DE1543728A1

DE1543728A1 - 3,4-Dihydroxyphenyl-propanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1543728A1
Application number: DE19661543728
Authority: DE
Inventors: Bellasio Elvio Albate; Carlo Carpi; Giulio Maffii; Testa Emilio Vacallo
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1965-02-19
Filing date: 1966-02-16
Publication date: 1970-02-05
Also published as: BR6676967D0; DK117233B; GB1062299A; FR5462M; ES322841A1; FI44621C; BE676712A; AT260898B; IL25028A; FI44621B; CH454172A; NL6601014A; SE317687B; FR1481093A

Description

3»4-Dihydroxyphenyl-propanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung .

Die Erfindung betrifft 5»4-Dihydroxyphenylpropanderivate der allgemeinen Formel

HO

CH₂-CH-NHOR CH₅

in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und deren Additionssalze mit aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen zeigen eine starke, blutdruckerhöhende Wirkung, die der Wirkung gut bekannter und therapeutisch weitverbreiteter Mittel überlegen

ist,

RAD 909886/1784 ^ßAD

Neue Unterlagen im-7 ii«*anm *u₃

Die folgende Tabelle zeigt die Erhöhung des Blut - . druckes hervorgerufen durch einige erfindungsgemäß herge stellte Verbindungen im Vergleich zu p-Hydroxy-a-(methyl aminomethyl)benzylalkohol bei intravenöser Verabreichung von 0,5 und 1 mg/kg an mit ChI ο ral^ ο s eure than betäubten Katzen.

Verbindung Dosis

(allgemeine Formel) (mg/kg)

Blutdruck	Wirkungsdauer
erhöhung in %	in Minuten
(mm Hg)
41	10
72	13
28	9
42	10
20	8
40	10
12	4,5
34	5

R=

H 0,5

1 CH, 0,5

⁰ 1

0,5

p-Hydroxy-a-(methyl- 0*,5 aminomethyl)-benzyl- I alkohol

Noch augenscheinlichere Ergebnisse erhielt man bei Versuchen mit Ratten, wobei man die prozentuale Druckerhöhung wie sie 10 Minuten nach der intraperitonealen Verabreichung von 10 mg/kg am Schwanz gemessen wurde, aufzeichnete:

Verbindung Druckerhöhung in j» (mm Hg)

R=
H

CH₅
C₂H₅

p-Hydroxy-α-(methyl- 11,0

aminomethyl)-benzylalkohol

Die akute Toxizität bei Ratten und Mäusen war ziemlich niedrig und in keinem Fall höher als bei p-Hydroxy-α-(methylaminomethyl) -benzylalkohol.

FUr therapeutische Zwecke verabreicht man die Verbindungen am besten in Form ihrer Salze alt aliphatischen Mono-*

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BAD ORIGINAL

49	,1
38	,6
35	,5

und Dicarbonsäuren. Die Salze der Oxal-, Malon- und Bernsteinsäure haben sich für praktische Verabreichungszwecke als besonders geeignet erwiesen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 3»4-Dihydroxyphenylpropanderxvaten der allgemeinen Formel

CH₉-Cn-NHOR

in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen ist, ist da durch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

N-OR

in der R obige Bedeutung hat, in einem Gemisch aus einem organischen Lösungsmittel und konzentrierter, wässriger Salz säure in Gegenwart eines Katalysators hydriert. Eine besondere Ausi'ühruniCsform besteht darin, daß man 3,4-Dihydroxy benzyl-methylketoxim der Formel

NOR

in 3er R obice Bedeutung hat, bei Raumtemperatur und Atmos -

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BAD

phärendruck in einer Chlorwasserstoff-Lösung in einem -wässrigen, niederen aliphatischen Alkohol hydriert, wobei Platinoxyd als Katalysator verwendet wird.

Das als Ausgangsverbindung verwendete Ketoxim läßt sich seinerseits auf verschiedene Arten herstellen. Zum Beispiel kann man 3,4-Dihydroxybenzyl-methylketon nach den üblichen Verfahren, wie Behandlung mit Hydroxylamin oder einem substituierten Hydroxylamin ΝΗ,,ΟΒ. , in das Oxim über führen. Man kann auch Protocatechualdehyd mit Nitroäthan in Gegenwart von Ammoniumacetat kondensieren, um 3»4-Dihydroxy-l-(2-nitro-2-propenyl)-benzol zu erhalten:

HO

—£-2—*=—> HO —( /) CH=C-NO₉

ΟΗ,ΟΟ₉ΝΗ_Α V 7 '

3 2 4 N ' ητι

das dann weiter zum Oxim hydriert wird. Zur besseren Ver-•anschaulichung ist in den Beispielen auch die Herstellung der Ausgangsoxime enthalten.

Beispiel 1:

l-(3»4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxaminopropan.

Einer Lösung von 144 g Protocatechualdehyd in 3000 car Hitroäthan, die auf 9O⁰C erhitzt wurde, werden nach und nach 14 g Ammoniumacetat zugesetzt, worauf das Gemisch 3·Stunden auf 10O⁰C erhitzt wird. Dann wird das überschüssige Nitro äthan abdestilliert. Der Bückstand ist 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-nitropropen, Pp = 148 - 149°C, Ausbeute * 192 g (94 #) ·

In ein Gemisch aus 180 g l-(3t4-Dihydroxyphenyl)-2-

909886/1784 βΑΟ _0R(G1N/U

■χ 3 "5

nitropropen, 1000 cnr Methanol, 750 car Wasser und 500 cnr einer ungefähr 12 #-igen wässrigen Salzsäure wird in Gegen- * wart von 18 g 10 #-igen Palladiums auf Holzkohle Wasser stoff eingeblasen, bis die Absorption praktisch aufhört. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat auf ein Volumen von ungefähr 1000 cm eingeengt und mit Äthylacetat extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 131 g (78 #) 3,4-Dihydroxybenzylmethylketoxim Fp = 145 - 148°C.

Ein Gemisch aus 36,2 g 3,4-Dihydroxybenzylmethyl ketoxim, 3,7 g Platinoxyd, 19,5 cnr konzentrierter Salz säure und 750 cm Butanol wird bei Raumtemperatur hydriert, bis kein Wasserstoff mehr absorbiert wird. Das Gemisch wird durch die Zugabe von Natriumbikarbonat neutralisiert, ungefähr 150 g Natriumsulfat werden zugesetzt und das Gemisch filtriert. Man setzt dem Filtrat eine Lösung von 11,5 g

•5
Bernsteinsäure in 100 cnr Butanol zu, engt die Lösung auf

3
ein Volumen von etwa 100 cnr ein und kühlt sie ab. Das Succinat von l-(3*4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxaminopropan fällt aus und wird gesammelt und getrocknet. Ausbeute β 27 g, Fp » 157 - 159⁰C.

Aus dem Succinat läßt sich die freie Hydroxyaminoverbindung durch Behandlung mit wässrigem Natriumbikarbonat, Extraktion mit Diäthyläther und Eindampfen bis zur Trockne des Lösungsmittels gewinnen. Fp des Produktes = 120 - 123 C.

Beispiel 2:

l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methoxaminopropan.

Eine Lösung von 33,2 g 3,4-Dihydroxybenzylmeiäiylketon in 300 cnr Äthanol wurde mit einer Lösung von 16,6 g 0-methylhydroxylaminhydroohlorid und 16,4 g Natriumacetat in 50 cm Wasser vermischt und 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird dann bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute * 35 g

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ORIGINAL

3,4-Dihydroxybenzylmethylketonmethoxim, Fp = 110 - 112°C, ■ Kp * 140 - 15O°C/O,2 mm.

Ein Gemisch aus 30 g des obigen Methoxims, 3 g Platinoxyd, 12,5 cnr konzentrierter Salzsäure und 1000 cnr Äthanol wird wie in Beispiel 1 hydriert. Das Gemisch wird filtriert und das FiItrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute * 28,8 g (80 %) 1_(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methoxyaminopropan, Fp = 155 - 158 C.

Beispiel 3;

l-(3 1 4-Dihydroxyphenyl)-2-äthoxaminopropan.

Man läßt ein Gemisch aus 13»28 g 3, 4-Dihydroxybenzylmethylketon, 7,76 g N-Äthylhydroxylamin, 6,56 g Hatriumacetat und 220 cnr 90 96-igen Äthanols bei Baum temperatur 2 Tage lang stehen und dampft es dann bis zur Trockne ein. Der Biickstand wird in Diäthyläther gelöst, filtriert und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert und ist 3,4-Dihydroxybenzylmethylketonäthoxim, Fp * 126 - 128°0.

Das Athoxim wird nach dem in vorstehenden Beispiel beschriebenen Verfahren hydriert und ergibt eine Ausbeute an l-(3,4-Hydroxyphenyl)-2-äthoxaminopropan von 76 5t, Fp = 146 148⁰C (aus Isopropanol).

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Claims

Patentansprüche:

1. 3»4-Dihydroxyphenylpropanderivate der allgemeinen Formel

CH-CH- NHOR ι
CH,

in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und deren Additionssalze mit aliphatischen Mono- und Dicarbon säuren.

2. l-(3_t4-Dihydroxyphenyl)-2~hyä:^-EamiBQpropan.

3· l-(314-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxaminopropansuccinat.

4. l-(3.4-Dihydroxyphenyl)-2-methoxaminopropan.

5. l-(3t4-Dihydroxyphenyl)-2-äthoxaminopropan.

6. Verfahren zur Herstellung von 3, 4-Dihydroxyphenylpropanderivaten der allgemeinen Formel

.40 < ) CH₂-CH-NHOR

CH,

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Neue Unterlagen (An. 7 S l Abs. 2 Nr. I Satz 3 des Änderungsges. v. 4. S. 1967)

in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂-C=N-OR

CH, ■

in der R obige Bedeutung hat, in einem Gemisch aus einem organischen Lösungsmittel und konzentrierter, wässriger Salz säure in Gegenwart eines Katalysators hydriert.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung in einem Gemisch aus einem wässrigen, niederen aliphatischen Alkohol und konzentrierter wässriger Salzsäure bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart eines Platinoxyd-Katalysators durchgeführt wird.

Für Lepetit S.p.A.

LIr

Rechtsanwalt

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