JPS6044293B2 - ６−デオキシテトラサイクリンの水溶性誘導体の製法 - Google Patents
６−デオキシテトラサイクリンの水溶性誘導体の製法Info
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明の主題はドキシサイクリンから誘導された新規な
抗生物質の製法に関し、下記の一般式を有するＸ−Ｃル
ー Ｙ（Ｉ） ＣＨ３ＣＨ３ ▼ ＨＨＣＨ３ＨＯＨ里 ＼ ＼ ｏＨ１■ ＯＨ０ＯＨＯ −ＮＨ−℃Ｈ−ＣＨ２−℃Ｈ２−Ｓ−ＣＨ３但しＸはド
キシサイクリン核 一ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−℃Ｈ３Ｙは１基従
つて下記の構造式を有する新規な抗生物質の製法に関す
るものである。
抗生物質の製法に関し、下記の一般式を有するＸ−Ｃル
ー Ｙ（Ｉ） ＣＨ３ＣＨ３ ▼ ＨＨＣＨ３ＨＯＨ里 ＼ ＼ ｏＨ１■ ＯＨ０ＯＨＯ −ＮＨ−℃Ｈ−ＣＨ２−℃Ｈ２−Ｓ−ＣＨ３但しＸはド
キシサイクリン核 一ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−℃Ｈ３Ｙは１基従
つて下記の構造式を有する新規な抗生物質の製法に関す
るものである。
ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−℃Ｈ３本発明の主題
となる新規な誘導体は中性のＰＨに於て極めてよく水に
溶け、従つてこの物質は経口、筋肉内又は静脈内投与が
可能であり、更にドキシサイクリンの抗生物質としての
効力を変らずに保持しているという特徴を有している。
となる新規な誘導体は中性のＰＨに於て極めてよく水に
溶け、従つてこの物質は経口、筋肉内又は静脈内投与が
可能であり、更にドキシサイクリンの抗生物質としての
効力を変らずに保持しているという特徴を有している。
この新誘導体はドキシテトラサイクリン及びその水溶性
誘導体にくらべて患者に対して勝れた耐容性があり、安
定性に勝れ且つ高い血液水準（ＢｌＯＯｄｌｅｖｅｌ）
を保持し、更にドキシテトラサイクリンの抗生物質の効
力を変らずに保持しているにもかかわらずその毒性は低
い。
誘導体にくらべて患者に対して勝れた耐容性があり、安
定性に勝れ且つ高い血液水準（ＢｌＯＯｄｌｅｖｅｌ）
を保持し、更にドキシテトラサイクリンの抗生物質の効
力を変らずに保持しているにもかかわらずその毒性は低
い。
一般式１で示す生成物はドキシテトラサイクリン群に属
する化合物を等モル量のメチオニンと接触させ、フォル
ムアルデヒドの存在下に極性溶媒中で、完全に反応が行
われるに必要な時間及び温度で反応させることにより製
造することができる。
する化合物を等モル量のメチオニンと接触させ、フォル
ムアルデヒドの存在下に極性溶媒中で、完全に反応が行
われるに必要な時間及び温度で反応させることにより製
造することができる。
フォルムアルデヒドの量は出発物質であるドキシテトラ
サイクリン１モル当り１モルを添加するのが望ましい。
サイクリン１モル当り１モルを添加するのが望ましい。
フォルムアルデヒドは水溶液でも５ガス状又は固状であ
つてもかまわない。適当な溶媒は一価又は多価水酸基ア
ルコールで炭素原子１〜４個を有するもの、水、ヂオキ
サン、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン又
はＮ−Ｎ″ジメチルフォルムアミドである。
つてもかまわない。適当な溶媒は一価又は多価水酸基ア
ルコールで炭素原子１〜４個を有するもの、水、ヂオキ
サン、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン又
はＮ−Ｎ″ジメチルフォルムアミドである。
反応温度は１０′Ｃ〜８０゜Ｃであるが最も有効な範囲
は３０゜Ｃ〜４０゜Ｃであり、反応時間は２紛乃至２４
０分である。生成物は反応の行われた反応液から沈澱さ
せて分離するか、又は生成物が溶解しない溶媒を用い！
て沈澱させてもよいし、或は冷凍乾燥法によつて取得す
ることもできる。
は３０゜Ｃ〜４０゜Ｃであり、反応時間は２紛乃至２４
０分である。生成物は反応の行われた反応液から沈澱さ
せて分離するか、又は生成物が溶解しない溶媒を用い！
て沈澱させてもよいし、或は冷凍乾燥法によつて取得す
ることもできる。
生成物はそのま）使用することもできるが、若し治療薬
として許容できるならば生成物の無機又は有機酸の可溶
性の塩としてもよいし又一価又はｊ多価の金属の塩とし
て使用してもよい。
として許容できるならば生成物の無機又は有機酸の可溶
性の塩としてもよいし又一価又はｊ多価の金属の塩とし
て使用してもよい。
こ）にドキシサイクリン誘導体の製法の実施例を掲げる
が、又この製法は他の６−デオキシーテトラサイクリン
の誘導体の製法と本質的に変るものではない。
が、又この製法は他の６−デオキシーテトラサイクリン
の誘導体の製法と本質的に変るものではない。
実施例１
４．４４ｙのドキシサイクリン無水物ベースを攪拌しな
がら６５℃で１４０ｍ１の無水エタノールに溶解した。
がら６５℃で１４０ｍ１の無水エタノールに溶解した。
３５゜Ｃで１．２ｍ１の３０％苛性ソーダ及び１．１ｍ
１の３５％フォルムアルデヒドに溶かした１．５ｙのメ
チオニンを添加した。３５℃で３紛間攪拌を続け、更に
３０℃で３紛間攪拌して後淵過して生成物を取得し、エ
タノールで洗浄した。
１の３５％フォルムアルデヒドに溶かした１．５ｙのメ
チオニンを添加した。３５℃で３紛間攪拌を続け、更に
３０℃で３紛間攪拌して後淵過して生成物を取得し、エ
タノールで洗浄した。
４０℃で真空乾燥し淡黄色粉末状の生成物４．８５ｑを
得た。融点２０８℃であつた。５％の水溶液のＰＨは７
．１であつた。
得た。融点２０８℃であつた。５％の水溶液のＰＨは７
．１であつた。
溶解度は１ｍ１当り１Ｖ以上であつた。こ）に実施例１
によつて得られた生成物の主な性質及び特性を示すため
に薬理学的、化学的並びに化学療法的試験を行つた結果
を掲げる。
によつて得られた生成物の主な性質及び特性を示すため
に薬理学的、化学的並びに化学療法的試験を行つた結果
を掲げる。
（４）生成物は中性に近いＰＨに於て水に溶解する。
本誘導体１ｙは０．７ｍ１の水にとける。（Ｂ）本生成
物の水溶液中の安定性は同じ条件でドサキシサイクリン
と同一か又はそれより勝れている。
物の水溶液中の安定性は同じ条件でドサキシサイクリン
と同一か又はそれより勝れている。
この事実はスペクトル分析試験によつて確認した。（Ｃ
）最小阻害濃度（ＭｉｎｉｍａＩＩｎｈｉｂｉｔＯｒｙ
ＣＯｎｃｅｎｔｒａｔｉＯｎ）下記の標準微生物菌株に
つき実施例１の生成化合物の最小阻害濃度をドキシサイ
クリンと比較した結果、ドキシサイクリンの含量を同一
としたとき本誘導体の効力は殆んど下キシサイクリンと
同じである。
）最小阻害濃度（ＭｉｎｉｍａＩＩｎｈｉｂｉｔＯｒｙ
ＣＯｎｃｅｎｔｒａｔｉＯｎ）下記の標準微生物菌株に
つき実施例１の生成化合物の最小阻害濃度をドキシサイ
クリンと比較した結果、ドキシサイクリンの含量を同一
としたとき本誘導体の効力は殆んど下キシサイクリンと
同じである。
（Ｄ）実施例１の化合物の化学療法的効力を多数の細菌
に感染したマウスにつきＰＤ５Ｏで表わした。
に感染したマウスにつきＰＤ５Ｏで表わした。
（ａ）投与系路：経口、静脈内、皮下
（ｂ）投与：単一投与、重複投与
（ｃ）経口ＰＤ５Ｏの減少％
（ｄ）臨床により採取した菌株
（ｅ）皮下ＰＤ５Ｏの減少％
（Ｅ）実施例１の生成物の血液レベル試験をマウス、ラ
ット及び兎について１２．５ｍ９１ｋ９の単一経口投与
により行い、種々の時間経過後に測定した結果、同一の
条件で行つたドキシサイクリンの血液レベルと同一又は
これより勝れていた。
ット及び兎について１２．５ｍ９１ｋ９の単一経口投与
により行い、種々の時間経過後に測定した結果、同一の
条件で行つたドキシサイクリンの血液レベルと同一又は
これより勝れていた。
（Ｆ）実施例１の化合物の急性毒性（ＬＤ５Ｏ）試験を
マウス及びラットについて行つた結果を下記する。カツ
コ内のドキシサイクリンの数字と比較した。※試験は最
高投与量２．０ｙＩｋ９又は３．０ｙＩｋ９に止 めた
。
マウス及びラットについて行つた結果を下記する。カツ
コ内のドキシサイクリンの数字と比較した。※試験は最
高投与量２．０ｙＩｋ９又は３．０ｙＩｋ９に止 めた
。
それ以上はあまり重要な意味はないの で中止した。次
に医薬用に好適な特殊な配合例を下記する。
に医薬用に好適な特殊な配合例を下記する。
実施例 ■注射用処方
１００ｍ９のドキシサイクリンベースに相当する１５０
ｍ９の実施例１の化合物を２０ｍｇの固形食塩と混和し
、この混和物から緩徐な静脈潅流用の５％フ下ウ糖溶液
を調整した。
ｍ９の実施例１の化合物を２０ｍｇの固形食塩と混和し
、この混和物から緩徐な静脈潅流用の５％フ下ウ糖溶液
を調整した。
実施例 ■
経口用カプセル
コンスターチを加えて３００ｍｇとする。
実施例 ■
経口用即時溶液となし得る粉未
実施例１の化合物
１．５ｇ（１．０ｑのドキシサイクリンに相当）ノ
本願発明の前記特許請求の範囲の記載は下記の実施態様
を含むものである。
本願発明の前記特許請求の範囲の記載は下記の実施態様
を含むものである。
１特許請求の範囲の方法に於て、６−デオキシーテトラ
サイクリン群の化合物はドキシサイクリンであることを
特徴とする方法。
サイクリン群の化合物はドキシサイクリンであることを
特徴とする方法。
２特許請求の範囲の方法に於て、該極性溶媒は炭素原子
１〜４個を含む一価又は多価水酸基アルコール、水、ヂ
オキサン、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケト
ン及びＮ●Ｎ″ジメチルフォルムアミドであることを特
徴とする方法。
１〜４個を含む一価又は多価水酸基アルコール、水、ヂ
オキサン、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケト
ン及びＮ●Ｎ″ジメチルフォルムアミドであることを特
徴とする方法。
３特許請求の範囲の方法に於て、反応温度は３０℃〜４
０℃であることを特徴とする方法。
０℃であることを特徴とする方法。
特許請求の範囲の方法に於て、反応時間は２０分〜２４
紛望ましくは３扮〜１２扮であることを特徴とする方法
。
紛望ましくは３扮〜１２扮であることを特徴とする方法
。
）実施例１の方法によるドキシサイクリンの水溶性誘導
体の製法。
体の製法。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ドキシサイクリンと当モル量のメチオニンとを、フ
ォルムアルデヒドの存在下に極性溶媒中で１０℃〜８０
℃の温度で接触させることを特徴とする、下記構造式を
有する新規な抗生物質▲数式、化学式、表等があります
▼ 又は該抗生物質の治療上許容し得る無機又は有機酸の塩
の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT29486A/73 | 1973-09-28 | ||
| IT2948673 | 1973-09-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5062970A JPS5062970A (ja) | 1975-05-29 |
| JPS6044293B2 true JPS6044293B2 (ja) | 1985-10-02 |
Family
ID=11227072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP49112212A Expired JPS6044293B2 (ja) | 1973-09-28 | 1974-09-28 | ６−デオキシテトラサイクリンの水溶性誘導体の製法 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6044293B2 (ja) |
| AT (1) | AT337359B (ja) |
| BE (1) | BE820474A (ja) |
| CA (1) | CA1031774A (ja) |
| CH (1) | CH614190A5 (ja) |
| DE (1) | DE2446586A1 (ja) |
| DK (1) | DK153784C (ja) |
| ES (1) | ES430512A1 (ja) |
| FR (1) | FR2246275B1 (ja) |
| GB (1) | GB1484345A (ja) |
| IL (1) | IL45741A (ja) |
| NL (1) | NL7412764A (ja) |
| NO (1) | NO140345C (ja) |
| SE (1) | SE398875B (ja) |
| ZA (1) | ZA746147B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6442586U (ja) * | 1987-09-07 | 1989-03-14 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102688492A (zh) * | 2007-03-23 | 2012-09-26 | 分子研究中心公司 | 包含四环素类的抗炎组合物及其用途 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| BE597187A (fr) * | 1959-11-23 | 1961-05-17 | Erba Carlo Spa | Nouveaux dérivés d'antibiotiques du type tétracycline et procédé pour leur préparation. |
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1974
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