CS212740B2 - Method of preparing clear solutions for parenteral administration - Google Patents
Method of preparing clear solutions for parenteral administration Download PDFInfo
- Publication number
- CS212740B2 CS212740B2 CS7435A CS3574A CS212740B2 CS 212740 B2 CS212740 B2 CS 212740B2 CS 7435 A CS7435 A CS 7435A CS 3574 A CS3574 A CS 3574A CS 212740 B2 CS212740 B2 CS 212740B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- water
- solution
- formula
- sulfonamide
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 title claims description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- -1 2-pyrimidyl Chemical group 0.000 claims description 18
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical group CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N sulfadimethoxine Chemical compound COC1=NC(OC)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000973 sulfadimethoxine Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- LDBTVAXGKYIFHO-UHFFFAOYSA-N diaveridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=CN=C(N)N=C1N LDBTVAXGKYIFHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 abstract description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 abstract description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000035602 clotting Effects 0.000 abstract description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- IQIWPLPOZHJNMX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-phenylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)CC1=CC=CC=C1 IQIWPLPOZHJNMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 15
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 14
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 13
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M sulfenamide Chemical compound [Cl-].COC1=C(C)C=[N+]2C3=NC4=CC=C(OC)C=C4N3SCC2=C1C QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical class NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N sulfacetamide Chemical compound CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002673 sulfacetamide Drugs 0.000 description 4
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical class O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 2
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N sulfamethazine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEAAAQXTROJCRL-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC(OC)=C(OC)C=C1CC1=CN=C(N)N=C1N IEAAAQXTROJCRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGKKGLAEGKBLCW-UHFFFAOYSA-N 5-[(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C(OC)=CC=1CC1=CN=C(N)N=C1N DGKKGLAEGKBLCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNWMSFXMEDHASR-UHFFFAOYSA-N 5-benzylpyridine-2,4-diamine Chemical class C1=NC(N)=CC(N)=C1CC1=CC=CC=C1 RNWMSFXMEDHASR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000004285 Potassium sulphite Substances 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- SZMNOLSLNRNAJC-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;propane-1,2,3-triol Chemical compound O=C.OCC(O)CO SZMNOLSLNRNAJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol Chemical compound OCCCCCCO XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAYLUPYCGGKXQO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C(C)=O RAYLUPYCGGKXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfite Chemical compound [K+].OS([O-])=O DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099427 potassium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- QVOMDXSQDOBBMW-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulphite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)OS([O-])=O QVOMDXSQDOBBMW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L potassium sulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])=O BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019252 potassium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002135 sulfadimidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000654 sulfafurazole Drugs 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby chemoterapeutických farmaceutických přípravků ve formě roztoku s obsahem sulfonamidu a · látky potencující účinek sulfonamidu.
Vodné roztoky určené k injekcím s obsahem sulfonamidu a látky potencující účinek sulfonamidu byly až do-sud připravovány s použitím farmaceuticky přijatelné soli sulfonamidu, a to buď s obsahem potencující látky ve formě roztoku v organickém rozpustidle mísitelném s vodou, nebo ve formě částic jako· disperze. V obou těchto případech je pH farmaceutického· přípravku silně zásadité.
Bylo zjištěno, že v případě, že se pH těchto · roztoků blíží k nižším hodnotám, tj. k neutrálním· pH, mohou se tvořit nerozpustné komplexy sulfonamidu s potencující látkou, tj. například nerozpustné komplexy sulfamethoxazolu a trimethoprimu. Tvorba těchto komplexů způsobí, že přípravek je nevhodný pro injekční použití.
Přestože svrchu uvedené přípravky jsou použitelné, mají určitá omezení, například to, že vzhledem k vysokému pH může dojít k poškození tkání v místě vpichu nebo k hemolýze, což opět může způsobit tvorbu krevních sraženin na libovolném místě v žilách. Mimoto může ke tvorbě komplexu dojít rychleji v případě, že se přípravek přidá ke sla2 bě kyselému nebo neutrálnímu roztoku pro nitrožilní použití, například k fyziologickému roztoku nebo k dextróze.
Je samozřejmé, že se svrchu uvedené přípravky nehodí pro nitrožilní použití vzhledem k tomu, že obsahují dispergované částice.
Mimoto · běžné přípravky pro toto použití i infúze obvykle mají neutrální až slabě kyselé · pH, · například fyziologický roztok, tzn. že v případě přidání svrchu uvedeného roztoku k infúznímu roztoku tohoto typu tvorba nerozpustných komplexů · úplně znemožní infúzi (obvykle je žádoucí, aby infúze probíhala 8 až 24 hodin).
Bylo rovněž zjištěno, že sterilizace zásaditých injekčních přípravků v autoklávu při 121 °C 20· minut, což je výhodný sterilizační způsob, obvykle způsobí oxidaci sulfonamidu, například sulfamethoxazolu v zásaditém přípravku, čímž se přípravek zbarví do žlutá. Takový přípravek je nevýhodný pro injekční použití.
Z tohoto důvodu by bylo velmi žádoucí navrhnout injekční přípravky, které by byly prosty omezení svrchu uvedených přípravků. Přípravek podle vynálezu je dokonalejší v tom smyslu, že jej lze pomalu vstřikovat přímo do žíly bez tvorby sraženin nebo· bez poškození tkáně. Mimoto jsou roztoky vyrobe né způsobem podle vynálezu schopny smísení s kyselými infúzními roztoky, jako s fyziologickým roztokem, dextrózou nebo Ringerovým roztokem, protože к vysrážení nedochází ani po dlouhé době při použití dostatečného objemu. Farmaceutický přípravek vyrobený způsobem podle vynálezu je možno aplikovat i perorálně, a to neředěný i ředěný, což nelze provést v případě zásaditých roztoků nebo přípravků. I kdyby totiž byly zásadité přípravky přijatelné z farmaceutického hlediska, dochází vzhledem к vysoce zásadité reakci к poškození tkáně zažívací soustavy.
Způsobem podle vynálezu je možno získat čirý roztok pro perorální nebo parenterální podání s obsahem chemoterapeutického množství sulfenamidu s antimikrobiálním účinkem v organickém rozpustidle mísitelném s vodou, přijatelném z farmaceutického hlediska, přičemž přípravek současně obsahuje potencující množství ve vodě rozpustné, farmaceuticky přijatelné adiční soli látky umožňující účinek sulfonamidu s kyselinou, a to ve vodném prostředí, přičemž čirý roztok má pH v rozmezí 2 až 7.
Předmětem vynálezu je způsob výroby čirého roztoku pro parenterální podání s obsahem 1 až 40 hmotnostních/100 objemových procent sulfonamidu obecného vzorce III,
(III) kde
Q znamená 2-pyrimidyl nebo 4-pyrimidyl, popřípadě substituovaný alespoň jednou methylovou nebo methoxylovou skupinou, nebo isoxazolylovou skupinu, substituovanou alespoň jednou methylovou skupinou, popřípadě acetylovou skupinou, 30 až 90 objemových procent vhodného s vodou mísitelného etherického rozpouštědla, 10 až 70 objemových procent vody a 1 až 10 hmotnostních/100 objemových procent monoadiční soli sloučeniny obecného vzorce I,
NH,
CH.R, 1 (I) kde znamená
Ri atom vodíku nebo nižší alkyl a
R2 fenylový zbytek, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkoxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, atom ha logenu, trifluormethyl nebo hydroxyskupina, vyznačující se tím, že se mísí sulfonamid obecného vzorce III ve volné formě, organické rozpouštědlo, sloučenina obecného vzorce I ve formě ve vodě rozpustné monoadiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou a voda, načež se upraví pH čirého roztoku na hodnotu 4 až 6.
Vynález se tedy týká způsobu výroby nového, zlepšeného, čirého vodného roztoku pro injekční použití s obsahem chemoterapeuticky účinného množství sulfenamidu s antibakteriálním účinkem nebo jiným ántimikrobiálním účinkem v organickém rozpustidle mísitelném s vodou spolu s účinným množstvím látky potencující účinek sulfonamidu ve formě adiční soli s kyselinou, rozpustnou ve vodě.
Dále je výhodné, aby injekční přípravek obsahoval určité množství kyseliny, přijatelné z farmaceutického hlediska к úpravě pH na kyselou stranu, aby nedocházelo к tvorbě nerozpustného komplexu sulfonamidu s látkou, která potencuje jeho účinek při výrobě roztoku nebo v hotovém přípravku. Ve vodě rozpustné farmaceuticky přijatelné soli látky potencující účinek sulfenamidu je možno vytvořit reakcí této látky s farmaceuticky přijatelnou kyselinou.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli látky, potencující účinek sulfenamidu jsou monoadiční soli, tj. soli kyseliny s látkou, nesoucí jeden proton. pH tohoto roztoku a disociační konstanta kyseliny a látky umožňující účinek sulfonamidu určuje příslušný ionizační stupeň.
Je známo, že antibakteriální vlastnosti sulfonamidů a některých 2,4-diaminopyrimidinů se zvyšují v případě, že se tyto látky smísí. Z tohoto důvodu jsou 2,4-díaminopyrimidiny uváděny jako látky potencující účinek sulfenamidu.
Specifické pyrimidiny a způsob jejich výroby jsou popsány například v britských patentech číslo: 715 813, 734 801, 875 562,
920 412, 957 797, 1 128 234, 1 133 766, 1 142 654, 1 223 881, 1 223 882, 1 261 455, 684 759, 774 094, 774 095, 913 710, 970 583, 1 084 103, 1 088 102, 1 129 084, v US patentech číslo: 2 926 166 a 3 021 332 a v jihoafrické přihlášce číslo 65/5618.
Potencující látky svrchu uvedeného typu jsou popsány rovněž v belgických patentech číslo 782 153, 782 154, 774 281 a 789 904.
Vynález není omezen na použití specifické potencující látky. Je však důležité, aby potencující látka tvořila přijatelné monoadiční soli, které jsou rozpustné ve vodě v dostatečných koncentracích při fyziologicky přijatelném pH.
Důležitou skupinou látek potencujících účinek sulfonamidu jsou farmaceuticky přijatelné monoadiční soli s kyselinami, odvozené od 2,4-diaminopyrimidinů, které nesou substituovanou benzylovou skupinu v poloze 5 a popřípadě ještě nižší alkylovou skupinu v poloze 6.
Výhodnou skupinou 2,4-diaminopyrimidinů se substituovaným benzylovým jádrem v poloze 5 jsou sloučeniny, které lze ' vyjádřit obecným vzorcem I,
kde
Ri znamená atom vodíku nebo nižší alkyl, například methyl nebo ethyl, a
Rž znamená aryl, například fenyl, substituovaný jednou nebo více alkoxyskupinami, například nižšími alkkoxyskupinami, jako methoxyskupinou, ethoxysknpinou nebo isobutoxyskupinou, aminoskupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, s výhodou chloru, alkylem, například nižším alkylem, jako methylem nebo ethylem, nebo· trifluormethylovo.u nebo hydroxylovou skupinou, zvláště výhodný je aryl vzorce II,
kde
R3 a R: znamenají atom vodíku, atom halogenu, s výhodou chloru, nižší alkyl nebo nižší alkoxyl a jeden nebo oba substituenty
Rs a R6 znamenají atom halogenu, s výhodou chloru nebo bromu, nižší alkyl a nižší alkoxyl.
Ve svrchu uvedených vzorcích obsahují alkylové a alkoxylové skupiny 1 až 20 atomů uhlíku, nižší alkylové a nižší alkoxylové skupiny 1 až 6 atomů uhlíku, s výhodou 1 až ·3 atomy uhlíku, a to ve formě přímého, nebo rozvětveného řetězce.
Zvláště výhodné skupiny 2,4-diamino-5-benzylpyridinů jsou vyjádřeny vzorcem
kde
R7, R8 a R9 mohou být stejné nebo různé a · · znamenají alkyl nebo alkoxyl o 1 až 4 ato mech uhlíku, nebo spolu tvoří R7 a R8 · alkylenovou dioxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, · například methylendioxyskuplnu.
Specifickými sloučeninami, které jsou velmi cenné, jsou například:
trimethoprim- [ 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidin], diaveridin- [ 2,4-diamino-5- (3,4-dimethoxybenzyl) pyrimidinl,
2,4- diamlno-5- (3,4,6-trimethoxybenzyl) pyrimidin, ormetoprim- [ 2^4-diamino-5·- (2-methyl-4,5-dimethoxybenzyl) pyridin],
2,4- diamino-5- (3,4-dimethoxy-5-bromobenzyl] pyrinidin a .
pyrinethanin- [ 2,4-dianino-5- (4-chlorfenyl ] -L-elhylpyrimidinj.
Všechny tyto sloučeniny mají vysokou chemoterapeutickou účinnost a jsou látkami potencujícími · účinek sulfonamidů ve svrchu uvedeném smyslu.
Monoadiční sůl s kyselinou, která se způsobem podle vynálezu užívá, má pravděpodobně takovou · strukturu, v níž je kyselina vázána na dusíkový atom v poloze 1 pirimidinové skupiny.
Látky, kterých je možno užít jako· farmaceuticky přijatelných kyselin pro tvorbu ve vodě rozpustných monoadičních solí, jsou například anorganické kyseliny, jako sírová, fosforečná, solná, bromovodíková, jodovodíková, i farmaceuticky přijatelné organické kyseliny, například přijatelná karboxylová kyselina o 1 až 20 atomech uhlíku, s výhodou s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je kyselina vinná, citrónová, mléčná, embonová, salicylová, glutamová, glutaróvá, naftoová, octová a ethylendianintetгaoctová a další farmaceuticky přijatelné organické kyseliny, například kyselina methansulfonová. Kyseliny užívané k tvorbě solí nebo soli látek, které umocňují účinek sulfonamidu, musí být tvořeny z kyselin silnějších než jsou sulfonamidy, tzn., že musí · mít nižší disociační konstantu. V současné době je výhodnou kyselinou kyselina citrónová, protože je velmi běžným produktem a přitom je velmi vhodná k provádění způsobu podle vynálezu.
Vynález není omezen na použití specifického sulfonamidu. Je však důležité, aby užitý sulfenamid byl rozpustný v organickém rozpustidle, mísitelném s vodou a přijatelném z lékařského hlediska, a musí rovněž být rozpustný v organickém rozpustidle, které se užívá při provádění způsobu · podle vynálezu v žádané koncentraci. Zvolený sulfenamid musí tvořit stálý roztok s organickým rozpustidlem i s rozpustidlem podle vynálezu při fyziologicky přijatelné hodnotě pH a nesmí tvořit nerozpustný komplex s látkou potencující jeho účinek.
Příklady sulfonamidů, které mají antimikrobiální, zejména antibakteriální účinnost a tedy vhodných к provádění způsobu podle vynálezu, jsou popsány v Remingtons* s Pharmaceutical Sciences, 13. vydání, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania (1970 ), vydáno Philadelphie College of Pharmacy and Science, str. 1195 až 1206.
Výhodnou skupinu sulfonamidů vhodných pro použití při provádění způsobu podle vynálezu je možno vyjádřit obecným vzorcem III,
j-NH-OL.
lil) kde
Q znamená substituovanou nebo nesubsti· tuovanou pyrimidin-2-yl nebo -4-ylovou skupinu nebo substituovanou izoxazolylovou skupinu.
Jako příklady sulfonamidů s antimikrobiálním, popřípadě antibakteriálním účinkem vhodných pro použití při provádění způsobu podle vynálezu, tzn. schopných potenciace způsobem podle vynálezu, je možno uvést: sulfadimethoxin [6-(4-aminobenzensulf onamido) -2,4-dimethoxypyrimidin ], suliadiazin [ 2- (4-aminobenzensulfonamid) pyrimidin, suliadoxin [ 4- (4-aminobenzensulfonamidoj-5,6-dimethoxypyrimidin J, sulfadimethoxin [ 4- (4-aminobenzensulf onamido) -2,6-dimethoxypyrimidin ], sulf amethoxazol [ 3- (4-aminobenzensulf onamido) -5-methylisoxazol ], sulfachinoxalin [ 2-sulfonamidochinoxalin ], sulfadimidin [ 2- (4-aminobenzensulfonamido )-4,6-dimethylpyrimidin], sulfafurazol [5-(4-aminobenzensulf onamido)-3,4-dimethylisoxazol] a sulfacetamid [ N-sulfanilyacetamid ].
Sulfonamidy je možno rozpustit velmi snadno v organickém, z farmaceutického hlediska přijatelném, s vodou mísitelném rozpustidle smísením při teplotě místnosti. Je to možno provést tak, že se buď přidá sulfonamid ke směsi organického rozpustidla a vody současně nebo bez přítomnosti soli sloučeniny potencující účinek sulfenamidu, nebo se sulfenamid smísí s organickým roz pustidlem a tato směs se přidá do vody, která obsahuje nebo neobsahuje sůl sloučeniny potencující účinek sulfenamidu. Je výhodné, aby pH roztoku, к němuž se sulfonamid nebo sůl potencující látky přidává v jakémkoli pořadí, se pohybovalo na hodnotě, při níž se netvoří nerozpustné soli. Záleží také na dostatečném objemu rozpustidla. Při provádění způsobu podle vynálezu je možno postupovat například tak, že se sůl sloučeniny potencující účinek sulfonamidů přidá ke směsi organického rozpustidla, vody a sulfonamidu, nebo je možno vytvořit sůl sloučeniny potencující účinek sulfonamidů tak, že se farmaceuticky přijatelná kyselina přidá do vody současně s přítomností organického rozpustidla nebo bez jeho přítomnosti a současně s přidáním sulfonamidů nebo bez jeho přítomnosti za současného přidání volné sloučeniny potencující účinek sulfonamidu.
Výsledný produkt, tzn. roztok podle vynálezu, neobsahuje žádnou sraženinu.
Vhodnými farmaceuticky přijatelnými, s vodou mísitelnými organickými rozpustidly pro rozpouštění sulfonamidů jsou polární rozpustidla, například N,N-dimethylacetamid, polyethylenglykoly s průměrnou molekulovou hmotností 190 až 7 500 s obsahem 2 až 159 ethylenglykolových monomerů (CH2CH2O), dále 1,2-propylenglykol, glycerin, hexamethylenglykol, 1,3-butylenglykol, ethanol, diethylacetamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dl-(1,2-propylenglykol), glycerinformaldehyd, polyethylenglykolové ethery, tetrahydrofurfurylalkoholu a dimethylglykolu.
Poměr sulfonamidů ke sloučenině potencující jeho účinek se obvykle pohybuje v rozmezí, které dovoluje dosáhnout léčebného účinku, a to 5 : 1 hmotnostních dílů, přestože je zásadně možno užít poměrů 10 : 1 až 0,1 : 1 hmotnostních dílů, v některých případech až 20 : 1 až 0,1 : 1.
Injekční nebo perorální roztoky podle vynálezu obsahují 5 až 60, s výhodou 10 až 50, zvláště pak 20 až 40 % vody a 30 až 90. %, s výhodou 40 až 80, nejvýhodněji 50 až 70 procent organického rozpustidla. Tyto údaje jsou míněny jako objemová %, jinak jsou všechny procentuální údaje v průběhu popisu založeny na údaji hmotnost/objem.
Roztok podle vynálezu pro injekční nebo perorální podání rovněž obsahuje 1 až 40, s výhodou 10 až 30 °/o sulfonamidů a 1 až 10, s výhodou 1 až 5 % sloučeniny potencující jeho účinek, jako volná zásada.
Roztok podle vynálezu má pH v rozmezí 2 až 7, například 2 až 6, s výhodou 4 až 6 a nejvýhodněji 4,5 až 5,5, zejména v případě, že jde o roztoky trimethoprimu a sulfamethoxazolu. S výhodou se pH udržuje v tomto rozmezí přidáváním dostatečného množství farmaceuticky přijatelné kyseliny, a to 0,5 až 3,5 %. Příklady výhodných kyselin již byly uvedeny.
Aby bylo možno zajistit výhodné vlastnosti roztoku podle vynálezu pro injekční nebo perorální použití, může být výhodné přidávat konzervační látky, sloučeniny působící místní umrtvení nebo činidla zajišťující stálost roztoku. Další přísady je možno přidávat, pokud nepůsobí snížení žádoucích vlastností roztoku vyrobeného způsobem podle vynálezu.
Množství roztoku podle vynálezu pro injekční nebo per orální použití,· které může ' být ' aplikováno injekčně nebo perorálně savcům nebo jiným zvířatům k léčbě bakteriálních, popřípadě i protozoárních infekcí, se mění podle druhu živočicha, jeho rozměru, ' věku, celkového stavu a typu závažnosti infekce. Obvykle se k léčbě bakteriálních infekcí užívá ' 1 až 1 000 ml roztoku s obsahem 5 % .. sloučeniny potencující účinek sulfenamidu a 25 % sulfonamidu. Stejného množ-: ství roztoku se užívá i k léčbě infekcí, které byly způsobeny Próteus mirabilis nebo Haemophilus inflaenzae.
Intervaly, v nichž se roztok· podle -vynálezu· podává, se mění v závislosti na končen traci roztoku a na požadavcích léčby.
Za běžných podmínek se podává denně v několika dávkách až 200 mg/kg sulfonamidu a až 15-0 mg/kg sloučeniny umocňující účinek sulfonamidu (vypočítáno jako volná- zásada). Toto rozmezí není kritické a dávky lze libovolně upravovat.
Roztoky vyrobené způsobem podle vynálezu jsou určeny především pro parenterální podání. Je však možno je užít i perorálně, neředěné nebo ředěné vodou, mlékem, ovocnými šťávami apod.
K roztokům je možno přidat také chuťové látky, například třešňovou nebo pomerančovou příchuť.
Roztoky pro perorální podání jsou zvláště vhodné u lidí, zvláště u dětí, a také u drůbeže k léčbě kokcidičzy.
Vynález bude osvětlen řadou příkladů, v nichž teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia, není-li uvedeno jinak, a tam, kde teplota není při míšení udána, jde o teplo-tu místnosti. Vyšších nebo nižších teplot je ovšem možno užít v závislosti na tom, jak rychlá má být tvorba soli nebo míšení. Není-li jinak uvedeno, jsou v příkladech uvedena % hmot./obj.
Příklad 1.
K vytvoření roztoku podle vynálezu bylo užito následujících složek:
| bezvodá kyselina citrónová | 1,2 g |
| sulfamethoxazol (SMX) | 8,0 g |
| trimethoprim (TMP) | 1,6 g |
| polyethylenglykol 400 | 30,0 ml |
| propylenglykol | 40,0 ml |
| USP alkohol (951% ethanol) | 13,0 ml |
| voda | 17,0 ml |
| Kyselina citrónová se rozpustí ve vodě. Pak se vmísí alkohol a propylenglykol. Za stálé- |
1,2 g
8,0 g
1,6 g 50,0 ml 50,0i ml ho míchání se přidá trimethoprin, polyethylenglykol 400 a sulfamethoxazol a směs se míchá tak dlouho, až vznikne čirý roztok o pH 4,6. Tento roztok se zfiltruje za odsávání filtračním papírem Whatman č. 2. Roztok se pak probublává dusíkem 40 sekund a plní do ampulí do obsahu 5 ml. Zbylý prostor nad roztokem se promývá dusíkem 10; sekund.· Ampule se pak zastaví a autoklávují při teplotě 121 °C 20 minut.
P ř í k 1 a d 2
Opakuje se způsob podle příkladu 1, s tím rozdílem, že se po kyselině citrónové do vody přidá 0,1 g dvojsiričltanu draslíku. Zároveň se vynechá působení ' dusíku. Roztok se pak sterilizuje v autoklávu při teplotě 121 stupňů Celsia 20 minut.
P ř -í klad 3
K výrobě roztoku, podle vynálezu byly užity tyto složky:
bezvodá kyselina citrónová sulfamethoxazol trimethoprim . _
N, N-dimetbylacetamid voda .
Kyselina citrónová se rozpustí ve vodě. Přidá se trimetho-prim a roztok se míchá tak dlouho, až je čirý, načež se přidá dimethylacetamid a sulfamethoxazol a roztok se opět míchá tak dlouho, až je čirý. Jeho pH je 4,6. Roztok se zfiltruje ve vakuu filtračním papírem Whatman č. '2. Roztokem se pak nechá p-robublávat dusík 30 minut, načež se roztok plní do ampulí o obahu 5 ml. Prostor nad roztokem se 10 sekund promývá dusíkem, pak se ampule zataví a sterilizují v autoklávu při 121 °C 20 minut.
Přikládá
Opakuje se způsob podle příkladu 3 s tím rozdílem, že se užije 0,6 g kyseliny citrónové, čímž se získá roztok o pH 5,6.
Příklad 5
Obsah 1 ampule o obsahu 5 ml, vyrobené způsobem podle příkladu 3, se vyjme injekční stříkačkou a přenese za stálého míchání do 1 litru chloridu sodného o koncentraci
O, 9 %. V průběhu 16 hodin nedojde ke tvorbě sraženiny.
P ř í k 1 a d 6
Opakuje se postup podle příkladu 5, s tím rozdílem, že se užije 1 litru Ringerova roztoku, který obsahuje místo 0,9 % chloridu sodného 8,60 g chloridu sodného a 0,33 g chloridu vápenatého. V průběhu 16 hodin se nevytvoří sraženina.
Příklad 7
Při provádění způsobu podle vynálezu se užijí tyto složky:
| bezvodá kyselina citrónová | 1,0 g |
| polyethylenglykol · 400 | 50,0 ml |
| alkohol (95·% ethanol) | 10,0 ml |
| propylenglykol | 10,0 ml |
| sulfamethoxazol | 8,0 g |
| trimethoprim | 1,6 g |
| voda | 30,0 ml |
Kyselina citrónová se ·· rozpustí ve vodě, přidá se trimethoprim a . směs se míchá do vytvoření roztoku, pak se přidá polyethylenglykol 400, alkohol, propylenglykol a sulfamethoxázol a směs se míchá do rozpuštění těchto složek. Roztok, jehož pH je 4,6, se pak ve vakuu 2 filtruje filtračním papírem Whatman č. 2. Roztokem se nechá probublávat dusík, načež se roztok plní do ampulí s obsahem 5 ml, ampule se promyjí dusíkem, zataví a autoklávují při 121 °C 20 minut.
V případě, že bylo užito týchž složek i téhož postupu, s tím rozdílem, že bylo přidáno 0,1 g dvojsiřičitanu draslíku a roztok byl dále zpacováván stejně, byl rozdíl mezi oběma vzorky ten, že u vzorku, který byl probubláván dusíkem, došlo ke změně ' zabarvení, což nebylo možno pozorovat u vzorku s obsahem dvojsiřičitanu.
Příklad 8
K výrobě roztoku podle vynálezu byly užity následující složky:
voda 40,0ml bezvodá kyselina citrónová0,9 g trimethoprim1, polyethylenglykol 4000 48,0 g propylenglykol 10,0ml alkohol (95% ethanol) 10,0ml sulfamethoxanol8,0 g
Kyselina citrónová se rozpustí ve vodě, za stálého míchání se přidá trimethoprim do vzniku čirého roztoku, v němž se rozpustí polyethylenglykol, proylenglykol, alkohol a sulfamethoxazol. Pak se roztok znovu míchá tak dlouho, až je čirý a má pH 5,1. Pak se roztok zfiltruje za odsávání filtračním papírem Whatman č. 2, získaný roztok se rozdělí na 2 ' poloviny. Polovina roztoku se promyje dusíkem, plní do 5 ml ampulí, opět promyje dusíkem, ampule se zataví a sterilizují v autoklávu při 121 °C 20 minut.
Ke druhé polovině roztoku se přidá 0,05 gramu dvojsiřičitanu draslíku a roztok · se míchá tak dlouho, až je čirý. Pak se plní do 5 ml ampulí, tyto ampule se zataví a sterilizují v autoklávu při teplotě 121 °C 20 minut.
Příklady 9 až 14
V příkladu 9 a 10 byl opakován způsob podle příkladu 1 tak, že uvedené složky byly smíseny a v roztoku bylo rozpuštěno 8 g sulfomethoxazolu a 1,6 g trimetoprimu. V příkladu 11 a 12 bylo postupováno podle příkladu 3 a ke smíšeným složkám bylo přidáno totéž množství sulfonamidu a potencující látky jako v příkladu 9 a 10. V příkladech 13 a 14 byl prováděn způsob podle příkladu 8 s přidáním téhož množství sulfonamidu i potencující látky.· Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
Příklad Voda+ Bezvodá .Polyethylen- Ν,Ν-dimethyl- USP Propylen- pH poznámka kyselina glykol+ + acetamid alkohol glykol citrónová
| О | |
| Μ** ’Г* | ΙΌ |
| СО r-4. | ’φ CM |
| + r—! | + + |
| + Э | + |
| о o | ' o |
| o | o |
| o | o |
| co |
00 CM CD CD CD t—I гЧ г—I О О О
ΙΌ О О О О О r-Ι ''Ф ΙΌ ΙΌ ΙΌ Ю
Příklad 15
K výrobě roztoku podle vynálezu se užijí tyto složky:
dimethylacetamid 7,5ml sulfacetamid 2,0'g bezvodá kyselina citrónová 0,15g trimethoprim 0,40g voda 17,5 ml
Kyselina citrónová se rozpustí ve vodě, přidá se trimethoprim a směs se míchá do získání čirého roztoku, pak se přidá dimethylacetamid a sulfacetamid a směs se znovu míchá do získání čirého roztoku, jehož pH je 4,7.
Příklad 16
K výrobě roztoku podle vynálezu se užijí následující složky:
| sulfamethoKazol | 2,0 g |
| trimethoprim | 0,4 g |
| voda | 12,5 ml |
| dimethylacetamid | 12,5 ml |
| ledová kyselina octová | 0,1 ml |
Ledová kyselina octová a dimethylacetamid se přidají do vody a směs se promísí, přidá se trimethoprim a směs se míchá do získání čirého roztoku, načež se přidá sulfamethoxazol a směs se opět míchá do získání čirého · roztoku o pH 5,8.
Příklad 17
K výrobě roztoku podle vynálezu byly užity následující složky:
voda 15,0 ml bezvodá kyselina citrónová 0,03 trimethoprim 0,03 polyethylenglykol 1000 7,5 sulfameťhoxazol 0,125 g
Kyselina citrónová se rozpustí ve vodě, přidá se trimethoprim a směs se míchá do získání čirého roztoku. Pak se přidá polyethylenglykol a sulfameťhoxazol a směs se znovu míchá do získání čirého· roztoku. Injekční roztok má pak pH 4,0.
Příklady 18 až 21
Opakuje se postup podle příkladu 1, s tím· rozdílem, že se místo trimethoprimu užijí jako látky potencující účinek sulfonamidu následující deriváty pyrimidinu:
2,-4-diamino-5- (3,4-methylendioxy-5-methoxybenzyl) pyrimidin,
2.4- (Иапипо-5- (3,5-diethyl-4-metlioxybenzyl) pyrimidin,
2,4^^1-5-0-5- (3,5-dimethпxy-4-nlethylbenzyl) pyrimidin a
2.4- diаmino-5- (3,4,5--riet-hy lbenzy 1) pyrimidin.
Příklad 2 2
K výrobě roztoku podle vynálezu se užijí tyto složky:
| USP alkohol (95% ethanol) | 9,0 ml |
| bezvodá kyselina citrónová | 0,9 g |
| kapalná sacharóza | 10,0 · ml |
| polyethylenglykol 400 | 46,0 ml |
| dvojsUřičitan draslíku | 0,1 g |
| sodná sůl sacharinu | 0,1 g |
| sulfamethπxazπl | 8,0 g |
| trimethoprim | 1,6 g |
| rozpustná příchuť a voda do | |
| 100,0 ml |
Kyselina citrónová, sodná sůl sacharinu a dvojsiřičitan draslíku se rozpustí ve vodě, přidá · se polyethylenglykol 400 a kapalná sacharóza, alkohol a rozpustná příchuť za stálého míchání. Pak se přidá trimethoprim a směs se míchá až do jeho rozpuštění, načež se přidá sulfamethoxazol a směs se míchá do získání čirého roztoku pro· perorální podání. Příchuť může být jehličnatá, pomerančová, · třešňová, malinová apod.
Příklad 23 a 24
Způsobem podle příkladu 22 se ' připraví roztoky pro perorální podání z následujících Složek:
| 212740 | ||
| 15 | 16 | |
| Příklad 23 | Příklad 24 | |
| USP alkohol (95% ethanol) | — | 5,0 ml |
| bezvodá kyselina citrónová | 0,9 g | 0,9 g |
| rozpustná příchuť | q.s. | q.s. |
| glycerin | — | 10,0 ml |
| kapalná sacharóza | 10,0 ml | 10,0 ml |
| polyethylenglykol 4000 | 60,0 g | 48,0 g |
| sulfameťhoxazol | 8,0 g | 8,0 g |
| trimethoprim | 1,6 g | 1,6 g |
| voda do | 30,0 ml | 35,0 ml |
| 100,0 ml | 100,0 ml |
PREDMtT VYMALBZU
Claims (9)
1, Způsob výroby čirého roztoku pro parenterální podání s obsahem 1 až 40 hmotnostních/100 objemových procent sulfonamidu obecného vzorce III,
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že Ri znamená atom vodíku a R2 skupinu (lil) kde
Q znamená 2-pyrimidyl nebo 4-pyrimidyl, popřípadě substituovaný alespoň jednou methylovou nebo methoxylovou skupinou, nebo isoxazoylovou skupinou, substituovanou alespoň jednou methylovou skupinou, popřípadě acetylovou skupinou, 30 až 90 objemových procent vhodného s vodou mísitelného etherického rozpouštědla, 10 až 70 objemových procent vody a 1 až 10 hmotnostních/ /100 objemových procent monoadiční soli sloučeniny obecného vzorce I, kde
Ri znamená atom vodíku nebo nižší alkyl a
R2 znamená fenylový zbytek, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkoxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, atom halogenu, trifluormethyl nebo hydroxyskupina, vyznačující se tím, že se smísí sulfonamid obecného vzorce III ve volné formě, organické rozpouštědlo, sloučenina obecného vzorce I ve formě ve vodě rozpustné monoadiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou a voda, načež se upraví pH čirého roztoku na hodnotu 4 až 6.
kde
R7, Re a R9 stejné nebo různé, znamenají alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako sloučenina obecného vzorce I užije 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako sloučenina obecného vzorce I užije 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)pyrimidin.
5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se ke tvorbě adicní soli sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou užije z farmaceutického hlediska přijatelná karboxylová kyselina o 1 až 10 atomech uhlíku.
6. Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako sulfonamid užije [3-(4-aminobenzensulfonamid) -5-methylisoxazol ] ] -sulfadimethoxin, [4-(4-aminobenzensulfonamid)-2,6-dimethoxypyrimidin] nebo sulfadiazin [ 2- (4-aminobenzensulfonamid) pyrimidinj.
7. Způsob podle bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se pH upraví na hodnotu 4,5 až 5,5.
,
8. Způsob podle bodů 1 až 7, vyznačující se tím, že se pH roztoku upraví přidáním 1θ,5 až 3,5 hmotnostních procent farmaceuIticky přijatelné kyseliny, vztaženo na celkovou hmotnost roztoku.
9. Způsob podle bodů 1 až 8, vyznačující se tím, že se jako s vodou mísitelné rozpouštědlo užije dimethylacetamid, polyethylenglykol, propylenglykol, ethanol nebo glycerinformal.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB69073A GB1469521A (en) | 1973-01-05 | 1973-01-05 | Antimicrobial preparations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS212740B2 true CS212740B2 (en) | 1982-03-26 |
Family
ID=9708818
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS7435A CS212740B2 (en) | 1973-01-05 | 1974-01-03 | Method of preparing clear solutions for parenteral administration |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5344531B2 (cs) |
| AR (1) | AR204521A1 (cs) |
| AT (1) | AT331986B (cs) |
| AU (1) | AU472758B2 (cs) |
| BE (1) | BE809378A (cs) |
| CA (1) | CA1014067A (cs) |
| CH (4) | CH616930A5 (cs) |
| CS (1) | CS212740B2 (cs) |
| CY (1) | CY1070A (cs) |
| DD (2) | DD115120A5 (cs) |
| DE (1) | DE2400218A1 (cs) |
| DK (1) | DK138006B (cs) |
| ES (1) | ES427078A1 (cs) |
| FI (1) | FI55296C (cs) |
| FR (1) | FR2213060B1 (cs) |
| GB (1) | GB1469521A (cs) |
| HK (1) | HK44280A (cs) |
| HU (1) | HU171200B (cs) |
| IE (1) | IE38713B1 (cs) |
| IL (1) | IL43954A (cs) |
| IN (1) | IN138511B (cs) |
| IT (1) | IT8047967A0 (cs) |
| KE (1) | KE3065A (cs) |
| MW (1) | MW174A1 (cs) |
| MY (1) | MY8100146A (cs) |
| NL (1) | NL183927C (cs) |
| NO (1) | NO140578C (cs) |
| PH (1) | PH12388A (cs) |
| SE (1) | SE430847B (cs) |
| ZA (1) | ZA7461B (cs) |
| ZM (1) | ZM20173A1 (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1596044A (en) * | 1977-04-14 | 1981-08-19 | Wellcome Found | Veterinary compositions |
| DE2731013C2 (de) * | 1977-07-08 | 1982-07-15 | Lentia Gmbh | Verfahren zur Herstellung einer wäßrigen Infusionslösung |
| EP0007591B1 (de) | 1978-08-01 | 1982-07-28 | Ciba-Geigy Ag | Stabile flüssige Arzneimittelformulierung auf Basis von 2,6-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin(Trimethoprim) und einem Sulfonamid, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| HU180740B (en) * | 1979-11-27 | 1983-04-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing sulfonamide-containing,injectable pharmaceutical composition of prolongated activity |
| CH647412A5 (de) * | 1980-03-25 | 1985-01-31 | Hoffmann La Roche | Pharmazeutische praeparate. |
| HU212498B (en) * | 1992-11-06 | 1996-07-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing water-soluble pharmaceutical compositions, containing sulfachlorpyridazin-sodium and trimethoprim |
| DE4331147A1 (de) | 1993-09-14 | 1995-03-16 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Intravenös verabreichbare, wäßrige Lösung |
| WO2018229659A1 (en) | 2017-06-13 | 2018-12-20 | 3M Innovative Properties Company | Modified polytetrafluoroethylene and aqueous dispersion containing the same |
| EP3527634A1 (en) | 2018-02-15 | 2019-08-21 | 3M Innovative Properties Company | Fluoropolymers and fluoropolymer dispersions |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1028204A (en) * | 1963-06-28 | 1966-05-04 | May & Baker Ltd | Veterinary coccidiostatic compositions |
| BR6915082D0 (pt) * | 1969-05-16 | 1973-03-08 | Wellcome Found | Processo de preparacao de benzil-pirimidinas |
| RO67383A (ro) * | 1970-10-22 | 1981-07-30 | The Wellcome Foundation Ltd,Gb | Procedeu pentru prepararea unor 2,4-diamino-5-benzilpirimidine |
| GB1407971A (en) * | 1971-04-16 | 1975-10-01 | Wellcome Found | 2,4-diamino -4-3,4,5-triethoxybenzyl pyrimidine and methods of preparation therefor |
| BE787236A (fr) * | 1971-08-05 | 1973-02-05 | Wellcome Found | Compositions de potentialisation |
-
1973
- 1973-01-05 GB GB69073A patent/GB1469521A/en not_active Expired
- 1973-12-27 ZM ZM201/73A patent/ZM20173A1/xx unknown
-
1974
- 1974-01-01 AR AR251788A patent/AR204521A1/es active
- 1974-01-02 FI FI8/74A patent/FI55296C/fi active
- 1974-01-02 AT AT2274*#A patent/AT331986B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-01-02 HU HU74WE00000498A patent/HU171200B/hu unknown
- 1974-01-03 NO NO740022A patent/NO140578C/no unknown
- 1974-01-03 BE BE139505A patent/BE809378A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-03 DK DK4074AA patent/DK138006B/da not_active IP Right Cessation
- 1974-01-03 CA CA189,371A patent/CA1014067A/en not_active Expired
- 1974-01-03 IL IL43954A patent/IL43954A/en unknown
- 1974-01-03 CS CS7435A patent/CS212740B2/cs unknown
- 1974-01-03 DD DD182544A patent/DD115120A5/xx unknown
- 1974-01-03 CH CH3574A patent/CH616930A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-01-03 SE SE7400031A patent/SE430847B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-03 AU AU64136/74A patent/AU472758B2/en not_active Expired
- 1974-01-03 ZA ZA00740061A patent/ZA7461B/xx unknown
- 1974-01-03 DD DD175822A patent/DD111156A5/xx unknown
- 1974-01-03 FR FR7400111A patent/FR2213060B1/fr not_active Expired
- 1974-01-03 DE DE2400218A patent/DE2400218A1/de not_active Withdrawn
- 1974-01-03 IN IN19/CAL/1974A patent/IN138511B/en unknown
- 1974-01-03 IE IE10/74A patent/IE38713B1/xx unknown
- 1974-01-04 MW MW1/74*UA patent/MW174A1/xx unknown
- 1974-01-04 NL NLAANVRAGE7400094,A patent/NL183927C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-04 JP JP450774A patent/JPS5344531B2/ja not_active Expired
- 1974-01-05 PH PH7415374A patent/PH12388A/en unknown
- 1974-03-22 CY CY1070A patent/CY1070A/xx unknown
- 1974-06-07 ES ES427078A patent/ES427078A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-03-26 CH CH279379A patent/CH616931A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-26 CH CH279479A patent/CH628335A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-26 CH CH279579A patent/CH616932A5/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-02-21 IT IT8047967A patent/IT8047967A0/it unknown
- 1980-07-12 KE KE3065A patent/KE3065A/xx unknown
- 1980-08-14 HK HK442/80A patent/HK44280A/xx unknown
-
1981
- 1981-12-30 MY MY146/81A patent/MY8100146A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3985876A (en) | Chemotherapeutic solutions containing a sulphur and a salt of a 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine | |
| US5536735A (en) | Pharmaceutical composition | |
| HU226778B1 (en) | Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs | |
| FI79944B (fi) | Oxikam-derivat innehaollande farmaceutiska kompositioner och deras framstaellningsfoerfarande. | |
| RU2000121556A (ru) | Новые трициклические производные (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), способ подавления иммуной реакции или лечения и /или предупреждения аллергических заболеваний (варианты) | |
| HU194048B (en) | Process for producing liquide compositions containing dihydropyridines as active components | |
| HU195918B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing non-steroide antiflogistic active components | |
| CS212740B2 (en) | Method of preparing clear solutions for parenteral administration | |
| US6211185B1 (en) | Concentrate comprising a sulfonamide in solution, a 2,4-diaminopyrimidine in stable suspension within said solution, and a suspending agent | |
| FI87993C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av alkaliska injektionsloesningar av torasemid innehaollande vatten, som aer faerdiga foer injicering | |
| NO168048B (no) | Dispersjonspolymerer, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse. | |
| SK5392002A3 (en) | Formulation of substituted benzimidazoles | |
| AU599034B2 (en) | Furosemide salts | |
| US4031214A (en) | Sulphonamide and 2,4-diaminopyrimidine injectable suspension | |
| JPH0216730B2 (cs) | ||
| KR880001751B1 (ko) | 설폰아미드-강화제 용액의 제조방법 | |
| KR840002014B1 (ko) | 약학적 제제의 제조방법 | |
| IE48607B1 (en) | Medicinal formulation | |
| NZ210247A (en) | Anthelmintic compositions containing levamisole derivatives | |
| EP0022342B1 (en) | Sulfonamide solutions | |
| US3856971A (en) | Method of combating filariasis in dogs | |
| US20020183287A1 (en) | Method of producing a concentrate comprising a sulfonamide in solution, a 2,4-diaminopyrimidine in stable suspension within said solution | |
| NL8702446A (nl) | Werkwijze ter bereiding van een veterinair- en humaanmedisch preparaat met antivirale en antitumorale werking, alsmede het in farmaceutisch toepasbare vorm gebrachte preparaat. | |
| RU2419431C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ β-КАРБОЛИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, ИХ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, СПОСОБ ИХ СИНТЕЗА, А ТАКЖЕ НОВЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ С ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ | |
| DE2445400A1 (de) | Injizierbare therapeutische zubereitungen |