DE1543728C

DE1543728C - 3,4 Dihydroxyphenyl hydroxylaminopro pandenvate und Verfahren zu ihrer Herstel lung

Info

Publication number: DE1543728C
Authority: DE
Inventors: Emilio Vacallo Testa (Schweiz), Bellasio, Elvio, Como, Maffii, Giulio, Carpi, Carlo, Mailand, (Italien) C07d 7 20
Original assignee: Gruppo Lepetit SpA, Mailand (Italien)
Publication date: 1971-09-30

Description

Die Erfindung betrifft 3,4-Dihydroxyphenylpropanderivate der allgemeinen Formel .

CH,-CH-NHOR

Verbindung
(allgemeine Formel)

R = H

R = CH₃

IN. ⁼⁼ v_^2**5

p-Hydroxy-a-(methylaminomethyl)-benzylalkohol

·■/■■	Blutdruck
Dosis	erhöhung
	in %
(mg/kg)	(mm Hg)
0,5	41
1	72
0,5	28
1	.' 42
0,5	-20
1	40
0,5	,12
1	34

Wirkungsdauer in Minuten

10 13

9 10

8 10

■."4,5

'5 :

praktische Verabreichungszwecke als besonders geeignet erwiesen. . .

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroxyphenylpropanderivaten der allgemeinen Formel ■■ . ■

' -yy.yC-^'· ■'.'■■■■ ■■ '■■■ ^CH3 / ^:·"'ί.. ^;

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und deren Additionssalze mit aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. "

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen zeigen eine starke, blütdruckerhöhende Wirkung, die der Wirkung gut bekannter und therapeutisch weitverbreiteter Mittel überlegen ist. :

Die folgende Tabelle zeigt die Erhöhung des Blutdruckes, hervorgerufen durch einige erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen im Vergleich zu p-Hydroxy- «- (methyl - aminomethyl) - benzylalkohol bei intravenöser Verabreichung von 0,5 und 1 mg/kg an mit Chloraloseurethan (Chemical Abstracts, 64, 5638 h [1966]) betäubten Katzen.

30

35

40

45

Noch augenscheinlichere Ergebnisse erhielt man bei Versuchen mit Ratten, wobei man die prozentuale Druckerhöhung, wie sie 10 Minuten nach der intraperitonealen Verabreichung von 10 mg/kg am Schwanz gemessen wurde, aufzeichnete: ';>;ί;;._: λ;,\ ^:

OH

IO

// V

CH₂-CH-NHOR
CH₃

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Alkylgruppe ist, ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel . ·

20

CH₇-C=N-OR

CH₃

in der R obige Bedeutung hat, in einem Gemisch aus einem organischen Lösungsmittel und konzentrierter, wäßriger Salzsäure in Gegenwart eines Katalysators hydriert. . . '

Zweckmäßig hydriert man bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in einer Chlorwasserstofflösung in einem wäßrigen, niedrigmolekularen aliphatischen Alkohol, wobei Platinoxyd als Katalysator verwendet wird.

Das als Ausgangsverbindung verwendete Ketoxim läßt sich seinerseits auf verschiedene Arten herstellen. Zum Beispiel kann man 3,4-Dihydroxybenzyl-methylketon nach den üblichen Verfahren, wie Behandlung mit Hydroxylamin oder einem substituierten Hydroxylamin NH₂OR, in das Oxim überfuhren. Man kann auch Protocatechualdehyd mit Nitroäthan in Gegenwart von Ammoniumäcetat kondensieren, um 3,4-Dihydroxy-l-(2-nitro-2-propenyl)-benzol zu erhalten:

OH

HO

CHO

OH

Verbindung

p-Hydroxy-a-(methyI-aminomethyl)-benzyl- alköhol ...J

Druckerhöhung in % (mm Hg) CH₃CO₂NH₄

49,1 38,6

35,5.V

11,0

55

6o

Die akute Toxizität bei Ratten und Mäusen war ziemlich niedri| und in keinem Fall höher als bei ρ - Hydroxy - α - (methylaminomethyl) - benzylalkohol.

Für therapeutische Zwecke verabreicht man die Verbindungen am besten in Form ihrer Salze mit aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren. Die Salze der Oxal-, Malon- und Bernsteinsäure haben sich für das dariii weiter zum Öxim hydriert wird. Zur besseren Veranschaulichung ist in den Beispielen auch die Herstellung der Ausgangsoxime enthalten. :

B e i sp ie I 1 _;

l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyiaminoprbpan

Einer Lösung von 144 g Protocatechualdehyd in 3000 cm³ Nitroäthan, die auf 90⁰C erhitzt wurde, werden nach und nach 14 mg Ammoniumacetat zugesetzt, worauf das Gemisch 3 Stunden auf 100⁰C erhitzt wird. Dann wird das überschüssige Nitroäthan abdestilliert. Der Rückstand ist l-(3,4-Dihydroxy-

phenyl)-2-nitropropen, Fp. 148 bis 149° C, Ausbeute 192 g (94%).

In ein Gemisch aus 18Og l-(3,4-DihydroxyphenyI)-2-nitropropen, 1000 cm³ Methanol, 750 cm³ Wasser und 300 cm³ einer ungefähr 12%igen wäßrigen Salzsäure wird in Gegenwart von 18 g 10%igem Palladium auf Holzkohle Wasserstoff eingeblasen, bis die Absorption praktisch aufhört. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat auf ein Volumen von ungefähr 1000 cm³ eingeengt und mit Äthylacetat extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 131 g (78%) 3,4 - Dihydroxybenzylmethylketoxim, Fp. 145 bis 148⁰C.

Ein Gemisch aus 36,2 g 3,4-Dihydroxybenzylmethylketoxim, 3,7 g Platinoxyd, 19,5 cm³ konzentrierter Salzsäure und 750 cm³ Butanol wird bei Raumtemperatur hydriert, bis kein Wasserstoff mehr absorbiert wird. Das Gemisch wird durch die Zugabe von Natriumbikarbonat neutralisiert, ungefähr 150 g Natriumsulfat werden zugesetzt und das Gemisch filtriert. Man setzt dem Filtrat eine Lösung von 11,5 g Bernsteinsäure in 100 cm³ Butanol zu, engt die Lösung auf ein Volumen von etwa 100 cm³ ein und kühlt sie ab. Das Succinat von 1 -(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxylaminopropan fällt aus und wird gesammelt und getrocknet. Ausbeute 27 g, Fp. 157 bis 1.59° C.

Aus dem Succinat läßt sich die freie Hydroxyaminoverbindung durch Behandlung mit wäßrigem Natriumbikarbonat, Extraktion mit Diäthyläther und Eindampfen bis zur Trockne des Lösungsmittels gewinnen. Fp. des Produktes 120 bis 123° C.

Beispiel 2
l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methoxaminopropan

Eine Lösung von 33,2 g 3,4-Dihydroxybenzylmethylketon in 300 cm³ Äthanol wurde mit einer Lösung von 16,6 g 0-Methylhydroxylaminhydrochlorid und 16,4 g Natriumacetat in 50 cm³ Wasser vermischt und 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung 40 wird dann bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 35 g 3,4-Dihydroxybenzylmethylketonmethoxim, Fp. 110 bis 112°C. Kp. 140 bis 150°C/0,2mm.

Ein Gemisch aus 30 g des obigen Methoxims, 3 g Platinoxyd, 12,5 cm³ konzentrierter Salzsäure und 1000 cm³ Äthanol wird wie im Beispiel 1 hydriert. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 28,8 g (80%) 1-(3,4-Dihydroxyphenyl) - 2 - methoxyaminopropan, Fp. 155 bis 158° C.

nol bei Raumtemperatur 2 Tage lang stehen und dampft es dann bis zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst, filtriert und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert und ist 3,4-Dihydroxybenzylmethylketonäthoxim, Fp. 126 bis 128° C.

Das Äthoxim wird nach dem in vorstehendem Beispiel beschriebenen Verfahren hydriert und ergibt eine Ausbeute an l-(3,4-Hydroxyphenyl)-2-äthoxaminopropan von 76%, Fp. 146 bis 148° C (aus Isopropanol).

30:

35

B e is ρ iel 3
l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-äthoxaminopropan

. Man läßt ein Gemisch aus 13,28 g 3,4-Dihydroxybenzylmethylketon, 7,76 g N-Äthylhydroxylamin, 6,56 g Natriumacetat und 220 cm³ 90%igem Ätha-

Claims

Patentansprüche:

1. 3,4-Dihydroxyphenyl-hydroxylaminopropanderivate der allgemeinen Formel

OH

,^CH₂-CH-NHOR
CH₃

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methyloder Äthylgruppe bedeutet und deren Additionssalze mit aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren.

2. Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroxyphenylhydroxylaminopropanderivaten der allgemeinen Formel

OH

HO—<f V-CH₂-CH-NHOR
CH.

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methyloder Äthylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

OH

HO—<f ^-CH₂-C=N- OR
CH,

in der R obige Bedeutung hat, in einem Gemisch aus einem organischen Lösungsmittel und konzentrierter wäßriger Salzsäure in Gegenwart eines Katalysators hydriert.