NL7908988A - Paracetamolderivaat, de bereiding en toepassing daar- van. - Google Patents
Paracetamolderivaat, de bereiding en toepassing daar- van. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7908988A NL7908988A NL7908988A NL7908988A NL7908988A NL 7908988 A NL7908988 A NL 7908988A NL 7908988 A NL7908988 A NL 7908988A NL 7908988 A NL7908988 A NL 7908988A NL 7908988 A NL7908988 A NL 7908988A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- salt
- compound
- glycine
- preparation
- adenosine
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical class CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 claims description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- PSQWZQGQIUGIRU-UHFFFAOYSA-N (4-acetamidophenyl) dihydrogen phosphate Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 PSQWZQGQIUGIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000238814 Orthoptera Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- KAKKHKRHCKCAGH-UHFFFAOYSA-L disodium;(4-nitrophenyl) phosphate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-][N+](=O)C1=CC=C(OP([O-])([O-])=O)C=C1 KAKKHKRHCKCAGH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- -1 glycine Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- ZYPZVOKVDNSKLP-UHFFFAOYSA-N tris(4-aminophenyl) phosphate Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OP(=O)(OC=1C=CC(N)=CC=1)OC1=CC=C(N)C=C1 ZYPZVOKVDNSKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
' . *· ψ
Br/O/lh/3
Paracetamolderivaat, de bereiding en toepassing daarvan.
Paracetamol of ïï-acetyl p-aminofenal neemt onder tegenwoordig gebruikte analgetische en antipyretische geneesmiddelen een belangrijke plaats in.
Paracetamol, een moeilijk in water oplossend pro-5 dukt (circa 1,3 g/100 ml) wordt gewoonlijk oraal ingenomen enwel in de vorm van tabletten of suspensies, die oplossende middelen nodig hebben, zoals glycerol, glycolen in verschillende mengverhoudingen en andere adjuvants, die bepaalde bezwaren kunnen opleveren wat betreft de smaak of viscosi-10 teit van het produkt.
De uitvinding betreft een nieuw derivaat van paracetamol met een zeer goede oplosbaarheid in water, zodat daarvan sterk geconcentreerde oplossingen kunnen worden ver-. kregen, die parenteraal, intramusculair of intraveneus kun- 15 nen worden toegediend, evenals oraal, bijvoorbeeld in zakjes, waarvan de inhoud in water dient te worden opgelost.
De· verbinding van de uitvinding vertoont volgens farmacologische proeven bij dieren analgetische en antipyretische werkingen, die geheel te vergelijken zijn met die • 20 van paracetamol, waardoor het gebruikt kan worden voor de behandeling van pijnen van verschillende oorsprong bij de mens, al of niet gepaardgaande met een verhoogde lichaamstemperatuur. Het kan oraal of parenteraal in een dosis van 0,5-6 g per etmaal toegediend worden, als naar de wijze van 25 toediening en de gevoeligheid van de patient.
Het gaat hier- om de fosforzure ester van paracetamol of p-aceetaminofenylfosfaat van formule 1 van het formuleblad, dat wordt gebruikt in de vorm van zouten met anorganische of organische basen zoals het dinatriumzout, 30 zouten met aminozuren, zoals glycine, lycine en adenosine.
De uitvinding verschaft tevens een werkwijze voor de bereiding van p-aceetaminofenylfosfaat uit de fosforzure • . ester van p-nitrofenol’in de vorm van het dinatriumzout, dat in aanwezigheid van 5%tig palladium/koolstof katalytisch 7908988 -2“ t %- wordt gereduceerd tot p-aminofenylfosfaat, dat dan met azijn-zuuranhydride wordt geacetyleerd. De bereiding zal worden verduidelijkt aan de hand van de volgende niet beperkende voorbeelden.
5 Voorbeeld I
Eerst stap; -Bereiding van het dinatriumzout van p-aninofenyl-fosfaat.
25 g dinatrium p-nitrofenylmonofosfaathexahydraat wordt 2 liter 50%tig ethanol bij kamertemperatuur en onder 10 atmosferische druk gehydrogeneerd in aanwezigheid van 4 g 5%tig palladium/koolstof, waarna de katalysator wordt afgefiltreerd en het filtraat wordt örooggedampt.
Het residu wordt met watervrij ethanol behandeld, afgezogen en 4 uren bij 60°C gedroogd ter verschaffing van 15 circa 15 g van het watervrije beoogde tussenprodukt.
Tweede stap: Bereiding van het dinatriumzout van p-aceetamino-fenylfosfaat."
In een rondkolf wordt aan 200 ml azijnzuuranhydri-de portiegewijs 15 g van de beide eerste stap verkregen 20 verbinding toegevoegd. Nadat het mengsel 30 min is geroerd wordt daaraan 500 ml ether toegevoegd, waarna het geheel weer 30 min wordt geroerd en daaraan 250 ml aceton en 10 ml water worden toegevoegd, gevolgd door 15 min roeren. Het neerslag wordt afgefiltreerd, tweemaal met telkens 450 ml 25 aceton uitgewassen en met 150 ml ethanol behandeld, waarna men het geheel 12 uren bij kamertemperatuur laat staan.
Het neerslag wordt afgefiltreerd, tweemaal met telkens 15 ml ethanol uitgewassen en bij 60°C gedroogd ter verschaffing van circa 13 g ongezuiverd produkt, aan een 30 oplossing waarvan in 60 ml water' 1,5 g actieve koolstof wordt toegevoegd. Het mengsel wordt gefiltreerd en het filtraat wordt met 500 ml aceton verdund, waarna het geheel wordt geroerd. Het kristallijne neerslag wordt afgefiltreerd enige malen met aceton uitgewassen en 2 uren bij 60°C en dan 35 1 nacht bij 105°C gedroogd ter verschaffing van circa 7,5 g van de beoogde verbinding in de vorm van een kleurloze kristallijne stof met een smeltpunt van meer dan 265°C.
Het produkt is zeer gemakkelijk en wateroplosbaar, met name 7908988 * -3- 50 g/100 ml bij kamertemperatuur. De oplossing is stabiel en vertoont een neutrale pH.
Voorbeeld II
p-aceetamino£osfaat wordt verkregen door het 5 dinatriumzout daarvan met zuur te behandelen ter verschaffing van een neerslag van het vrije zuur in de vorm van kleurloze kristallen met 1 molecuul water per mol./ welk monohydraat onder ontleding bij 135°C smelt, terwijl het watervrije produkt een smeltpunt van 205°C vertoont.
10 Het glycinezout van de verbinding van formule 1 wordt verkregen door equimolaire hoeveelheden glycine en het vrije zuur in water bij 25°C op te lossen, waarna aan de oplossing aceton wordt toegevoegd ter verschaffing van een kristallijn neerslag, dat uit 85%tig ethanol wordt herge-15 kristalliseerd ter verschaffing van het beoogde glycinezout in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 195°C.
Op dezelfde wijze-wordt het lycinezout verkregen, · doch voor het neerslaan wordt aceton. in plaats van ethanol 20 gebruikt ter verschaffing van het gewenste zout in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 179—181°C (Büchi-capillair).
Het onder dezelfde omstandigheden als in vorenstaande gevormde adenosinezout slaag spontaan uit het reaktie-25 milieu neer in de vorm van het kleurloze monohydraat met een smeltpunt van 163°C (Büchi-capillair).
De analgetische en antipyertische werkingen van de zouten van de verbindingen van de uitvinding zijn dezelfde als die van paracetamol, als uit het volgende blijkt.
30 Het dinatriumzout.
1) Acute toxiciteit.
De bij orale toediening aan muizen bedraagt circa 1200 mg/kg, hetgeen in mol uitgedrukt evenveel is als die van paracetamol.
35 2) Analgetische werking.
Deze wordt bepaald volgens R. Koster c.s. (Ped. Proc., _18, 412 (1959)), waarbij muizen hét dinatriumzout oraal krijgen toegediend en een uur later intraperitoneaal 7908988 -4- % 0,5 ml 0,5%tig azijnzuur, waarna het aantal kronkelingen in de volgende 10 min wordt bepaald. De analgetische werking wordt gevonden als het percentagevermindering van het aantal kronkelingen ten opzichte van de controlegroep. De resulta- 5 ten zijn in tabel A te vinden.
TABEL A
dosis mg/kg werking
Verb, van formule 1 . , , Λ (di-na-zout) 275 ( = 1 millimol ) 54/«
Paracetamol 150 ( = 1 millimol ) 52/» 3) Antipyretische werking.
Deze wordt bepaald volgens Winder c.s. (J. Pharm. exp. Therap., 133, 117 (1961)), waarbij hei: temperatuur-verloop van de ratten van de controle- en behandelde groep 10 4 uren wordt gevolgd, na een onderhuidse toediening van een koortverwekkend middel (op basis van biergist).
De werkingen worden nagegaan bij orale, intraperi-toneale en intraveneuse toediening in de in tabel B vermelde doses, in welke tabel ook de resultaten zijn verzameld.
| TABEL B
ti'jd in uur 0 i/2 12 3 4
Grcepen '
Controle met
kcorts . - 39,1°C 39,3°C3931°C 39°C 3S59°C 3837°C
Paracetamol
150 mg/kg oraal 3931°C 3831°C 37,7°G 37°C 37°C 37 36°C
(1 millimol )
Di-Na-zout van. de verb, van formule 1
275 mg/kg oraal 39,2°C 38,2°C 37,5°C 36,8°C 3733°C 38,3°C
(1 millimol ) | ; Di-Na-zout van de
7fPmg7fg fomule 1 39 j2°C 38,3eC 37,6°C 37°G 36,9eC 3831°C
i-P-
Di--Na-zout van de
| Füibmg7fg f0nnule 1 39°C 38 33°C 37,8°C 37 37°C 3834°C
i7 0 0 8 9 3 8-^^^-1- -5- f v i W1
Het glycinezout (PM 306).
1) Analgetische werking (bij muizen).
Bij orale toediening bedraagt de DA_g (dosis voor een werking van 50%. 520 mg/lichaamsgewicht.
5 2) Antipyretische werking (bij ratten).
De toegediende dosis bedraagt 1 mmol, alszijnde 306 mg/kg. De gemeten lichaamstemperaturen zijn in de tabellen C en D opgenomen.
TABEL C (oraal) ^ O 1/2 1 .11/2.2 3.· 4 groepend.
absolute i
controle 37,6°C 33eC 37,9°C 3S°G 38°C 37,4°Cj37,2°C
; controle met |33 8»c 39,1°C 39,2°C 39,2°C 39,1°C 3S.90c|38,8°C
! _koorts_\______:-i-
Iglycinezout - 38,9°C 38,8’C 38°C 37,7°C 37,5°C|37,7*cj38,6°C
TARFT· D (i.v.) tijd in j . 0 · 1/2 1 1 1/2 2 3 | 4 grceoen^\_ ' | -:-^------1-
absolute 37,1°C 38,4°C 38,1°C 38°G 37,7°C 37,7°C 37,4°C
controle J ’ 1 2 3 j
ccxitrolemg 38j6°c 39,6°C 39,8°C 39,2°C 39,2°C 38,5°C 38,3°G
_________ί
glycinezout 38,8°C 38,6°G 37 ,8°C 37,5°C 37,2°C 38,1°C| 39,0°C
7908988
Acute toxiciteit bij muizen.
10 Oraal toegediend bedraagt de DL^g 1850 mg (6,04 mmol)/kg.
2
Het lycinezout.
3 1) Analgetische werking (bij muizen)
Bij orale toediening bedraagt de DA^-g 625 mg/kg.
15 2) Antipyretische werking (bij ratten).
Dè toegediende dosis bedraagt 377 mg (1 mmol)/kg.
De resultaten zijn in de tabellen E en F opgenomen .
* ψ -6- TABEL Ε (oraal) tijd In i • uur o 1/2 1 .1 1/2 j 2 3 i 4 i i groepen \ > absolute ;
controle 37,6°C 38°C 37,9°C38CC j38cC |37S4°C 37,2aC
controle met
kocrts . 38,8°C 39,1°C 39,2eC 3932ÖC 393leC38;9°C 38,8°C
lycinezoit 38,9°C 38.7°C 38°C 37,3°C 37,2eC 37.7°C 38°C
TABEL F (i.V.) "\^tijd in
Nss™: 0 J x/2 1 1 1/2 2 3 4 groepen
absolute 37,1°C 38,4aC 38.1°C 38°C 37.7°C 37}7aC37,4°C
controle 5 5 __ t controle met
koorts' · 3836°C 3936°C 39,8°C 39,2eC 3932cC 38,5eC 38,3eC
lycinezout 38,8°C 38,6°C 37,8°C 37,.5°C 37a2°C 38}laC 39,0°C
3) Acute toxiciteit bij muizen.
Oraal toegediend bedraagt de DL^g 1 875 mg- (4,97 mmol/kg.
Het adenosinezout.
5 l) Analgetische werking (bij muizen).
Bij orale toediening bedraagt de DA^g. 920 mg/kg. 2) Antipyretische werking (bij tatten).
De oraal toegediende dosis bedraagt 498 mg/kg, alszijnde 1 mmol/kg.
10 De resultaten zijn in tabel G te vinden.
7908988 -7- v
T&EEL G
\tijd in j ; j 0 1/2 1 1 1/2 i 2 ' '3 j 4 groepen ! » [ i absolute I !
controle 37,6eC 383OeC 38,0°C 38.0°C j38 31°C : 37;2°G 37,3cC
_____I_j_I_
controle met 33 9=0 3932°G 3930°C 38.8eC I38,7cC | 38,8SC ! 38,9aC
koorts ! ^^^____________j_l_ adenosinezoat !
39,0°C 37,7°C 3639°C 3637eC 3638cC | 3736°C 38}3°C
3) Acute toxiciteit bij muizen.
Bij orale toediening bedraagt de DL^g 2620 mg 5,26 mmol/kg.
7908988 • >
Claims (7)
- 2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, 5 dat het bestaat uit het dinatrium-, glycine-, lycine- of adenosine-zout.
- 3. Werkwijze voor de bereiding van geneeskrachtige verbindingen, met het kenmerk, dat men de verbinding van formule 1 van het formuleblad op een voor analoge verbindin- 10 gen bekende wijze bereid.
- 4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat het dinatriumzout wordt bereid door de fosforzure ester van p-nitrofenol in aanwezigheid van palladium/koolstof katalytisch wordt gereduceerd tot het p-aminoderivaat, waar- 15 van de aminogroep dan met azijnzuur anhydride wordt geacety-leerd.
- 5. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat het glycine-, lycine- of adenosine-zout wordt verkregen door het dinatriumzout met zuur te behandelen ter verschhfi- 20 fing van het vrije zuur, dat dan aan een reaktie wordt onderworpen met een equimolaire hoeveelheid resp. glycine, lycine of adenosine.
- 6. Geneesmiddel met analgetische en antipyretische werking, met het kenmerk, dat het een werkzame hoeveelheid 25 van de verbinding van conclusies 1 of 2 bevat.
- 7. Middel' volgens conclusie 6, in de vorm van j tabletten of in zakjes, oplosbaar in water, voor een orale toediening of in ampullen voor intramusculaire of intra— veneuse toediening.
- 8. Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met analgetische en antipyretische werking, met het kenmerk, dat men een verbinding van conclusie 1 of 2 in een voor therapeutische toepassing geschikte toedieningsvorm brengt. 7908988 λλ jB // ^-0H H-C-C-NH— (/ )-0 ö \=y °H _1 79 0 8 9 8 8
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7835429 | 1978-12-15 | ||
| FR7835429A FR2444043A1 (fr) | 1978-12-15 | 1978-12-15 | Nouveau derive du paracetamol, son procede de preparation et son utilisation en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7908988A true NL7908988A (nl) | 1980-06-17 |
Family
ID=9216203
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7908988A NL7908988A (nl) | 1978-12-15 | 1979-12-13 | Paracetamolderivaat, de bereiding en toepassing daar- van. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4322410A (nl) |
| JP (1) | JPS5583792A (nl) |
| BE (1) | BE880615A (nl) |
| CA (1) | CA1131627A (nl) |
| CH (1) | CH642378A5 (nl) |
| DE (1) | DE2949669A1 (nl) |
| ES (1) | ES8101613A1 (nl) |
| FR (1) | FR2444043A1 (nl) |
| GB (1) | GB2037772B (nl) |
| IT (1) | IT1126572B (nl) |
| NL (1) | NL7908988A (nl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4591582A (en) * | 1984-04-17 | 1986-05-27 | Research Corporation | Organophosphorus compounds useful as anticonvulsant agents |
| IT1213182B (it) * | 1984-06-25 | 1989-12-14 | Simes | Derivati di composti a struttura catecolamminica. |
| US4710566A (en) * | 1984-12-27 | 1987-12-01 | Yale University | Purification of the messenger RNA cap-binding protein |
| GB2289535B (en) * | 1994-05-13 | 1998-08-05 | Cambridge Life Sciences | Paracetamol phosphate for immunoassays |
| US5661138A (en) * | 1996-10-03 | 1997-08-26 | Clarion Pharmaceutical, Inc. | (o-Acyl-p-N-acylamino-phenyl)-O-phosphoethanolamines |
| AU2009249069A1 (en) | 2008-05-20 | 2009-11-26 | Neurogesx, Inc. | Carbonate prodrugs and methods of using the same |
| EP2291348A4 (en) | 2008-05-20 | 2013-05-15 | Neurogesx Inc | WATER-SOLUBLE ACETAMINOPHENANALOGA |
| CA2849731C (en) | 2011-09-22 | 2020-01-14 | Acorda Therapeutics, Inc. | Acetaminophen conjugates, compositions and methods of use thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE269205C (nl) * | 1911-08-02 | |||
| US2023551A (en) * | 1933-06-28 | 1935-12-10 | Rosenzweig Salo | Guaiacol compounds and the production thereof |
| US3032555A (en) * | 1955-11-03 | 1962-05-01 | Boots Pure Drug Co Ltd | Dichloroacetanilide esters and the manufacture thereof |
| US3107262A (en) * | 1962-01-25 | 1963-10-15 | Leo K Rochen | Alkyl acid phosphate salts |
-
1978
- 1978-12-15 FR FR7835429A patent/FR2444043A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-12-04 CH CH1073879A patent/CH642378A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-12-04 US US06/100,005 patent/US4322410A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-12-07 CA CA341,429A patent/CA1131627A/en not_active Expired
- 1979-12-07 IT IT28015/79A patent/IT1126572B/it active
- 1979-12-11 GB GB7942697A patent/GB2037772B/en not_active Expired
- 1979-12-11 DE DE19792949669 patent/DE2949669A1/de not_active Withdrawn
- 1979-12-13 NL NL7908988A patent/NL7908988A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-12-14 BE BE2/58269A patent/BE880615A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-12-14 JP JP16343479A patent/JPS5583792A/ja active Pending
- 1979-12-14 ES ES486948A patent/ES8101613A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2037772A (en) | 1980-07-16 |
| BE880615A (fr) | 1980-06-16 |
| CH642378A5 (fr) | 1984-04-13 |
| CA1131627A (en) | 1982-09-14 |
| FR2444043B1 (nl) | 1981-07-24 |
| IT7928015A0 (it) | 1979-12-07 |
| US4322410A (en) | 1982-03-30 |
| ES486948A0 (es) | 1980-12-16 |
| IT1126572B (it) | 1986-05-21 |
| DE2949669A1 (de) | 1980-07-03 |
| GB2037772B (en) | 1983-05-11 |
| ES8101613A1 (es) | 1980-12-16 |
| JPS5583792A (en) | 1980-06-24 |
| FR2444043A1 (fr) | 1980-07-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2504565A1 (de) | Neue derivate von 1h-imidazo(4,5-c) pyridin-7-carboxylsaeuren und -saeureestern | |
| HU197295B (en) | Process for production of new derivatives of n-/2'-aminphenil/-benzamid and medical preparatives containing those as active substance | |
| EP0169645A1 (en) | Platinum co-ordination compounds | |
| GB2057437A (en) | Salts of (+)-catechin their preparation and use and compositions and formulations containing them | |
| NL7908988A (nl) | Paracetamolderivaat, de bereiding en toepassing daar- van. | |
| HU193409B (en) | Process for producing 2-square bracket -n-cyclohexyl-4-bracket-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo-square bracket-2,1-b-square bracket closed-quinazolin-7-yl-bracket closed-oxy-alkqne-carboxamidyl-square bracket closed-alkan-acides | |
| DE2263100C2 (de) | 5,5-Dimethyl-8-(3-methyl-2-octyl)-10-[4-(piperidino)-butyryloxy]-2-(2-propinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]-benzopyrano[3,4-d]pyridin, Verfahren zu dessen Herstellung und die Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
| EP0096870A1 (en) | Ester of metronidazole with N,N-dimethylglycine and acid addition salt thereof | |
| Blackwood et al. | The Synthesis of 6-Chloropyridoxine. The Hydride Reduction of Pyridinedicarboxylic Acids | |
| CN108558936A (zh) | 一种六钒酸-l-丙氨酸甲酯衍生物及其制备方法与应用 | |
| GB2098989A (en) | Lysine salts | |
| CH628014A5 (en) | Gamma-aryl-gamma-oxoisovaleric acids having antiphlogistic and antalgic properties | |
| AU2012212707B2 (en) | Homo- and hetero-polyamino-acid derivatives of fullerene C60, method for producing same, and pharmaceutical compositions based on said derivatives | |
| CA2478867A1 (en) | Formulations of anthraquinone derivatives | |
| US4259332A (en) | Novel taurine derivatives | |
| DE2632200A1 (de) | Pyrrolidinoaethyl-amide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| US4795758A (en) | 5-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy]-p-cymene derivatives, the process for the preparation of the said derivatives and drugs in which the said derivatives are present | |
| US3461211A (en) | Lipotropic compositions and their administration | |
| SU1547251A1 (ru) | 2-Окси-3,5-дийод-N-[2-(4-галогеннафтокси-1)-5-хлорфенил]-бензамиды, обладающие противомал рийной активностью | |
| NL8202227A (nl) | 4-amino.benzylaminederivaten en werkwijzen voor hun bereiding en hun toepassing als farmaceutica. | |
| JPS63112563A (ja) | プロカテロールの安定化方法 | |
| PT86621B (pt) | Processo para a preparacao de sais derivados de rifamicina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPS6044293B2 (ja) | ６−デオキシテトラサイクリンの水溶性誘導体の製法 | |
| US4440786A (en) | Compounds with antiinflammatory and analgesic activity, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositio ns therefrom | |
| CN103772323A (zh) | Dpp-4抑制剂化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |