DE2446586A1 - 6-deoxytetracyclinderivate, deren pharmazeutisch vertraegliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie sie enthaltende antibiotische zubereitungen - Google Patents

6-deoxytetracyclinderivate, deren pharmazeutisch vertraegliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie sie enthaltende antibiotische zubereitungen

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DE2446586A1
DE2446586A1 DE19742446586 DE2446586A DE2446586A1 DE 2446586 A1 DE2446586 A1 DE 2446586A1 DE 19742446586 DE19742446586 DE 19742446586 DE 2446586 A DE2446586 A DE 2446586A DE 2446586 A1 DE2446586 A1 DE 2446586A1
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deoxy
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Description

RECHTSANWfLTS - 2 4 4 6 5j86
DR. JUR. C -PL-CHEM. WALTER BEfL O U. Sep.J974
ALFRED HO::.Pi-=N. = R
DR. J1JR. Ou1L-CHiJM. H.-J. WOLfF
DR. JUS. ÜANS Cm. BUL
FRAMiCr-1JRrAM ΜΛΙΝ-HOCHSI
Unsere Nr. 19 496 Be/tk
Ankerfarm S.p.A.
Cinisello Balsamo (Mailand) / Italien
6-Deoxytetracyclinderivate, deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende antibiotische Zubereitungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 6-Deoxytetracyclinderivate der allgemeinen Formel I
X-CH2-Y (I)
worin X ein 6-rDeoxy-tetracyclinring und Y der Rest -NH-CH-CH2-CH2-S-CH3 ist, die neue Antibiotika darstellen. COOH
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch eine große Wasserlöslichkeit bei neutralem pH-Wert aus und können deshalb sowohl per os wie intramuskulär wie
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intravenös verabreicht werden und weisen außerdem unverändert die antibiotische Aktivität der Deoxytetracycline auf.
Die neuen Verbindungen weisen ferner im Vergleich zu den 6-Deoxytetracyclinen und ihren wasserlöslichen Derivaten eine verbesserte Verträglichkeit für den Patienten, eine bessere Stabilität und einen höheren Blutspiegel auf. Ihre Toxizität ist geringer, selbst wenn sie die antibiotischen Eigenschaften der 6-Deoxytetracycline unverändert beibehalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Reaktion einer Verbindung der Gruppe der 6-Deoxy-tetracycline mit einer äquimolekularen Menge Methionin in Gegenwart von Formaldehyd in einem polaren Lösungsmittel bei Temperaturen und Reaktionszeiten, die für eine vollständige Umsetzung notwendig sind, hergestellt werden.
Das Formaldehyd sollte vorzugsweise im Verhältnis von 1 Mol pro Mol des als Ausgangssubstanz benutzten 6-Deoxytetracyclins zugegeben werden und kann in Form einer wäßrigen Lösung, als Gas oder sogar als Feststoff vorliegen.
Geeignete Lösungsmittel sind mono- oder polyhydroxylierte Alkohole mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylisobutylketon und N,N1-Dimethylformamid .
Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 10 und 80°C, am meisten bevorzugt wird aber der Bereich zwischen 30 und MO0C.
5 098U/1220
24465Ö6 *
Die Reaktionsdauer schwankt zwischen 20 Minuten und 4 Stunden.
Das Produkt kann durch Ausfällen aus der Lösung, in der die Bildung erfolgt, oder durch Ausfällen mit einem zweiten Lösungsmittel, in dem es unlöslich ist oder durch Gefriertrocknen isoliert werden. Das Produkt kann als solches benutzt werden oder in Form seiner löslichen Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren, soweit therapeutisch annehmbar, und auch in Form seiner ein- oder mehrwertigen Metallsalze.
Als Beispiel wird im folgenden die Herstellung des Derivats von Doxycyclin (6-Deoxy-5-hydroxytetracyclin) beschrieben. Darin ist jedoch keine Beschränkung zu sehen, vielmehr kann das erfindungsgemäße Verfahren unverändert in seinen wesentlichen Teilen auch für die Herstellung von Derivaten der anderen 6-Deoxy-tetracycline verwendet werden.
Beispiel 1
Ί,Μ g Doxycyclin als wasserfreie Base wurden unter Rühren in 1*10 ml absolutem Äthanol bei 65°C gelöst. Bei 35°C wurden dann i,5 g Methionin, gelöst in 1,2 ml 30 Jt-iger Natronlauge, und 1,1 ml 35 ϊ-iger Formaldehyd zugegeben. Man setzte das Rühren 30 Minuten lang bei 35°C und dann weitere 30 Minuten bei 30°C fort, filtrierte das erhaltene Produkt ab und wusch mit Äthanol.
Nach Vakuumtrocknen bei 1IO0C erhielt man 4,85 g der Verbindung in Form eines leicht gelben Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 2O8°C.
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-H-
Der pH-Wert in einer 5 £-igen wäßrigen Lösung betrug 7,1.
Die Löslichkeit der Verbindung betrug mehr als 1 g pro ml.
Zusammensetzung: CpoH,j-N,010S (MG 605,6) berechnet:
C 55,5 %; H: 5,8 %; 0: 26,H %; S: 5,3 %; N: 7,0 %. gefunden:
0:5^,6 %i H: 5,9 %l 0: 27,1 %; S: 5,* %i N: 6,5 %.
Im folgenden werden die Ergebisse einiger pharmakologischer, chemischer und chemotherapeutischer Versuche wiedergegeben, um die wesentlichen Eigenschaften und Charakteristika der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung darzustellen.
A) Das Produkt ist in Wasser bei pH-Werten nahe dem Neutralpunkt löslich; 1 g der Verbindung löst sich in 0,7 ml Wasser.
B) Die Stabilität der Verbindungen wäßrigen Lösungen ist gleich oder größer derjenigen von Doxycyelin unter analogen Bedingungen. Dies wird durch spektrophotometrische Versuche bestätigt.
C) Die minimale Hemmungskonzentration der Verbindung nach Beispiel 1 im Vergleich zu derjenigen von
#Doxycyclin, wie sie im folgendem im Hinblick auf Standardbakterienstämme aufgeführt ist, zeigt, daß, nachdem der Gehalt an Doxycyclin gleich ist, die Aktivität der Derivate nahezu indentisch ist.
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Minimale Hemmungskonzentration
aureus 2O9P 8663 3 8739 Doxycyclin . Verbindung
aureus 17IG 8043 IO53O nach Beispiel 1
S. pyrogenes ATCC 996I 0,2 0,25
S. faecalis ATCC 6633 9920 0,05 0,07
S. arculans ATCC IOO54 9250 0,05 0,07
S. subtilis ATCC 9921 0,25 0,35
B. lutea ATCC 0,05 0,04
B. pneumoniae 0,05 0,04
S. coli 113- 0,05 0,07
D. coli 266 0,01 0,02
E. coli ATCC 1,5 2,0
E. coli ATCC 0,75 1,0
E. pneumoniae 132 2,0 2,75
E. vulgaris ATCC 1,25 1,75
K. rettgerii ATCC 1,5 2,25
P. mirabilis ATCC >50 50
P. 1,75 2,5
P. > 100 100
D) Chemotherapeutische Aktivität der Verbindung nach Beispiel 1 wird als PD50 (50 ί-ige Schutzdosis) bei Mäusen, die mit verschiedenen Bakterienstämmen infiziert wurden, ausgedrückt.
Weg
TiT		 Dosis Verbindung
nach
Beispiel 1		 (c) Doxy
cyclin
Infektion oral ■ s. PD50 Λ %
mg/kg		 - · PV
mg/kg
intra
venös		 S. 9,04 ,6 7,48
S. aureus (d) sub
kutan		 M. 7,11 78 ,2 _
5098 U/ 1220 1,67 16 2,21
Infektion pyrogenes
8668		 Weg Dosis S. S. Verbindung «■"'""
nach
Beispiel 1		 A % (c) ^ ^ ν \j
Do xy-
cyclin
pyrogenes
8668		 TiT (b) S. PD50
mg/kg		 PD50
mg/kg
S. pyrogenes (d) oral S. 7,55 71,6 5,74
S. intra
venös		 S. 5,41 - _
S. coli 266 oral S. 0,64 73,3 0,51
intra
venös		 S. 0,47 - _
E. coli (d) oral S. 52,1 70,4 . 38,0
intra
venös		 S. 36,7 -
E. pneumoniae oral subkutan S. 20,4 71,5 16,2
intra
venös		 intra
venös		 14,6 -
K. 1,32 78,0 -
1,03
a) = Verabreichungsweg: oral, intravenös, subkutan
b) = Dosis: einzeln (S) oder mehrfach (M)
c) = Abnahme in Prozent der oralen PDcn
d) = Stämme klinischen Ursprungs
e) = Abnahme in Prozent des subkutanen PD,-0
E) Der Blutspiegel der Verbindung nach Beispiel 1 bei
Mäusen, Ratten und Kaninchen nach einer einzigen oralen Dosis von 12,5 mg/kg ist gleich oder größer dem
Blutspiegel von Doxycyclin in den verschiedenen Zeitintervallen unter gleichen Bedingungen.
Die Toxizität (LD50) der Verbindung nach Beispiel 1
beträgt bei Mäusen und Ratten im Vergleich zu Doxycyclin (in Klammern):
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oral > 2000x (>2000)x
intravenös 391» (257)
intraperitoneal 670 (425)
oral > •3000x (>3000)x
intraperitoneal 582 (370)
Tierart Weg LD50 mg/kg
Maus
Ratte
x'Die Versuche wurden bis zu einer Maximaldosis von 2,0 g/kg bzw. 3,0 g/kg begrenzt und danach abgebrochen, weil von nur geringer Bedeutung.
Im folgenden werden einige spezifische Beispiele der Herstellung von für den pharmazeutischen Gebrauch geeigneten Formulierungen beschrieben.
Beispiel 2 Injizierbare Zubereitung
ISO mg der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung, entsprechend 100 mg Doxycyclinbase, wurden mit 20 mg festem Kochsalz gemischt. Aus dieser Mischung wurde eine 5 Jt-ige Dextroselösung für langsame intravenöse Verabreichung hergestellt.
Beispiel 3 Kapseln für orale Verabreichung
Verbindung nach Beispiel 1 I50 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Laktose 50 mg
Talk 5 mg Maisstärke, Rest auf 300 mg.
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Beispiel 1J
Pulver für die Herstellung von Lösungen für orale Verabreichung
Verbindung nach Beispiel 1 1,5 g (entsprechend
1,0 g Doxycyclinbase)
Natriumbenzoat 0,06 g
Natriumcarboxymethylcellulose 0,16 g
Zucker 35 g
Erdbeergeist 0,05 g
Farbstoff E 127 0,065 g.
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Claims (8)

Pat e η t a η 3 ρ r ü c h e
1. 6-Deoxytetracyclin-derivate der allgemeinen Formel
X - CH2 - Y (I)
worin X ein 6-Deoxytetracyclin-Ring und Y der Rest -NH-CH-CH5-CH0-S-CHx ist, sowie deren pharmazeutisch
COOH
annehmbaren organischen oder anorganischen Säuresalze oder deren ein- oder mehrwertigen Metallsalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X der ö-Deoxy-S-hydroxytetracyclin-Ring ist.
3. Verfahren für die Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Gruppe der 6-Deoxy-tetracycline mit einer äquimolaren Menge Methionin in Gegenwart von Formaldehyd in einem polaren Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 10 und 80°C umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der Gruppe der 6-Deoxy-tetracycline ö-Deoxy-S-hydroxy-tetracyclin verwendet wird.
5. Verfahren nach Anspruch 3 und M, dadurch gekennzeichnet, daß als polares Lösungsmittel mono- oder polyhydroxylierte Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
509814/1220
Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylisobutylketon oder N,^-Dimethylformamid verwendet werden.
6. Verfahren nach Anspruch 3 bis 5, dadurch gekennzeich- . net, daß die Reaktionstemperatur zwischen 30 und 2IO0C und die Reaktionszeit zwischen 20 und 2^0 Minuten, vorzugsweise zwischen 30 und 120 Minuten beträgt.
7. Antibiotische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und 2 als Wirkstoff.
8. Antibiotische Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie in wasserlöslicher Form für orale, intravenöse und parenterale Verabreichung vorliegt.
Für: Ankerfarm S.p.A.
Cinisello Balsamo (Mailand) / Italien
"1I
Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt
5098U/1220
DE19742446586 1973-09-28 1974-09-30 6-deoxytetracyclinderivate, deren pharmazeutisch vertraegliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie sie enthaltende antibiotische zubereitungen Withdrawn DE2446586A1 (de)

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