0 med etanolamin. Den således oppnådde oppløsning inneholdt da omkring 10 mg oksytetracyklin per ml. Oppløsningen ble sterilisert og fordelt på flasker slik som beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 14

I 84 ml destillert, sterilt og pyrogenfritt vann ble det suksessivt oppløst 0.5 g natriumformaldehyd-sulfoksylat og 7«5 g polyvinylpyrrolidon (K-verdi = 25). Deretter ble 0.5 g magnesiumoksyd suspendert i denne oppløsning, og 5.5 g oksytetracyklin-hydroklorid ble tilsatt til den således oppnådde suspensjon og pH justert til 8.5 - 9.0 med 10 % ammoniakk. Dette ga en klar oppløsning som inneholdt 50 mg oksytetracyklin per ml. Denne oppløsning ble tilslutt sterilisert og fordelt på ampuller som beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 15

I 55 ml sterilt vann ble følgende forbindelser oppløst suksessivt :

Deretter ble oppløsningens pH justert til 8.5 - 9.0 med .ammoniakk og oppløsningens volum ble supplert med 100 ml vann, dersom dette ble ansett nødvendig.

På denne måten oppnådde man en oppløsning med god smak, som inneholdt 25 mg oksytetracyklin per ml og var egnet for peroral administrasjon.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av stabile vandige oppløs-ninger av oksytetracyklin egnet for parenteral, peroral og lokal administrasjon, karakterisert ved at oksytetracyklin suspenderes eller oppløses, enten som et salt eller som en base, i vann inneholdende polyvinylpyrrolidon med en gjennomsnittlig molekylvekt i området 10 000 - 60 000, i en konsentrasjon-på 2.5 - 25 %, en magnesiumforbindelse tilsettes i en mengde på mellom 2/3 og 3/2 mol magnesium per mol oksytetracyklin, og oppløsningen innstilles på en pH-verdi i området 8.0 - 9.5.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som magnesiumforbindelse anvendes magnesiumsalter eller magnesiumoksyd.