DE2435617C3 - L-Asparaginsäuresalz des cyklischen Erythromycin A-carbonats sowie ein Verfahren zur Herstellung desselben und pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt dieser Verbindung - Google Patents
L-Asparaginsäuresalz des cyklischen Erythromycin A-carbonats sowie ein Verfahren zur Herstellung desselben und pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt dieser VerbindungInfo
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Description
H,C OCH,
2. Verfahren zur Herstellung von L-Asparaginsäuresalz des cyclischen Erythromycin-A-Carbonats
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise cyclisches
Erythromycin-A-Carbonat mit L-Asparaginsäure in stöchiometrischen Mengen in Gegenwart von
Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls unter
Erwärmen bis zur Lösung umsetzt und anschließend das erhaltene Gemisch gegebenenfalls nach
Entfernung des Lösungsmittels lyophilisiert bzw. das Wasser durch azeotrope Destillation entfernt.
3. Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an L-Asparaginsäuresalz des
cyclischen Erythromycin-A-Carbonats neben üblichen inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung betrifft das L-Asparaginsäuresalz des cyclischen Erythromicin-A-Carbonats der Formel
CH,
| H0~rV | 0 | Y O |
\ | HO— | N(CH3), ■ H- | NCH- I |
COOH | |
| α HjC-^io |
^CH, | — O | Λ | CH,- | -COOH | |||
| /O | Γ | CH3 | I0J-CH3 | |||||
| xo | 7\ | y | ||||||
| A | ^< | -CH3 | ||||||
| H3C | -OH | |||||||
| OCH3 | ||||||||
sowie ein Verfahren zur Herstellung desselben und pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt dieser Verbindung.
Die bisher bekannten Erythromycinantibiotika besitzen
eine biologische Aktivität, die unter 1000 Einheiien/mg liegt und weisen lediglich mittlere Absorption
nach oraler Verabreichung auf. Zum Vergleich sei auf das Erythromycinasparaginat nach DT-AS
2.0 Ol 731 und das Erythromycinglulamat nach DT-AS 15 43 831 verwiesen. Beide genannten Verbindungen
besitzen eine etwa gleiche biologische Aktivität der Größenordnung von 830 Finheiten/mg.
Diesen Antibiotika gegenüber besitzt das L-Asparaginsäuresalz des cyclischen Erythromycin-A-Carbonats
eine mehr als doppelt so hohe biologische Aktivität von 1985 Einheiten/mg — gemessen nach der
Zylinderplattenmethode (Bacillus pumilus NCTC 8241 Stamm) — auf.
Da nach DT-AS 20 Ol 731, Spalte 1, Erythromycinasparaginat
Erythromycinglutamat gegenüber Vorteile aufweist, sei die Überlegenheit der neuen Verbindungen
an Hand des nachstehenden Vergleiches aufgezeigt.
Nach Bull. Chim. Farm, ill, 239, 1972 erhält man
nach oraler Verabreichung von 59 mg/kg Erythromycine-Asparagiaat
an Ratten folgenden Blutspiegel:
Die akute Toxizität nach oraler Verabreichung an verschiedene Tiere ist folgende:
| Zeit nach oraler | Antibiotikum |
| Verabreichung | spiegel im Blut |
| (W | ^g/ml) |
| 0,5 | 0,32 |
| 1 | 1,88 |
| 2 | 0,58 |
| 3 | 0,75 |
| 6 | 0,37 |
Mäuse
Ratten
Hingegen ist mit der erfindungsgemäßen Verbindung nach oraler Verabreichung an katten in einer
kleineren Dosis, und zwar mit 40 mg/kg des L-Asparaginats des cyclischen Erythromycin-A-Carbonats, der
Antibiotikumspiegel bedeutend höher, rascher erzielbar und länger anhaltend, wie die folgenden Werte
zeigen:
| Zeit nach oraler | Antibiotikum |
| Verabreichung | spiegel im Blut |
| (h) | (\xglm\) |
| 0,25 | 0,5 |
| 1 | 2,71 |
| 2 | 2,58 |
| 3 | 1,47 |
| 7 | 0,7 |
Die Unterschiede zugunsten des L-Asparaginats des cyclischen Erythromycin-A-Carbonats gehen daraus
deutlich hervor. Außerdem wurden parallel Untersuchungen durchgeführt, die auf einer gleichzeitigen
oralen Verabreichung an Ratten von 80 mg/kg beider Verbindungen beruhten, d. h. sowohl von Erythromycin-L-Asparaginat
als auch von L-Asparaginat des cyclischen Erythromycincarbonats. Es wurden die
Spiegel im Blut und im Lungengewebe gemessen. Es ergab sich eine gute Absorbierbarkeit des erfindungsgemäßen
Derivates durch das Lungengewebe.
Nachstehend werden zahlenmäßig die erzielten Ergebnisse angegeben:
| Zeit | Erythromycin- | im Lungen | L-Asparaginai | im Lungen |
| nach | L-Asparaginat | gew. | tdes | gew. |
| Verab | ^g/ml) | cyclischen Erythromycin- | fag/ml) | |
| reichung | im Blut | 8,1 | A-Carbonats | 20,0 |
| 12,5 | im Blut | 42,4 | ||
| (h) | <;<-g/ml> | 20,6 | 80,7 | |
| 0,5 | 2,1 | 9,8 | ^g/ml) | 133,9 |
| 1 | 3,2 | 7,6 | 4,1 | 118,3 |
| 2 | 2,6 | 5,26 | ||
| 3 | 1,0 | 4,4 | ||
| 5 | 0,6 | 3,7 | ||
| 2,03 | ||||
| E.ythromycin- | DL50 | DL50 | g/kg |
| L-Asparaginat | - 2,65 g/kg | = 3,15 | |
| L-Asparaginat | in Dosen von | DL50 | g/kg |
| des cyclischen | 2,5 bis 5 g/kg | = 5,05 | |
| Erythromycin- | = weist keine | ||
| A-Caibonats | toxische Wirkung | ||
| auf | |||
Das L-Asparaginsäuresalz des cyclischen Erythromycin-A-Carbonats
wird dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise cyclisches Erythromycin-A-Carbonat
mit L-Asparaginsäure in stöchiometrischen Mengen in Gegenwart von Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einem organischen
Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Erwärmen bis zur Lösung umsetzt und anschließend das erhaltene Gemisch
gegebenenfalls nach Entfernung des Lösungs-
mittels lyophilisiert bzw. das Wasser durch azeotrope Destillation entfernt.
Man führt die Umsetzung zwischen dem cyclischen Erythromycin-A-Carbonat und der L-Asparaginsäure
im wäßrigen Medium oder in einem Medium aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel bei
Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunki des Reaktionsgemisches durch. Die erhaltene
Lösung wird anschließend einer Lyophilisation unterworfen, oder es werden aus ihr die Lösungsmittel und
das Wasser abgedampft. Das Wasser kann auch in Form eines azeotropen, binären oder ternären Gemisches,
gegebenenfalls unter Zugabe eines azeotropierenden Mittels beseitigt werden.
Man erhält dann das Verfahrensprodukt in der Form eines Monohydrats oder bei schärferen Bedingungen
in Form eines wasserfreien Produkts.
3,8 g cyclisches Erythromycin-A-Cirbonat wurden
in 10 ml siedendem Aceton gelöst, und die Lösung wurde mit 0,665 g L-Asparaginsäure in 50 ml Wasser
versetzt. Anschließend wurde erwärmt, bis eine Lösung entstanden war. Danach wurde das Aceton unter
vermindertem Druck abdestilliert und das zurückbleibende Produkt einer Lyophilisation (0,01 bis
0,05 mm Hg, -7O0C) unterworfen. Man erhielt das Monohydrat des i.-Asparaginsäuresalzes des cyclischen
Erythromycin-A-Carbonats in theoretischer Ausbeute.
Die Verbindung stellt eine wasserlösliche, farblose Substanz dar. Das IR-Spektrum (KBr) im Bereich
von 1000 bis 1900 cm-1 weist die charakteristischen Absorptionen bei folgenden Wellenzahlen auf: 1180,
1250, 1395, 1475, 1630, 1750 und 1820 cm-1.
Das NMR-Spektrum (verdünntes Deuteromethanol) weist im Bereich von σ 1 bis 3 deutliche Signale bei
σ = 2,86 [s, 6H -N (CHs)2] σ - 1,61, σ = 1,25, auf.
Darüber hinaus ist das L-Asparagin.tt des cyclischen
Erythromycin-A-Carbonats weniger toxisch als Erythromycin-!.-Asparagin
at.
Gewichts-Analyse in °o für C42H72N2Oi8 · H2O:
Berechnet ... C 55,38, H 8,19, N 3,07, O 33,38;
gefunden ... C 55,57, H 8,24, N 2,62, O 33,40. Ausbeute: 4,52 g, d. h. 99,2% der Theorie.
Zu 3,8 g cyclischen!, in 40 ml 96%igem Äthanol gelöstem Erythromycin-A-Carbonat wurde eine Lösung
von 0,665 g L-Asparaginsäure in 40 ml Wasser zugegeben und bis zur Auflösung bei Zimmertemperatur
gerührt. Dann wurde nach dem Abdampfen einer größeren Menge Lösungsmittel unter vermindertem
Druck zu dem verbleibendem Reaktionsgemisch Äthanol zugegeben, mit welchem der Rest Wasser
abdestilliert wurde. Die erhaltene Verbindung entsprach der des Beispiels I. Durch längere Trocknung
unter vermindertem Druck (30 bis 50 mm Hg, 70 bis 80°C) erhielt man nahezu wasserfreies L-Asparaginsäuresalz
des cyclischen Erythromycin-A-Carbonats. Der Wassergehalt betrug höchstens 0,5%.
Ausbeute: 4,45 g, d. h. 99,7% der Theorie.
Zu 3,8 g des cyclischen, in 10 ml siedendem Aceton gelösten Erythromycin-A-Carbonats wurde eine Lösung
von 0,665 g L-Asparaginsäure in 20 ml heißem Wasser zugegeben, worauf diese Mischung bis zur
Bildung einer klaren Lösung erwärmt wurde. Dann wurden die Lösungsmittel, d. h. Aceton und teilweise
Wasser, unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Benzol versetzt und restliches Wasser
azeotrop abdestilliert.
Man erhielt 4,44 g, d. h. 99,3 % der Theorie, L-Asparaginsäuresalz des cyclischen Erythromycin-A-Carbonats.
Zu 3,8 g des cyclischen, in 10 ml 96%igen Äthanol gelöstem Erythromycin-A-Carbonats wurde 0,665 g
L-Asparaginsäure zugefügt, das Gemisch zum Sieden erwärmt und nun allmählich Wasser zugegeben, bis
ίο eine Lösung erhalten wurde. Anschließend wurde zum
Reaktionsgemisch Benzol zugegeben, und hierauf wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck
abdestilliert.
Als Rückstand erhielt man 4,44 g des L-Asparaginsäuresalzes
des cyclischen Erythromycin-A-Carbonats.
Zu einer Suspension von 3,8 g cyclischen! Erythromycin-A-Carbonat
in 50 ml Wasser wurde eine Lösung von 0,665 g L-Asparaginsäure in 25 ml heißem Wasser zugegeben. Dieses Gemisch wurde bis zur
Bildung einer klaren Lösung erwärmt. Dann wurde abgekühlt und die Lösung einer Lyophilisation wie
im Beispiel 1 beschrieben unterworfen.
Man erhielt 4,51g, d.h. 99% der Theorie an L-A.sparaginsäuresalz des cyclischen Erythromycin-A-Carbonats
als Monohydrat.
Claims (1)
- Palen lansprüche: 1. L-Asparaginsäuresalz des cyclischen Eryihromycin-A-Carbonats der FormelCH.,O = CN(CHJ1 H1NCH-COOHCH,-COOH
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Publications (3)
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| DE2435617C3 true DE2435617C3 (de) | 1977-01-20 |
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