DE1695681C - l,alpha,alpha Trimethyl 2 pipendylcarbi nol diphenylacetat, dessen Saureadditions salze und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
l,alpha,alpha Trimethyl 2 pipendylcarbi nol diphenylacetat, dessen Saureadditions salze und Verfahren zu deren HerstellungInfo
- Publication number
- DE1695681C DE1695681C DE1695681C DE 1695681 C DE1695681 C DE 1695681C DE 1695681 C DE1695681 C DE 1695681C
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alpha
- trimethyl
- preparation
- acid addition
- addition salts
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 title claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 title description 9
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 title description 6
- -1 diphenyl acetate Chemical compound 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylacetyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)Cl)C1=CC=CC=C1 MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- RJUAEBLXGFKZMS-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ylmethanol Chemical compound OCN1CCCCC1 RJUAEBLXGFKZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 12
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Xylocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000795 Conjunctiva Anatomy 0.000 description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 241000269328 Amphibia Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229960004393 Lidocaine Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000003141 Lower Extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000002988 Lumbosacral Plexus Anatomy 0.000 description 1
- 210000004126 Nerve Fibers Anatomy 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000005371 pilomotor reflex Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035812 respiration Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient Effects 0.000 description 1
Description
Die Erfindung bezieht sich auf 1 ,<!,.<-rrimethyl-2-piperidyIcarbinol-diphen)lacetat
sowie dessen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen und ein
Verfahren zu deren Herstellung. l,.i,r<-Trimethyl-2-piperidylcarbinol-diphenylacetat
ist ein ausgezeichnetes Lokalanästhetikum.
Das Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
'/,</-Dimethyl-2-pyridylcarbinol mit Wasserstoff in Anwesenheit
von Adams-Platin hydriert, das entsprechende Piperidylcarbinol der Einwirkung von Formaldehyd
und Wasserstoff in Anwesenheit von Palladium auf Kohle unterwirft, das so erhaltene l,n,n-Trimethvl-2-piperidylcarbinol
mit Diphenylacetylchlorid verestert und den Ester gegebenenfalls mit Säuren zu pharmazeutisch verträglichen Salzen umsetzt.
Dieses Herstellungsverfahren kann folgendermaßen schematisiert werden:
C-OH
CH1O
H,
CH1
C-OH
C-OH
CH,
C-O-CO —CH(ChHs)2
CH3
!,//,.i-Trimethyl^-piperidylcarbinol-diphenylacetat
weist eine interessante lokalanästhetische Wirkung auf; es ist im Vergleich zu Lidocain (2-Diäthyl-amino-2\6'-aceto-xylidid),
welches das bisher wirksamste und meist verwendete Lokalanästhetikum ist, untersucht
worden und zeigt bei gleicher Toxizität eine wesentlich höhere anästhetische Wirkung.
Infolge seiner pharmakologischen Wirksamkeit kann l,./,<i-Trimethyl-2-piperidylcarbinoI-diphen>!-
acetat den Stoffen zugeordnet werden, die die zentripetalen Nervenimpulse in der Nervenfaser blockieren.
Diese Wirkung wurde mit Hilfe folgender Methoden untersucht:
a) Oberflächenanästhesie: sie wurde durch Anästhesie
der Augenbindehaut am Kaninchen unter sucht, die zum Verschwinden des Lidschlul.i
reflexes Führt (vgl. S ο 11 m a η η.Τ., J. Pharmacol
exp. Ther-, 11, 1 [1918]).
35
40
45
b) Infiltrationsanästhesie: sie wurde durch intra
dermale Anästhesie am Meerschweinchen untersucht, die zum Verschwinden des Pilomotor
reflexes führt (vgl. B ü 1 b r i η g und W a j d .1.
J. Pharmacol, exp. Ther., 85, 78[1945]).
c) Leitungsanästhesie: sie wurde mittels Anästhesie des Lumbalplexus am Frosch untersucht, die
zum Verschwinden des Verteidigungsreflexes der
unteren Gliedmaßen führt ivgl. B ü 1 b r i η g und W a j d a, J. Pharmacol, exp. Then, 85. 7X
[1945]).
In allen Fällen wurden geeignet abgestufte Konzentrationen
des l,<vi-Trimethyl-2-piperidyIcarbinoldiphenylacetats,
in physiologischer Kochsalzlösung (NaCl 9%o oder T0I00 für Amphibien) gelöst, benutzt.
Die Bestimmungen wurden an wenigstens 6 bis 10 Tieren wiederholt, um statistisch gültige und
bewertbare Angaben zu erhalten. Die statistische Bewertung der Wirksamkeitsverhältnisse ist mit der
6-Punkt-Bestimmungsmethode entsprechend dem I.Anhang der »Farmacopea Ufficiale Italiana«, T.Ausgabe
1965, durchgeführt worden.
In Tabelle 1 sind die wirksamen Konzentrationen (A) des l,(i,(i-Trimethyl-2-piperidylcarbinoI-diphenylacetats
und die Wirksamkeitsverhältnisse (B) in bezug auf die konventionell gleich Eins festgesetzte Vcrgleichsverbindung
Lidocain angeführt.
Als wirksame Konzentration versteht man die Konzentration einer Substanz, die zu einer totalen
Anästhesie auf die Dauer von wenigstens 30 Minuten am geprüften Versuchstier führt.
■J
Oberflächenanästhesie (Augenbindehaut des
Kaninchens
Kaninchens
Infiltrationsanästhesie (Haut
des Meer-
des Meer-
2-pipcridyIcarbinoI-
diphcnylacetat-
hydrochlorid
0,3%
46
Lidocainhydroch!t >tid
9%
•
Die oben angeführten Angaben zeigen, wie sich die erfindungsgemäße Verbindung schon bei sehr niedri- *>
gen Konzentrationen wirksam erweist; bei der intradermalen Anästhesie ist sie wenigstens dreimal wirksamer
als Lidocain. während das Verhältnis bei der Oberflächenanästhesie auf etwa vierzig ansteigt.
Die akute Giftigkeit, welche an der weißen Albino- *5
maus nach einmaliger Behandlung bei verschiedener Darreichungsart bestimmt wurde, ist praktisch gleich
der des Lido -ains bei subkutaner Injektion. Die Probe
wurde an Gruppen von wenigstens 10 Tieren pro Dosis durchgerührt, und die entsprechende statistische
Berechnung der LD50 und de Vertrauensgrenzen ist
nach der Probitmethode ausgeführt worden (vgl. B u r η J. H., Biological Standardization Oxfort, 1950).
In Tabelle 2 sind die Angaben der LD50 (mittlere
akute Giftigkeit) bei subkutaner und intravenöser Verabreichung des l,<i,<i-Trimethyl-2-piperidylcarbinol-diphenylacetats
in bezug auf Lidocain angeführt.
Subkutan ..
Intravenös..
Ι.Ί.Ί-Trimethyl-
2-piperidyIcarhinol-
diphcnylacctat-
hjdrochlorid
Π1 „, (Gren/cn)
196,8
(222,8 bis 174,1)
29,04
(34,8 bis 24,2)
(34,8 bis 24,2)
Lidocain-hydrochlorid
I)L5n (Gren/enl
223,6
(259,6 bis 192,8)
39,9 (46,5 bis 34,4)
4°
45
so Die erSndungsgemäße Verbindung, Ι,α,α-Trimethyl-2-piperidylcarbinol-diphenylacetat,
intravenös dem Hund eingespritzt, wird bei einer Dosis von 5 mg/kg
vollständig vertragen; bei einer Dosis von 10 mg/kg erscheinen Anzeichen zentraler Erregung, die jedoch
binnen· kurzer Zeit abklingen (10 bis 15 Minuten),
ohne unerwünschte Nebeneffekte zu hinterlassen.
Die Wirkung der Verbindung auf den systemischen Blutdruck und auf die Atmung der Tiere in Narkose
(Ratte, Katze) ist mäßig und macht sich bei schnell injizierten, intravenösen Gaben ab 1 mg/kg durch
eine schnelle und vorübergehende histaminähnliche Blutdrucksenkung bemerkbar.
Beispiel
l..!..<-Trimethyl-2-piperidylcarbinol-diphenylacetat
l..!..<-Trimethyl-2-piperidylcarbinol-diphenylacetat
ν>.75μ \.\ - Dimethyl - 2 - pyridylcarbinol (vgl.
Ber. 4l/|!W8| S. 4103) werden in 60 ml Äthanol
gelost, mit einem Äquivalent Chlorwasserstoff in
Äthanol neutralisiert, mit 1 g Platinkatalysator (Adams) versetzt und im Autoklav unter einem Druck
von 60 Atmosphären bei 90° C hydriert. Nach 4 Stunden, wenn dk Wasserstoffaufnahme beendet ist, kühlt
man ab, filtriert, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein, macht mit konzentrierter Natronlauge
alkalisch und extrahiert mit Äthyläther. Nach Verdampfung des Äthers destilliert man bei 78 bis 80 C
unter vermindertem Druck von 5 mm Hg. Ausbeute: 25 g «,««-Dimethyl-I-piperidylcarbinol.
9,7 g der so erhaltenen Verbindung werden in 100 ml Äthanol gelöst und mit 11 ml 30%igem Formaldehyd
und 0,7 g 10%igem Palladium auf Kohle versetzt. Man hydriert bei 110° C unter einem Druck
von 60 Atmosphären. Nach 20 Stunden filtriert man, entfernt den Alkohol und destilliert im Vakuum. Man
fängt die Fraktion auf, welche zwischen 70 und 75 C bei 2 mm Hg Druck abdestilliert. Man erhält so 6,5 g
l,<!,iz-Trimethyl-2-piperidylcarbinoI.
2 g dieser Verbindung werden in 10 ml Pyridin gelöst, mit 3 g Diphenylacetylchlorid versetzt und
2 Tage stehengelassen. Danach wird das Pyridin im Vakuum verdampft, der Rückstand mit Benzol aufgenommen
und die Lösung mit 10%iger Natronlauge gewaschen. Die Benzollösung wird über Natriumsulfat
getrocknet, und auf eine chromatographische Kolonne aus 60 g Silikagel aufgegeben. Durch Eluierung
erhält man 2,5 g l,«,ij-Trimethyl-2-piperidylcarbinol-diphenylacetat.
Umsetzung mit Salzsäure liefert das Hydrochlorid in Form eines weißen Kristallpulvers,
Fp. = 177 C.
Claims (2)
1. 1 ,rAa-TrimethyW-piperid ylcarbinol-dipheny 1-acetat
und dessen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise α,α-Dimethyl-2-pyridylcarbinol
mit Wasserstoff in Anwesenheit von Adams-Platin hydriert, das entsprechende
Piperidylcarbinol der Einwirkung von lormaldehyd und Wasserstoff in Anwesenheit von Palladium
auf Kohie unterwirft, das so erhaltene Ι,α,α-TrimethyI-2-piperidylcarbinol
mit Diphenylacetylchlorid verestert und gegebenenfalls mit Säuren zu pharmazeutisch verträglichen Salzen umsetzt.
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2332840A1 (de) | Alpha-sulfobenzylpenicillindiaminsalze und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1695681C (de) | l,alpha,alpha Trimethyl 2 pipendylcarbi nol diphenylacetat, dessen Saureadditions salze und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1243180B (de) | Verfahren zur Herstellung des antidepressiv wirkenden N-Oxyds des 5-(3-Dimethylamino-propyliden)-dibenzo[a, d]-cycloheptans und seiner Saeure-Additionssalze | |
| AT266133B (de) | Verfahren zur Herstellung des neuen 1,α,α-Trimethyl-2-piperidylcarbinol-diphenylacetats und dessen Salzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren | |
| DE1154119B (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-(2', 4', 6'-Trimethylbenzyl)-1, 3-diazacyclopenten-(2) und seinen Salzen | |
| DE1695681B1 (de) | 1,alpha,alpha-Trimethyl-2-piperidylcarbinol-diphenylacetat,dessen Saeureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE970480C (de) | Verfahren zur Herstellung von ª-Cyclohexylisopropylmethylamin | |
| DE951722C (de) | Verfahren zur Herstellung von (-)-3-Oxy-N-propargylmorphinan | |
| DE966040C (de) | Haarpflegemittel | |
| DE1468554C (de) | 20 beta tert Amino 3 alpha hydroxy (bzw acyloxy) 5 beta pregnane bzw de ren Salze sowie Verfahren zu ihrer Her stellung | |
| DE1543728A1 (de) | 3,4-Dihydroxyphenyl-propanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2420153C3 (de) | Arzneimittel mit lokalanästhetischer Wirkung | |
| DE2164847C3 (de) | l-(2-Hydroxybutoxy)-3-hydroxybutan und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| DE1206427B (de) | Verfahren zur Herstellung von blutdruck-steigernden 2-Alkyl-3, 3-diphenylpropen-(2)-ylaminen | |
| DE1188583B (de) | Verfahren zur Herstellung der Steroisomeren und des Racemats von Butan-1, 2, 3, 4-tetrol-1, 4-di-(methansulfonat) | |
| DE1543728C (de) | 3,4 Dihydroxyphenyl hydroxylaminopro pandenvate und Verfahren zu ihrer Herstel lung | |
| DE1493078C3 (de) | Lävulinsäure- und Chlorbenzoesäureamidderivale des 2-Aminomethyl-3-methylnorbornans, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE1620193C (de) | Optisch aktives und racemisches 2,3 Dimethoxy 10 acetylamino berbin und ein Verfahren zu deren Herstellung Ausscheidung aus 1620172 | |
| DE1695328C3 (de) | Cinnamylpiperazinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
| DE969562C (de) | Verfahren zur Herstellung von Camphersulfonaten aromatischer Alkanolamine | |
| DE1768200C (de) | 3,4-Methylendioxybenzyl-biguanide und deren pharmakologisch nicht giftige Salze | |
| DE1468554B1 (de) | 20beta-tert.-Amino-3alpha-hydroxy-(bzw.-acyloxy)-5beta-pregnane bzw. deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1122514B (de) | Verfahren zur Herstellung von blutdrucksteigerndem 2-AEthyl-3,3-diphenyl-propen-(2)-yl-amin | |
| CH393306A (de) | Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen der Phenylalkylreihe | |
| DE2513193A1 (de) | D-glykosaminsalze mit therapeutischer wirkung |