KR0159730B1 - 케토코나졸 수성 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 백선균, 효모균, 표피사상균 등 대부분의 병원성 진균에 대하여 광범위하면서도 신속한 항진균 효과를 나타내는 케토코나졸 수성 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 수성 제제는 케토코나졸과, 케토코나졸에 대한 몰비가 0.9~3.0인 옥살산, 피루빈산 및 시트르산 중에서 선택된 유기산을 함유하고 pH가 2.5~5인 것을 특징으로 한다.

Description

케토코나졸 수성 제제
본 발명은 백선균, 효모균, 표피사상균 등 대부분의 병원성 진균에 대하여 광범위하면서도 신속한 항진균 효과를 나타내는 케토코나졸 수성 제제에 관한 것이다.
항진균제를 경구로 투여할 경우에 발생하는 부작용의 해결과 전신감염이나 중증의 감염증 환자, 특히 면역기능이 저하된 환자에게서 발생하는 진균에 의한 전신감염증의 치료를 위해 주사용 항진균제의 개발이 요구되고 있다. 그러나, 현재 주사제로 사용되고 암포테리신은 신장독성을 비롯하여 두통, 졸음 및 구토 등의 여러 부작용을 유발하고 있어 보다 안전한 주사제의 개발을 필요로 하고 있다.
암포테리신과 대체하여 사용될 수 있는 케토코나졸은 저렴한 생산비와 전신감염증 치로에 사용될 수 있는 항진균력을 가졌음에도 불구하고 지금까지는 경구용 제제와 피부진균증 피료제인 크림, 샴푸용 액제는 개발되었던 반면 주사용 제제나 외용액제로는 개발되지 않았다. 그 이유는 케토코나졸의 수성 제제로서의 바람직한 농도를 갖는 주사용 및 외용 제제의 제조가 불가능하였고 비록 수득한다 할지라도 제제로서의 안정성이 부족하기 때문이었다. 또한 통상적으로 pH3 이하의 용액은 주사제로 사용시 통증을 유발하기 때문에 pH3 이하에서 우수한 용해도를 갖는 케토코나졸을 주사제로 사용하는 것은 불가능하였다.
본 발명자들은 상기한 문제점들을 해결하기 위해 여러가지 첨가제를 가함으로써 케토코나졸의 제제로서의 바람직한 농도를 얻을 수 있는지의 가능성과 제제의 안정성에 대해 다각도로 연구하였으며, 염기를 갖는 난용성 물질을 녹이는 약산인 유기산을 가하는 방법도 연구하였다. 그 결과 D-갈라투론산, 글루쿠로닉산, 글루코닉산락톤, 글루타민, D-글루탐산, D, L-글루탐산, L-글루탐산, 글리콜릭산, 말레산, 말론산, 말릭산, 메티오닌, L-발린, 숙신산, 신남산, 시스테인, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, L-알라닌, 젖산, 5-옥세테트라하이드로퓨란-2-카르복실산(TOF), 오로틴산, 만델산, D, L-이소시트르산, L-시스틱산, 타르트론산 등의 유기산들을 가할 경우 케토코나졸의 바람직한 농도인 0.2W/V% 이상의 수성 제제를 얻을 수 없을 뿐 아니라, pH가 낮고 제제로서 안정성이 부족하였고, 염산이나 황산 등의 강산을 가하에 케토코나졸을 용해시키면 케토코나졸의 농도가 0.2W/V% 이상인 케토코나졸 수성 제제를 수독케했지만 pH가 낮고 제제로서의 안정성이 부족하였다. 또한 본 발명자들은 케토코나졸에다가알콜을 단독으로 가하거나 상기에 언급한 유기산들과 복합하여 케토코나졸을 용해시켰으나 모두 바람직한 농도의 케토코나졸 수성 제제를 얻을 수 없었고 제제로서의 안정성또 부족하였다.
상기한 바와 같이 본 발명자들은 우수한 용해도를 갖고 주사제로 사용가능한 적정 pH를 갖는 케토코나졸 수성 제제를 제조하고자 예의 연구한 결과 옥살산, 피루빈산 및 시트르산에 의해 0.2W/V% 이상의 케토코나졸 수성제제의 제조가 가능하고 제제로서의 pH와 안정성이 적합하다는 것을 발견하였다. 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명에 따른 케토코나졸 수성 제제는 케토코나졸에 대한 몰비가 0.9~3.0인 옥살산, 피루빈산 및 시트르산중에서 선택된 유기산과 케토코나졸을 물에 용해시키고 용액의 pH를 2.5~5, 바람직하게는 약 3.5로 조정한 다음 물을 가하여 용액의 부피를 소정량으로 조정하여 제제되는 것임을 특징으로 한다.
제제의 pH가 2.5보다 낮으면 케토코나졸의 안정성은 감소하는 한편, pH가 5보다 높으면 케토코나졸의 용해도는 감소하게 된다. 제제의 pH는 수산화나트륨, 탄산수소나트륨과 같은 염기로 조정할 수 있으며 경우에 따라서는 염산과 같은 무기산으로 조정할 수 있다.
수득된 케토코나졸 수성 제제는 그의 바람직한 농도인 0.2W/V% 이상을 유지할 수 있으며 장기간 품질의 변화없이 안정하게 저장가능하다.
본 발명의 수성제제는 진균성 감염증의 치료를 위한 주사 또는 주입용 용액이나 외용 스프레이용 용액으로 사용될 수 있으며 적절한 기구를 이용하여 피부에 도포하여 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 수성 제제는 무좀을 비롯한 각종 진균 감염증의 치료에 사용될 수 있으며 동물의 진균 감염증 치료에도 사용될 수 있다.
이하 실험예 및 실시예를 통하여 본 발명을 상세히 설명하고자 하여 다음의 실시예는 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[실험예]
케토코나졸 수성 제제의 적합성 시험
다양한 유기산에 대한 케토코나졸의 용해도 및 안정성에 대한 시험을 하였으며 그의 결과를 하기 표 1에 나타냈다.
(주) * 케토코나졸 1몰에 대해 유기산 1.7몰을 각각 가함.
상기 표 1의 결과에서 알 수 있듯이, 옥살산, 시트르산, 피루빈산에 의해 케토코나졸이 우수한 용해도를 갖고 주사제로 사용될 수 있는 적정 pH와 안정성을 갖는 수성 제제의 제조가 가능함을 입증하였다.
[실시예 1]
약 900ml의 증류수를 40 내지 50℃로 가열하고, 교반시키면서 여기에 케토코나졸 1g 및 옥살산 744.6mg을 용해시킨다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시킨 후 0.1N 염산을 사용하여 용액의 pH를 3.5로 조정한 다음, 증류수를 가하여 용액의 전체 부피가 1000ml로 되게 한다. 용액을 여과시킨 후 용액 50ml 씩을 폴리프로필렌 수액제 백(bag) 또는 유리 바이알에 충전시킨다.
[실시예 2]
옥살산 대신에 728.3mg의 피루빈산을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수성 제제를 제조하였다.
[실시예 3]
옥살산 대신에 1,558mg의 시트르산을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수성 제제를 제조하였다.
[실시예 4]
옥살산의 양을 줄여 575.5mg을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수성 제제를 제조하였다.
[실시예 5]
옥살산 대신에 465.4mg의 피루빈산을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수성 제제를 제조하였다.
[실시예 6]
옥살산 대신에 1,227mg의 시트르산을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수성 제제를 제조하였다.

Claims (1)

  1. 케토코나졸과, 케토코나졸에 대한 몰비가 0.9~3.0인 옥살산, 피루빈산 및 시트르산 중에서 선택된 유기산을 함유하고 pH가 2.5~5인 것을 특징으로 하는 케토코나졸 수성 제제.
KR1019960000645A 1996-01-15 1996-01-15 케토코나졸 수성 제제 KR0159730B1 (ko)

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