DE2420153C3 - Arzneimittel mit lokalanästhetischer Wirkung - Google Patents

Arzneimittel mit lokalanästhetischer Wirkung

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DE2420153C3
DE2420153C3 DE19742420153 DE2420153A DE2420153C3 DE 2420153 C3 DE2420153 C3 DE 2420153C3 DE 19742420153 DE19742420153 DE 19742420153 DE 2420153 A DE2420153 A DE 2420153A DE 2420153 C3 DE2420153 C3 DE 2420153C3
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Germany
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aminobenzoate
local anesthetic
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DE19742420153
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DE2420153A1 (de
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Arvid Janovitsch Kalninsch
Nadeschda Aleksandrovna Kaschkina
Valdis Danielovitsch Rischskij Rayon Mikaschan
Milda Janovna Pormale
Jan Riga Schuster
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INSTITUT CHIMII DREVESINY AKADEMII NAUK LATVIJSKOJ SSR RIGA (SOWJETUNION)
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INSTITUT CHIMII DREVESINY AKADEMII NAUK LATVIJSKOJ SSR RIGA (SOWJETUNION)
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    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
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    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/44—Preparation of metal salts or ammonium salts
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
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Description

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Infiltrationsanästhesie den Wirkstoff in einer Menge von 0,2—1,2 Gew.-% enthält.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Leitungsanästhesie den Wirkstoff in einer Menge von 1,0—2,2 Gew.-% enthält.
4. Arzneimittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es zur intraossalen Anästhesie den Wirkstoff in einer Menge von 3,0—4,2 Gew.-°/o enthält.
5. Arzneimittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es zur intrakutanen Anästhesie den Wirkstoff in einer Menge von 0,2—1,2 Gew.-% enthält.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Arzneimittel mit lokalanästhetischer Wirkung.
Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneimittel mit lokalanästhetischer Wirkung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es
a) aus einem Wirkstoff, der durch Umsetzung des Polyvinylazetals der Glyoxalsäure mit einem Polymerisationsgrad von /I=IOO bis 1200 und einem Substitutionsgrad *=5 bis 30 in Mol-% mit /J-Diäthylaminoälhyl-p-aminobenzoat in wäßrigem Medium bei 40 bis 50° C erhalten wurde, wobei das jJ-Diäthylaminoäthyl-p-aminobenzoat und das Polyvinylazetal der Glyoxalsäure in äquimolekularen Mengen, bezogen auf die Carboxylgruppen des Polymeren und die tertiäre Aminogruppe des /J-Diäthylaminoäthyl-p-aminobenzoats, eingesetzt wurden und das Endprodukt durch lyophile Trocknung der erhaltenen Lösung oder durch Ausfällung aus der erhaltenen Lösung mit Azeton oder Äthylalkohol abgetrennt wurde und
b) destilliertem Wasser als Lösungsmittel besteht.
Das Ausgangsprodukt, das Polyvinylazetal der Glyoxalsäure, wird von N. A. Kaschkina, M. I. Pormalie.V. A, Kropatschew, V, A, Surna, A. J. B e r s c h i η s k a in ihrer Veröffentlichung »Sintes Karboxiazetalei Polivinilobobo Spirta« in der »Iswestija Akademii Nauk Latwijskoj SSR«, 1968, Nr. 5, S, 622—625, beschrieben.
Bei Kaschkina N. A. et al. werden zwar keine Angaben über die Reaktionsprodukte mit verschiedenem MG gemacht, da aus der Polymerchemie bekannt ist, daß bei der Modifizierung von Polymeren das MG des Polymers den Substitutionsgrad nur unerheblich beeinflußt.
Wie aus dem Artikel jedoch hervorgeht, steigt bei der
is Herstellung von Polyvinylalkoholcarboxyacetalen mit Zunahme der Reaktionstemperatur, des Reaktionskomponentenverhältnisses und der Synthesedauer der Substitutionsgrad an. Somit kann man bei Abv. jndlung dieser die Reaktion beeinflussenden Faktoren ohne weiteres das Produkt mit dem höheren Substitutionsgrad, wie es erfindungsgemäß angegeben wird, in der dort beschriebenen Weise erhalten.
Der Wirkstoff des genannten Präparats stellt eine amorphe hygroskopische Substanz von etwas gelblicher Farbe dar, ist gut wasserlöslich, in organischen Lösungsmitteln unlöslich und wird unter der Wirkung von Alkalien und Säuren zersetzt.
Dem Wirkungsmechanismus nach unterscheidet sich das genannte Präparat von Procain nicht und gehört zur Gruppe der p-Aminobenzoesäureaminoester. Das vorgeschlagene Präparat besitzt eine höhere Wirksamkeit und Wirkungsdauer im Vergleich zu Novokain. Die vergleichende Charakteristik der lokalanästhetischen Wirkung des vorgeschlagenen Präparats und des
j5 Novokains wurde nach der Methode von B u I b r i η g und Wajda an Meerschweinchen auf dem Wege der intrakutanen Einführung zu je 0,25 ml von 6—7 verschiedenen Lösungskonzentrationen durchgeführt, weiche den Wirkstoff in einer Menge von 0,06—3,66
•to mMol/l enthalten. Wie aus den erhaltenen Angaben hervorgeht, steigt mit der Erhöhung der Konzentration des Wirkstoffs dessen Depot-Effekt
Zum besseren Vergleich der Wirksamkeit nach der Methode von Miller und Teinter wurden die durchschnittlichen Konzentrationen [EC»] der untersuchten Substanz bestimmt, welche die 50%ige Anästhesie im Laufe von den ersten 30 Minuten nach der Injektion sowie die relative Wirksamkeit in bezug auf Novokain gewährleisten. Aus den erhaltenen
ίο Ergebnissen folgt, daß das erfindungsgemäße Präparat der Stärke der Infiltrationsanästhesie nach Novokain auf das 2,4fache übertrifft.
Der Dauer der Infiltrationsanästhesie nach übertrifft das angebotene Präparat äquimolare Novokainlösungen je nach der untersuchten Konzentration auf das 2-bis4fache:
Wie aus den erhaltenen Angaben folgt, zeigt der Vergleich der Konzentrationswerte, die eine volle Anästhesie während der ersten 30 Minuten des Ver-
bo suchs gewährleisten, daß das Präparat das Novokain bedeutend übertrifft — eine volle Anästhesie mit Novokain wird unter diesen Bedingungen durch die Verwendung der Konzentration gesichert, welche 3,66 mMol/l Novokain enthält, während das angebotene Präparat die gegebene Anästhesiestufe schon bei der Verwendung der Lösung, die 0,46 mMol/l Wirkstoff enthält, d. h. mit einer um das Achtfache niedrigeren Konzentration des Wirkstoffs sichert.
Bei der visuellen Beobachtung gelang es nicht, irgendwelche wesentlichen Unterschiede in der Äußerung der lokalanästhetischen Wirkung des angebotenen Präparats im Vergleich zu Novokain nachzuweisen.
Die Untersuchung der akuten Toxizität wurde in den Versuchen an 114 weißen Mäusen von beiderlei Geschlecht bei der intraperitonealen Einführung des Präparats durchgeführt. Dabei wurden 1 °/oige Lösungen in einer Menge von 150—300 mg Wirkstoff pro 1 kg Körpergewicht verwendet. Jede Dosis wurde der Tiergruppe eingeführt, die aus 6—12 Mäusen bestand. Die Bestimmung der akuten Toxizität wurde nach der graphischen Methode von Li tch field und Wi I coxoη am Probitpapier durch die Berechnung der durchschnittlichen Werte mit deren zuverlässigen Grenzen bei P=0,05 durchgeführt. Wie die Bearbeitung der erhaltenen Ergebnisse zeigte, erwies sich das vorgeschlagene Präparat bei der intraperitonealen Einführung auf das 2,06-[l,97—2,22-]fache weniger toxisch als Novokais.
Die pharmakologische Untersuchung der als Wirkstoffe vorgeschlagenen Verbindungen hat gezeigt, daß die gesamte Reihe der Verbindungen mit dem angeführten Polymerisations- und Substitutionsgrad biologisch wirksam ist. Für die klinische Untersuchung wurde jedoch eine Verbindung ausgewählt, deren Polymerisations- und Substitutionsgrad den zu klinischen Zwecken verwendeten Novokainkonzentrationen entspricht Im übrigen sei hinzugefügt, daß das Glyoxalsäure-Polyvinylazeta) nicht lokalanästhetisch wirksam ist.
Das klinische Vergiftungsbild unterscheidet sich vom Vergiftungsbild bei der Novokainanwendung äußerlich nicht.
Der therapeutischen Wirkungsbreite nach übertrifft das angebotene Präparat für die terminale und Infiltrationsanästhesie Novokain auf das 2,0fache bzw. aufdas4,9fache.
Wie oben gesagt, besteht das angebotene Mittel aus dem Wirkstoff — dem Salz des p-Aminobenzoesäure-/?- diäthylaminoäthylesters mit dem Azetal des Polyvinylalkohol und der Glyoxalsäure allgemeiner Formel:
-CH-CH2-OH
-CH-CH2-CH-CH2 O O
CH
COONHZC2H5Z2CH2Ch2 OC
-NH,
η den Polymerisationsgrad von lOObis 1?<?0,
χ den Substitutionsgrad in Mol-% von 5 bis 30 bedeuten,
in Verbindung mit einem pharmazeutischen Lösungsmittel.
Als pharmazeutisches Lösungsmittel enthält das Präparat vorzugsweise destilliertes Wasser.
Bei der Verwendung des Präparats zur Infiltrationsanästhesie enthält es den Wirkstoff in einer Menge von J5 0,2-1,2Gew.-%.
Vergleichsversuchsbericht
Vergleichende Untersuchungen-des eriiadungsgemäßen und des entgegengehaltenen Präparats mit Novokain erbrachten folgende Ergebnisse:
Toxizität
Infiltrationsanästhesie Terminalanästhesie
Erfindungsgemäßes Präparat
Präparat nach DL-PS 93 860
2,06fach niedriger, l,25fach niedriger 4,9fach höher
2,2fach höher
2,0fach höher
l,5fach höher
Diese Daten zeigen einen überraschenden technisehen Fortschritt des erfindungsgemäßen Präparats.
Bei der Verwendung des Mittels zur Leitungsanästhesie enthält es den Wirkstoff in einer Menge von 1,0—2,2 Gew.-%.
Bei dessen Verwendung zur intraossalen Anästhesie enthält es den Wirkstoff in einer Menge von 3,0—4,2 Gew.-%. Bei der Verwendung des Mittels zur intrakutanen Anästhesie enthält es den Wirkstoff in einer Menge von 0,2—1,2 Gew.-%. Das Mittel wird auf dem üblichen Wege bereitgestellt.
Das Mittel übt keine Nebenwirkungen aus.
Das Mittel hat dieselben Kontraindikationen wie Novokain.
Der Wirkstoff, eine neue Verbindung, wird wie folgt hergestellt:
Das Verfahren zur Herstellung des genannten Salzes besteht darin, daß man das Polyvinylazetal der Glyoxalsäure mit /f-Diäthylaminoäthyl-p-aminobenzoat in wäßrigem Medium umsetzt und dann aus der erhaltenen Lösung das Endprodukt abtrennt. Man führt zweckmäßig die Umsetzung des Polyvinylazetals der Glyoxalsäure mit /J-Diäthylaminoäthyl-p-aminobenzoat bei einer Temperatur von 40 bis 500C durch. Man verwendet zweckmäßig zur Erzielung eines Produkts hoher Qualität das jS-Diäthylaminoäthyl-p-aminobenzoat und das Polyvinylazetal der Glyoxalsäure in äquimolekularen Mengen, bezogen auf die Carboxylgruppen des Polymeren und die tertiäre Aminogruppe des jS-Diäthylaminoäthyl-p-aminobenzoats. Die Abtrennung des Endproduktes erfolgt durch lyophile Trocknung der erhaltenen Lösung oder durch Ausfällen des
(,? Endproduktes aus der erhaltenen Lösung mit Azeton oder Äthylalkohol.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Arzneimittel mit lokalanästhetischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es
a) aus einem Wirkstoff, der durch Umsetzung des Polyvinylazetals der Glyoxalsäure mit einem Polymerisationsgrad von n=100 bis 1200 und einem Substitutionsgrad x= 5 bis 30 in Mol-% mit 0-DiäthyIaminoäthyl-p-aminobenzoat in wäßrigem Medium bei 40 bis 500C erhalten wurde, wobei das /J-Diäthylaminoäthyl-p-aminobenzoat und das Polyvinylazetal der Glyoxalsäure in äquimolekularen Mengen, bezogen auf die Carboxylgruppen des Polymeren und die tertiäre Aminogruppe des /?-Diäthylaminoäthyl-p-aminobenzoats, eingesetzt wurden und das Endprodukt durch lyophile Trocknung der erhaltenen Lösung oder durch Ausfällen aus der erhaltenen Lösung mit Azeton oder Äthylalkohol abgetrennt wurde und
b) destilliertem Wasser als Lösungsmittel besteht.
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