DE2435617A1 - Verfahren zur herstellung von l-asparaginsaeuresalz des zyklischen karbonats von erythromycin a und ein pharmazeutisches nach diesem verfahren hergestelltes mittel - Google Patents
Verfahren zur herstellung von l-asparaginsaeuresalz des zyklischen karbonats von erythromycin a und ein pharmazeutisches nach diesem verfahren hergestelltes mittelInfo
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Description
2 4 3 b 6 Ί 7
Z Ξ L L f: N ϊ ! N
Instytut Przemyslu Parmaceutycznego, JuIx 74
Warszawa / Polen UZ//
PL 2173
Verfahren zur Herstellung von L-Asparaginsäuresalz des zyklischen
Karbonats von Erythromycin A und
ein pharmazeutisches nach diesem
Verfahren hergestelltes Mittel
Karbonats von Erythromycin A und
ein pharmazeutisches nach diesem
Verfahren hergestelltes Mittel
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel
lung von L-Asparaginsäuresalz des zyklischen Karbonats von
Erythromycin A sowie ein pharmazeutisches, nach diesem Verfahren hergestelltes Mittel.
lung von L-Asparaginsäuresalz des zyklischen Karbonats von
Erythromycin A sowie ein pharmazeutisches, nach diesem Verfahren hergestelltes Mittel.
Diese neue Verbindung aus der Gruppe der erythromyzinischen
Antibiotika weist eine antibakterielle Wirksamkeit
Antibiotika weist eine antibakterielle Wirksamkeit
Von vielen, bisher bekannten Antibiotika aus der Erythromycingruppe
hat das zyklische sehr wahrscheinlich ein 9,11-Karbonat
von Erythromycin A, das durch chemische Modifikation des
Aglykons ( Reaktion des Antibiotikums von natürlicher Ab- j stammung mit Äthylenkarbonat ) erhalten wird, als fast einziges! Antibiotikum aus der Gruppe der Erythromycinderivate günstigerej Eigenschaften als das Mutterantibiotikum, d.h. Erythromycin, j gezeigt. " !
von Erythromycin A, das durch chemische Modifikation des
Aglykons ( Reaktion des Antibiotikums von natürlicher Ab- j stammung mit Äthylenkarbonat ) erhalten wird, als fast einziges! Antibiotikum aus der Gruppe der Erythromycinderivate günstigerej Eigenschaften als das Mutterantibiotikum, d.h. Erythromycin, j gezeigt. " !
Diese Verbindung, ist durch verminderte Toxizität und bessere ;
Absorption nach oraler Gabe bei über zweimal höherer biolo- !
gischer Wirksamkeit im Vergleich zum Erythromycin gekenn- ! zeichnet. ι
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Die Verbindung ist alkal.is.ch (pK = 8,59 ). Die Anwesenheit
einer N,N-Dimethylaminogruppe ( im Desosamin ) im Molekül dieser Verbindung gestattet verschiedene Derivate, insbesondere
mit Säuren verschiedene Typen von Salzen zu erhalten. J
Während der durchgeführten Untersuchungen wurden mitonorganischen
Säuren, z.B. Chlorwasserstoff oder Jodwasserstoffsäure,
mit aliphatischen, verschiedene zusätzliche Funktionsgruppen enthaltenden Säuren, wie z.B. Laktat, L-Glutaminat,
Laurylsulfat (H.Bojarska-Dahlig, W.Slawinski Roczniki Chem.46
2211/1972) J7, verschiedene Typen von Salzen mit aromatischen Säuren, wie z.B. verschiedene Zimtsäuren- und Hydrozimtsäurensalze
( H.Bojarska-Dahlig, T.Glabski - I. Dziegielewska, Acta Polon. Pharma.- im Druck) erhalten.
Alle obenerwähnte Salze haben die hohe antibakterielle Wirksamkeit
des Mutterantibiotikums, unterscheiden sich dagegen aber durch hohe Toxizität ( LD Wert 50) und Absorption, mit
welcher der scheinbare, als einVerhältnis von Konzentrationen in n-0ktanol und in Wasser im Gleichgewicht zu bestimmende
Teilungskoeffizient i^reliert.
Während der Untersuchung dieser Verbindungen wurden überraschend günstige pharmakokinetische und antibakterielle
Eigenschaften für das bisher unbekannte Salz des zyklischen Karbonats von Erythromycin A mit L-Asparaginsäure, beobachtet.
Die biologische, mit der Zylinderplattenmethode bestimmte Aktivität des durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltenen
L-Asparaginsäuresalzes des zyklischen Erythromycinkarbonats,
beträgt bei der Verwendung von Bacillus pumilus 82^1 Stamm,
1985 Einheiten/mg, während die Anforderungen für Erythromycin
nach British Pharmacopea I968 diese Aktivität nicht
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weniger als 92° Einheiten/mg, Standard 95o Einheiten/mg,
bestimmen.
Die minimale, hemmende Konzentration (MIC), z.B. für solche Stämme wie Staphylococcus aureus 2o9 P, Salmonella typhi 4,
Proteus vulgaris 355, Escherichia coli 3o8, Escherichia coli
Io 536, Bacillus subtilis 6633, Bacillus subtilis 9524,
Diplococcus pneumoniae, Entecoccus, stellt dieselbe Reihe dar, wie für das zyklische Erythroniycinkarbonat.
Unter Beibehalten der obenerwähnten Merkmale weist das L-Asparaginsäuresalz
des zyklischen Erythromycinkarbonats gegenüber dem zyklischen Erythromycinkarbonat und mehr noch
gegenüber dem Erythromycin bessere Absorption und dieselbe bzw. geringere Toxizität auf.
Nach oraler Verabreichung an Ratten bei gleichen Gewichtsmengen beider Präparate, bei der Annahme eines Blutspiegels
des zyklischen Erythromycinkarbonats in aufeinanderfolgenden Zeiten von 100$, erhält man für das L-Asparaginsäuresalz des
zyklischen Erythromycinkarbonats entsprechend nach 15 Minuten
- 186$, nach 3o Minuten - 226%, nach einer Stunde- 172$, nach
3 Stunden - 100$, nach 5 Stunden - 103$ und nach 7 Stunden
- 130$.
Bei der Anahme eines Antibiotikagehalts im Lungengewebe von 100$, werden in aufeinanderfolgenden Zeiten bei oraler Verabreich«:-Tung
von zyklischem Karbonat allein für sein L-Asparaginsäuresalz. nach einer Stunde - 188$, nach 2 Stunden
- 242$, nach 3 Stunden - 322$, nach 5 Stunden - 250$ und nach 7 Stunden - k66% erhalten.
Bei oraler Verabreicherung an Ratten der selben Gewichtsmengen von L-Asparaginsäuresalz des zyklischen Erythromycin-
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karbonats und des Erythromycins im Blutserum in den aufeinanderfolgenden
ZEiten für 100$, wurden für das L-Asparagin- ;
säuresalz des zyklischen Erythromycinkarbonats entsprechend ! erhalten: nach 15 Minuten - 156$, nach 3o Minuten - ^3o$, '.
nach einer Stunde - *i-77$, nach 2 Stunden - 212$, nach 3 ;
Stunden - 17o$, nach 5 Stunden - Io3$; bei analogen Vor- ;
aussetzungen wurden dagegen im Lungengewebe erhalten:
nach einer Stunde - lolo$, nach 2 Stunden - 973$, nach 3 Stunden - 159o$, nach 5 Stunden- 13oo$ und nach 7 Stunden
Die akute Toxizität (LDc0) des zyklischen Erythromycinkarbonats
beträgt für weiße Mäuse 4-,o5g/kg, die des Erythromycins
2.58g/kg. Das diesen Tieren in einer Dosis von 2,5 bis 5g/kg eingegebene L-Asparaginsäuresalz des Erythromycinkarbonats
hatte im allgemeinen keine toxische Wirkung erwiesen.
Der scheinbare, im System n-Oktanol-Wasser für das L-Aspyrygin-','
säuresalz des zyklischen Erythromycinkarbonats als ein Verhältnis von entsprechenden Konzentrationen im Gleichgewicht be- ,
stimmte Teilungskoeffizient beträgt Io9. ;
Das erfindungsgemäße Verfahren zu Herstellung des L-Asparagin- '
säuresalzes des zyklischen Karbonats von Erythromycin A ist \
dadurch gekennzeichnet, daß man das zyklische Erythromyzinkar- j bonat mit stöchiometrischen Mengen L-Asparaginsäuresalz im
wässrigen Medium oder im Medium einer Wassermischung mit einem organischen Lösungsmittel, bei Temperaturen von Raumtemperatur
bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches in der zur Herstellung einer Lösung notwendigen Zeit umsetzt. Die erhaltene Lösung
wird ν anschließend, einer Lyophilisation unterworfen oder
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aus ihr werden die Lösungsmittel und das Wasser abgedampft. Das Wasser kann auch in Form eines azeotropen. ., binären oder ternären
Gemisches, ggf. unter Zugabe eines azeotropierenden Mittels beseitigt werden.
Als Ergebnis erhält man ein, Monohydrat mit der Summenformel
C42 H72 °18 ' H20) wot)ei dieses Monohydrat eine wasserlösliche,
farblose Substanz darstellt. Das IR Spektrum (KBr) im Bereich von l.ooo bis 1.9oo cm-*, weist die charakteristischen Absorptionen
bei folgenden Wellenzahlen auf: 118ο, 125o, 1395, 1475,
I63o, 175o und 182o cm-"? .
Das NMR Spektrum (verdünntes Deuteromethanol) weist im Bereich von 1 cTbis 3 ef deutliche Signale bei d = 2,86 O,6H-N(CH«)^J J =
1,61, J= 1,25, auf.
Nachstehend sind das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung darstellende Beispiele angegeben.
Zu 3,8 g des zyklischen in Io ml siedendem Aceton gelösten Erythromycinkarbonats
wurde o,665 g von L-Asparaginsäure in 5o ml Wasser zugegeben. Anschließend wurde diese Substanz bis zur Auf- ι
lösung erwärmt. j
Danach wurde das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rest wurde einer Lyophilisation unterworfen.
Es wurde ein Monohydrat des L-Asparaginsäuresalzes des zykli- j
sehen Erythromyzinkarbonats in theoretischer Ausbeute.
Elementar-Analyse für die Formel
H72 O18 . H2O
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berechnet: C 55,35^, H 8,19$, N 3,o7%, O 33,
gefunden : C 55,75%, H 8,2*$, N 2,62^, O 33,
gefunden : C 55,75%, H 8,2*$, N 2,62^, O 33,
Zu 3,8 g des zyklischen in ko ml von 96^-igem Äthanol gelöstem j
Erythromycinkarbonats wurde eine Lösung von ο,665 g L-Aspara- j
ginsäure in ^o ml Wasser zugegeben und bis zur Auflösung ge- ;
mischt. Nach dem Abdampfen unter vermindertem Druck einer grös-j seren Menge Lösungsmittel wurde zu dem Reaktionsgemisch wasser-,
lösliches Äthanol zugegeben, mit welchem der Rest von Wasser ! abdestilliert wurde. Hier wurde ein wie in Beispiel I angeführtes
Produkt erhalten. Längere Trocknung unter vermindertem
Druck führte zu wasserfreiem Produkt. |
Druck führte zu wasserfreiem Produkt. |
Zu 3,8 g des zyklischen in Io ml siedendem Aceton gelösten Ery-:..
thromycinkarbonats wurde eine Lösung von 0,665 g L-Asparaginsäure in 2o ml heißem Wasser zugegeben, worauf diese Mischung
bis zum Erhalt einer klaren Lösung erwärmt wurde. Nach dem Beseitigen von Lösungsmitteln unter vermindertem Druck wurde
Benzol zugegeben und mit ihm der Wasserrest abdestilliert.
bis zum Erhalt einer klaren Lösung erwärmt wurde. Nach dem Beseitigen von Lösungsmitteln unter vermindertem Druck wurde
Benzol zugegeben und mit ihm der Wasserrest abdestilliert.
Zu 3,8 g des zyklischen in Io ml von 96/6-igen Äthanol gelöstem
Erythromycinkarbonats wurde 0,665 g L-Asparaginsäure zugefügt.
Nach Erwärmen auf Siedetemperatur wurde allmählich Wasser bis
zum Erhalt einer Lösung zugegeben.
zum Erhalt einer Lösung zugegeben.
Anschließend wurde zum Reäktionsgemisch Benzol zugegeben und
die Lösungsmittel wurden unter dem verminderten Druck abgedampft .
die Lösungsmittel wurden unter dem verminderten Druck abgedampft .
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Zu einer Suspension von 3,8 g des zyklischen Erythromycinkarbonats
in 5o ml Wasser wurde eine Lösung von 0,665 g L-Asparaginsäure
in 25 ml heißem Wasser zugegeben. Dieses Gemisch wurde bis zum Erhalt einer klaren Lösung erwärmt, worauf es abgekühlt
und einer Lyophilisation unterworfen wurde.
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Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von L-Asparaginsäuresalζ des
zyklischen Karbonats von Erythromyzin A dadurch gekennzeichnet, daß man das zyklische Erythromycinkarbonat mit
L-Asparaginsäure in Gegenwart von Wasser und einem organischen. Lösungsmittel umsetzt, gegebenenfalls bis zum Erhalt
einer Lösung erwärmt und die Produktlösung ggf. nach Entfernung des Lösungsmittels lyophilisiert, bzw. den Wasserrest
als azeotropes Gemisch abdestilliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das zyklische Erythromycinkarbonat mit einer stöchiometrischen
Menge von L-Asparaginsäure umsetzt.
3. Pharmazeutisches Mittel mit antibakterieller Wirksamkeit dadurch gekennzeichnet, daß es als aktive Substanz das L-Asparaginsäuresalz
des zyklischen Karbonats von Erythromycin A enthält.
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Applications Claiming Priority (2)
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| PL1973164368A PL87238B1 (de) | 1973-07-28 | 1973-07-28 |
Publications (3)
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ID=
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |